短期补充白桑叶提取物：对超重成年人的血糖水平和体脂相关指标的影响

《Journal of Functional Foods》：Short-term supplementation with Morus alba leaf extract: Glycaemic and adiposity-related outcomes in overweight adults

　　安德烈亚·帕努齐奥（Andrea Panunzio）|亚历山德罗·塔富里（Alessandro Tafuri）|文森佐·尼卡斯特罗（Vincenzo Nicastro）|里卡多·伊耶瓦（Riccardo Ieva）|斯特凡妮亚·法里埃洛（Stefania Fariello）
亚历山德罗·塔富里医学中心，意大利莱切（Lecce）73100

**摘要**
这项探索性、序贯性、开放标签、非随机研究评估了超重且轻度高血糖的成年人在八周内通过结构化饮食干预以及随后补充白桑叶提取物（MLE）后代谢变化的情况。16名参与者首先完成了为期四周的等热量饮食阶段，随后在同一饮食基础上增加了MLE，持续四周。在每个时间点都检测了血糖指标、连续血糖监测指标、身体成分和腹部脂肪组织分布。在整个研究期间，观察到多个血糖和人体测量参数的变化，包括空腹和餐后血糖、短期和中期血糖标志物、体重、腰围和体脂百分比。这些变化在各个时间点并不均匀：一些参数在仅饮食的初始阶段保持稳定，而在引入补充剂的后期研究阶段显示出更大的变化。还观察到深层皮下脂肪组织有轻微减少。鉴于研究的探索性质、缺乏随机化设计以及没有对照组，这些发现应被视为描述性的和用于提出假设的，并不能仅归因于补充剂本身。尽管如此，多个时间点观察到的时间模式支持在受控、随机化研究设计中进一步研究MLE，以明确其在早期代谢失调中的潜在作用。

**1. 引言**
超重和肥胖越来越多地与早期血糖调节紊乱相关，即使是在未被诊断为糖尿病的个体中也是如此（Abad-Jiménez & Vezza, 2025; Ueda Yamaguchi et al., 2025）。空腹或餐后血糖的微妙异常通常代表代谢失调的早期阶段，在此阶段营养策略可能具有显著效果（Li et al., 2022）。因此，减缓碳水化合物消化或调节餐后血糖波动的方法作为生活方式干预的辅助手段受到了关注（Minari et al., 2023; Pasmans et al., 2022）。白桑叶（Morus alba L.）提取物（MLE）因其含有1-脱氧诺吉瑞霉素（DNJ）而受到广泛研究，这种咪唑糖能够竞争性抑制肠道α-葡萄糖苷酶，从而减轻碳水化合物摄入后的血糖升高（Oku et al., 2006）。这种机制有助于缓和餐后血糖峰值，并具有良好的胃肠道耐受性（Lown et al., 2017; Mohamed et al., 2023; Thondre et al., 2024）。标准化的水溶性MLE提取物在健康人群和血糖异常人群中均显示出急性血糖改善效果（Lown et al., 2017; Mohamed et al., 2023; Thondre et al., 2024）。初步证据表明，其代谢作用可能超出急性餐后血糖调节的范畴（He et al., 2025; Shinkawa et al., 2025）。然而，现有的人类研究几乎都集中在单次餐食或短期急性挑战上（Lown et al., 2017; Mohamed et al., 2023; Shinkawa et al., 2025; Thondre et al., 2021, Thondre et al., 2021），关于MLE在自由生活成年人中的长期代谢影响的数据仍然有限。作为一种食品来源的生物活性成分，标准化DNJ含量的MLE成为针对早期代谢失调的饮食策略的候选成分。迄今为止，大多数受控研究主要评估了急性餐后反应，而在自由生活条件下的长期持续补充作用则研究较少。基于这一空白，本开放标签、非随机探索性研究旨在考察在自由生活的超重成年人中，每天补充MLE四周后血糖控制和与脂肪相关的结果的变化，采用序贯的仅饮食和补充设计。

**2. 材料与方法**
2.1. 研究设计
这项前瞻性、开放标签、非随机探索性研究在寻求体重管理和代谢健康营养咨询的成年人中进行，包括连续的饮食和补充阶段。选择无随机化、无安慰剂对照和洗脱期的序贯设计，旨在反映常规临床实践并生成初步假设数据，而非建立因果关系。研究遵循探索性、概念验证框架，旨在探索在实际临床环境中使用市售水溶性MLE的短期代谢变化，同时考虑现有的机制学和急性临床证据。本研究符合《赫尔辛基宣言》和ICMJE的建议。根据当地关于常规营养实践和按预期用途使用市售食品补充剂的法规，无需正式伦理委员会批准（Leon et al., 2011）。所有参与者均获得了关于研究目的和程序的完整信息，提供了书面知情同意，并可随时退出。研究未纳入脆弱人群，也未收集可识别的个人数据。

2.2. 参与者
2024年2月至6月期间，共有16名成年参与者参与了这项研究。纳入标准包括：年龄≥18岁，且至少符合以下一项标准：i) 体质指数（BMI）≥25 kg/m2，ii) 空腹血糖（FBG）> 100 mg/dL，或iii) 有2型糖尿病（T2DM）家族史。排除标准包括：i) 已被诊断为糖尿病（1型或2型）或任何可能干扰代谢评估的疾病；ii) 正在服用影响血糖调节、脂质代谢或消化的药物或补充剂（包括降糖药、胰岛素、皮质类固醇、蛋白酶抑制剂或抗精神病药）；iii) 怀孕或哺乳；或iv) 对MLE有已知过敏或不耐受。

2.3. 研究产品
参与者使用的Glicoper?（Pharmaluce S.r.l., RSM）含有Reducose?（Phynova Group Ltd., 英国牛津），这是一种专利的水溶性白桑叶提取物。每粒250毫克胶囊含有12.5毫克DNJ，每日在午餐和晚餐前服用可提供25毫克的总摄入量。这种标准化确保了α-葡萄糖苷酶抑制活性的稳定性。

2.4. 干预措施
研究分为两个连续的4周阶段，由临床营养师监督进行。第一个阶段（T0–T2）仅采用饮食干预，作为内部参考条件，以探讨不同阶段内的个体变化。
- 第一阶段（T0–T2）：所有参与者接受个性化、均衡且等热量的饮食（女性1400千卡，男性1600千卡），旨在维持体重并稳定血糖水平。饮食计划根据基线人体测量数据和临床评估进行个性化制定，符合WHO和粮农组织（Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases, 2003）的成人饮食建议，也是临床营养实践中的常见做法。
- 第二阶段（T2–T4）：参与者继续相同的饮食方案，并在每日午餐和晚餐前加用水溶性MLE。

2.5. 依从性评估
通过随访时的直接询问和营养咨询时检查返回的食品补充剂包装来评估依从性。然而，饮食摄入量未使用经过验证的工具进行客观记录，也没有控制或客观测量体力活动。因此，无法可靠保证研究各阶段饮食摄入量和体力活动的稳定性。鉴于干预时间较短且处于监督下的临床环境，这种方法适用于探索性试点研究中的依从性监测（Eldridge et al., 2016）。监督营养师记录了两个阶段中的任何不良事件或饮食计划偏差；未报告任何事件。每次访问时特别询问了参与者的胃肠道症状和其他健康相关变化。研究设计、时间点和测量结果的流程图见图1。

**图1. 研究设计、时间点和测量结果的流程图。**
参与者（n = 16）首先完成为期四周的仅饮食阶段（T0–T2），随后是为期四周的饮食加每日补充阶段（T2–T4）。在基线（T0）、仅饮食阶段结束后（T2）和联合干预阶段结束后（T4）进行了评估。评估指标包括生化标志物（空腹血糖、HbA1c、果糖胺）、连续血糖监测（CGM）指标、毛细血管血糖谱、人体测量指标（体重、BMI、腰围、腰围与身高比）和脂肪分布（表层和深层皮下脂肪组织）。整个研究期间监测了安全性和耐受性。

2.6. 测量方法
所有临床和生化测量在基线（T0）和每个研究阶段结束（T2和T4）时进行，要求参与者至少禁食八小时。这些测量由同一培训有素的操作员完成以确保一致性。临床测量包括人体测量和脂肪参数。
- 生化测量包括血糖和脂质参数。空腹静脉血样在至少禁食八小时后从肘前静脉采集，并由同一认证实验室进行分析。
- 血糖参数包括FBG、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）和血清果糖胺。脂质谱包括总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）。
- 连续血糖监测（CGM）在所有参与者中进行，以评估每日血糖谱并计算平均血糖值和估计的HbA1c值。CGM在仅饮食阶段（T0–T1）和饮食加补充阶段（T2–T3）的前两周内进行。血糖数据在每个监测周期内连续记录，并使用制造商的专用软件（Dexcom One传感器、发射器和接收器；Dexcom, Inc., 加利福尼亚州圣地亚哥）进行分析。平均每日血糖值是通过计算两周内每个参与者每个完整24小时周期内所有传感器读数的平均值得出的。CGM仅在每个阶段的最初两周内进行；因此，数据反映了代表性监测期，而非整个研究期间的连续评估。此外，由于CGM测量在饮食干预开始前（T0）未进行，因此没有干预前的参考数据。估计的HbA1c值是根据Nathan等人描述的验证转换公式计算得出的（Nathan et al., 2008）。此外，在两个月的研究期间，还测量了早餐前和餐后两小时的毛细血管血糖水平，使用经过验证的血糖仪（Accu-check Guide meter和试纸；Roche Diabetes Care GmbH, 曼海姆，德国）来评估餐后血糖耐受性。
- 体重记录精确到0.1公斤，参与者穿着轻便服装且不穿鞋。身高记录精确到厘米，使用身高计测量，参与者站立且赤脚。腰围和臀围使用弹性带测量，据此计算BMI和腰围与身高比。身体成分通过生物电阻抗分析（Tanita BC-1000, Tanita Corporation, 东京，日本）进行评估。皮下脂肪组织分布通过Hosand? 2.0脂肪计（Hosand Technologies S.r.l., Verbania, 意大利）的超声脂肪测量法评估。测量在脐部上方2厘米的标准化腹部位置进行，参与者处于仰卧位，使用2.5 MHz探头。表层皮下脂肪组织（sSAT）和深层皮下脂肪组织（sDAT）厚度根据分隔两层的回声筋膜标志物确定。每个部位进行三次连续测量，平均值用于分析以最小化观察者间差异。超声脂肪测量法作为一种非侵入性和临床可行的方法，在门诊环境中区分表层和深层皮下脂肪层，考虑到本探索性研究中未使用磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）等金标准成像技术（Müller et al., 2013; St?rchle et al., 2017）。

2.7. 统计分析
描述性统计包括分类变量的频率和比例。对于连续编码变量，使用Shapiro–Wilk检验评估正态性。由于某些参数不符合正态分布且样本量较小，结果以中位数和四分位数范围（IQR）而非均值和标准差报告。箱线图用于展示研究时间点的变异性和分布情况。
鉴于研究的探索性质，未进行正式的样本量计算；认为16名受试者的样本量足以用于提出假设。
主要结果为血糖标志物（FBG、HbA1c、果糖胺），而人体测量和身体成分变量被视为次要探索性结果。
对于三种重复条件（基线[T0]、仅饮食[T2]和饮食+补充[T4]之间的比较，使用Friedman检验评估配对测量的总体差异。在仅考察两个相关条件（仅饮食[T2]与饮食+补充剂[T4]）的情况下，使用了Wilcoxon符号秩检验。为了考虑多个终点的多重检验问题，采用了Benjamini–Hochberg程序对假发现率（FDR）进行了调整，并将调整后的q值与p值一起报告。对于非参数比较，计算了效应量（r = Z/√N），以估计观察到的变化幅度。关键结果的置信区间是使用自助法重采样方法估计的。所有检验都是双边的。鉴于探索性设计，p值和q值作为统计证据的指标应谨慎解读。所有分析都是使用R软件环境（版本4.1.2；R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行的。

3. 结果与讨论
共有16名参与者（10名女性和6名男性），中位年龄为57.5岁（IQR：51.5–66.0岁）参与了研究。整个研究人群的基线特征总结在表1中。所有参与者都超重或肥胖（中位BMI为29.6 kg/m2 [IQR：25.3–30.0]），血糖状况处于临界值（中位FBG为101.0 mg/dL [IQR：98.0–115.0]；中位HbA1c为5.7% [IQR：5.5–6.0]）。观察到轻度血脂异常，中位TC为212.0 mg/dL（IQR：170.2–221.5），中位LDL-C为136.5 mg/dL（IQR：91.8–147.3）。超过一半的参与者有2型糖尿病的家族史，44%为当前吸烟者。所有参与者的肾功能均正常（中位血清肌酐为0.87 mg/dL [IQR：0.65–1.00]）。所有参与者都完成了两个研究阶段，并被纳入最终分析。由于是顺序设计，所有分析都是以研究时间点（T0、T2、T4）内的变化来呈现的，而不是独立实验条件之间的比较。

表1. 研究人群的基线特征和代谢概况
参与者人数 n = 16
性别（男：女），n (%) 6 (38%)：10 (62%)
年龄（岁） 57.5 [51.5, 66.0]
糖尿病家族史，n (%) 9 (56%)
吸烟者，n (%) 7 (44%)
体重指数（BMI） kg/m2 29.6 [25.3, 30.0]
空腹血糖（FBG），mg/dL 101.0 [98.0, 115.0]
糖化血红蛋白A1c（HbA1c），% 5.7 [5.5, 6.0]
总胆固醇（TC），mg/dL 212.0 [170.2, 221.5]
高密度脂蛋白（HDL），mg/dL 56.0 [51.5, 61.8]
低密度脂蛋白（LDL），mg/dL 136.5 [91.8, 147.3]
甘油三酯（TG），mg/dL 97.0 [70.8, 146.8]
血清肌酐，mg/dL 0.87 [0.65, 1.00]
数据以中位数 [IQR] 或 n (%) 表示。

3.1. 连续研究时间点的血糖指标
Friedman分析显示，在三个时间点（T0、T2、T4）上，所有血糖指标均存在显著的时间效应：FBG（χ2 = 13.56, p = 0.001）、HbA1c（χ2 = 8.13, p = 0.017）和果糖胺（χ2 = 11.38, p = 0.003）。中位FBG从T0的103.5 mg/dL（IQR：92.0–119.2）增加到T2的113.5 mg/dL（IQR：110.0–117.2；p = 0.011），然后在T4下降到100.5 mg/dL（IQR：94.5–109.5），T2与T4之间有统计学上的显著差异（p = 0.003；q = 0.009）。HbA1c在T0和T2之间保持稳定（5.65% [IQR：5.58–5.90] 对比 5.65% [IQR：5.48–5.75]；p = n.s.），并在T4下降（5.45% [IQR：5.08–5.70]），T2与T4之间也有统计学上的显著差异（p = 0.025；q = 0.025）。果糖胺在T0和T2之间略有下降，但从246.5 μmol/L（IQR：229.0–273.2）降至243.5 μmol/L（IQR：231.8–255.5；p = n.s.），然后在T4进一步下降到239.0 μmol/L（IQR：228.8–250.0），T2与T4之间也有统计学上的显著差异（p = 0.007；q = 0.011）。这些发现如图2所示。为了完整性，报告了所有时间点之间的成对比较；然而，特别强调了T2–T4区间，以描述后期研究期间观察到的变化。经过FDR调整后，T2和T4之间FBG、HbA1c和果糖胺的下降仍然具有统计学意义。血糖指标的效应量从中等到较大（成对比较中的r ≈ 0.56–0.74），表明变化幅度是一致的。

图2. 研究时间点的血糖指标。箱线图表示每个研究阶段空腹血糖（FBG）、果糖胺和HbA1c的中位数及其四分位数范围。

这种时间模式可能反映了这些指标所捕捉的不同生物学时间框架。HbA1c整合了大约三个月的血糖暴露情况，而果糖胺反映了短期变化，FBG则受到日间变异的影响（Nansseu等人，2015年）。果糖胺在T0和T2之间的适度下降可能反映了在结构化饮食条件下的血糖变异性的早期稳定（Monami & Aleffi，2016年；Randazzo等人，2022年）。在这个顺序探索性框架内，所有三个指标在T4时都进一步下降。尽管幅度较小，但在4周后FBG（?13 mg/dL）和HbA1c（?0.2%）的显著下降对于有早期血糖异常的超重成人可能具有临床意义，因为HbA1c的轻微下降预示着代谢稳定性的改善（Campbell等人，2019年）。由于缺乏随机化、洗脱期和平行对照组，这些变化不能明确归因于补充剂本身，可能反映了时间依赖性效应、累积的行为适应或其他未测量的因素。然而，多个血糖指标的一致性支持了观察到的时间趋势的内部一致性。从机制上讲，MLE已知可以抑制肠道α-葡萄糖苷酶，从而减少餐后血糖波动。其他研究中描述的额外系统机制，如胰岛素敏感性增强或肝脏葡萄糖输出减少（Tricase等人，2025年），是否对观察到的结果有所贡献，需要通过直接的代谢生物标志物来确定，并应在未来的对照研究中进行探讨。

3.2. 干预期间的连续血糖监测结果
CGM分析显示，每日血糖中位数从初始监测期的121.0 mg/dL（IQR：117.8–127.5）下降到后续监测期的114.5 mg/dL（IQR：107.3–118.5），相应的CGM估计的HbA1c也从6.25%（IQR：6.10–6.40）下降到6.10%（IQR：5.90–6.20），如图3所示。没有对CGM结果进行正式的统计比较。

图3. 连续血糖监测得出的结果。箱线图表示T1和T3期间连续血糖监测（CGM）得出的血糖和估计HbA1c的中位数及其四分位数范围。CGM能够动态地展示多次进食和日常活动中的血糖模式，有助于检测血糖稳定性的微妙变化（Battelino等人，2019年；Klonoff等人，2017年）。观察到的下降与之前在对照环境中描述的MLE的餐后效应一致（Thondre等人，2021年），尽管在当前设计中无法做出因果推断。由于CGM数据是在饮食干预开始前（T0）收集的，并且是从定义的监测期间得出的，而不是在整个研究期间连续评估的，因此这些发现仅作为顺序监测期间的描述性观察，而不是与干预前的基线进行比较。因此，无法确定观察到的变化是随着时间的持续适应还是特定与补充剂的引入有关。鉴于探索性设计和有限的监测窗口，这些发现应被视为支持性的证据，而不是决定性的证据。

3.3. 餐前和餐后毛细血管血糖反应
在后期研究间隔（T2-T4）期间，餐前血糖水平总体上呈下降趋势，午餐前（从98.0 mg/dL [IQR：90.0–100.8]降至93.0 mg/dL [IQR：90.0–95.5]；p = 0.078）和晚餐前（从99.0 mg/dL [IQR：91.8–107.3]降至94.5 mg/dL [IQR：91.8–100.3]；p = 0.070）的下降不显著，而早餐前（从106.0 mg/dL [IQR：94.8–113.5]降至94.5 mg/dL [IQR：89.5–103.8]；p = 0.001；图4）的下降显著。尽管在之前的餐次中进行了补充剂给药，但早餐前血糖的下降表明效果可能超出了餐后即时期，这与营养生理学中描述的第二次餐食现象一致（Jovanovic等人，2009年）。然而，由于没有评估胰岛素动态和肠促胰岛素反应，因此机制推断仍然是推测性的。

餐后血糖中位数也随时间下降，午餐后（从114.0 mg/dL [IQR：106.8–121.8]降至106.0 mg/dL [IQR：98.0–110.8；p = 0.021）和晚餐后（从120.0 mg/dL [IQR：111.8–129.2]降至107.0 mg/dL [IQR：100.8–110.8；p < 0.001）的下降显著。早餐后没有显著差异（从102.5 mg/dL [IQR：99.8–107.0]降至99.0 mg/dL [IQR：91.5–102.5；p = 0.074），这与在那个时间点没有摄入补充剂的事实一致（图4）。总体而言，这些发现与先前的临床试验一致，这些试验显示MLE在健康和糖尿病受试者中都能减弱餐后血糖波动（Mohamed等人，2023年；Thondre, Lightowler, Ahlstrom和Gallagher，2021年；Thondre等人，2024年）。与报告的急性餐食挑战研究中更大的曲线下面积增量（iAUC）下降相比（Mohamed等人，2023年；Thondre, Lightowler, Ahlstrom和Gallagher，2021年；Thondre等人，2024年），目前的下降幅度较小，但反映了现实世界环境中多次进食的整合反应。这种差异可能反映了对照单餐设计与连续自由生活条件之间的对比。

3.4. 体成分和脂肪组织分布
观察到体重（χ2 = 12.81，p = 0.002）、BMI（χ2 = 11.25，p = 0.004）、腰围（χ2 = 10.38，p = 0.006）、腰围与身高比（χ2 = 6.25，p = 0.044）和体脂百分比（BF%；χ2 = 14.50，p < 0.001）的显著时间效应。T0和T2之间的体重中位数保持稳定（77.2 kg [IQR：72.5–84.1] 对比 77.2 kg [IQR：72.5–84.1]；p = n.s.），但在T4时下降（76.4 kg [IQR：72.5–83.0]），T2与T4之间有统计学上的显著差异（p = 0.0012；效应量r ≈ 0.81）。BMI、腰围和腰围与身高比也显示出类似的时间模式。BMI在T0和T2之间保持不变（29.5 kg/m2 [IQR：25.3–30.0] 对比 29.5 kg/m2 [IQR：25.0–29.6；p = n.s.），但在T4时下降（29.1 kg/m2 [IQR：25.0–29.6]），T2与T4之间有统计学上的显著差异（p < 0.001；效应量r ≈ 0.84）。腰围在T0和T2之间保持稳定（100.7 cm [IQR：91.3–103.9] 对比 100.0 cm [IQR：90.0–103.0；p = n.s.），但在T4时下降（98.5 cm [IQR：90.0–103.0]），T2与T4之间也有显著差异（p = 0.003；效应量r ≈ 0.79）。腰围与身高比也遵循相同的趋势，T0和T2之间没有变化（0.61 [IQR：0.53–0.66] 对比 0.61 [IQR：0.53–0.64；p = n.s.），但在T4时下降（0.60 [IQR：0.53–0.64]），T2与T4之间的差异不显著（p = 0.052；效应量r ≈ 0.65）。报告了T2–T4区间内的成对比较，以描述后期研究期间观察到的变化。这些结果在人体测量指标上的效应量始终处于中等到较大范围内。鉴于探索性设计和未对多个终点进行多重性调整，这些发现应被视为生成假设的证据。

图5. 研究时间点的人体测量参数。箱线图表示每个研究阶段体成分指标的中位数及其四分位数范围。脂肪计测量提供了两个研究阶段脂肪重塑的额外见解（图6）。BF%在T0和T2之间保持稳定（37.0% [IQR：27.8–41.0] 对比 37.0% [IQR：28.8–40.1；p = n.s.），但在T4时下降（33.8% [IQR：28.8–40.1），T2与T4之间有统计学上的显著差异（p = 0.011；效应量r ≈ 0.66）。在初始饮食阶段（T0–T2），sSAT从13.2 mm（IQR：10.2–15.3）显著下降到11.1 mm（IQR：10.5–13.0；p = 0.018），而sDAT没有变化（T0时为23.6 mm [IQR：18.5–26.6] 对比 T2时为23.8 mm [IQR：18.4–25.3；p = n.s.），导致sSAT/sDAT比率下降（p = 0.041）。随后，在T2和T4之间，sSAT几乎保持稳定（T2时为11.1 mm [IQR：10.5–13.0] 对比 T4时为10.4 mm [IQR：9.9–13.5；p = n.s.），而sDAT显示出非显著的下降趋势（T2时为23.8 mm [IQR：18.4–25.3] 对比 T4时为20.4 mm [IQR：18.3–24.1；p = 0.075）。因此，sSAT/sDAT比率上升，部分改变了早期研究阶段观察到的模式。

图6. 研究时间点的体脂百分比和皮下脂肪组织参数。代表性的超声脂肪计图像显示了表层皮下脂肪组织（sSAT）和深层皮下脂肪组织（sDAT）。箱线图表示体脂百分比、sSAT、sDAT和sSAT/sDAT比率的中位数及其四分位数范围。表层和深层皮下脂肪组织代表了解剖学和功能上不同的储存库，具有不同的代谢特征。特别是，深层组织如sDAT与胰岛素抵抗和不良的心脏代谢特征相关（Cancello等人，2013年；Kelley等人，2000年；Kim等人，2016年；**腰围与身高的比例降低**是公认的心脏代谢风险的替代指标，已有研究表明其在预测代谢综合征方面优于BMI（Ashwell & Gibson, 2016; Feng et al., 2024; Liu et al., 2024），这进一步支持了这些变化在血糖和人体测量学层面的一致性。这些发现描述了研究时间点中身体成分和脂肪组织分布的时间模式。鉴于研究的探索性设计、样本量较小以及缺乏金标准成像技术，这些观察结果应被视为描述性的，并用于提出假设。实际上，当前的设计不允许进行因果归因。然而，空腹血糖和综合血糖指标的改善与观察到的人体测量学趋势之间的吻合在生物学上是合理的，因为持续降低的葡萄糖暴露可能会限制脂肪生成的底物供应并影响脂肪组织的动态。实验研究表明，水性Morus alba提取物（MLE）可能调节肠促胰岛素信号通路或与食欲相关的途径（Shinkawa et al., 2025）；然而，这些机制在此研究中并未进行评估，仍属于推测性内容。需要更大规模的随机对照研究，结合机制性生物标志物和基于成像的脂肪测量方法，以明确这些协调趋势是否代表可重复的生物学效应。

**3.5 研究各阶段的血脂谱**
在研究的时间点中，未观察到总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或甘油三酯（TG）的统计学或临床相关变化（表2）。血脂变化的缺失与干预的短期持续时间以及MLE的主要作用机制（针对碳水化合物）一致，这已在前人关于MLE的研究中得到证实（He et al., 2025; Mohamed et al., 2023）。需要长期研究来确定血糖的持续改善是否会导致血脂参数的继发性变化。

**3.6 研究结果的解读**
这项探索性研究表明，在超重且轻度高血糖的成年人中，在结构化的饮食框架下，多个终点在研究过程中观察到了时间变化，尤其是在引入MLE补充剂之后。观察到空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、果糖胺、连续血糖监测（CGM）得出的平均血糖值以及毛细血管餐前和餐后血糖值的改善。实验室测量、连续监测和毛细血管测量结果的一致性支持了观察到的关联的内部一致性，尽管顺序开放标签设计不允许进行明确的因果推断。尽管补充剂在午餐和晚餐时服用，但早餐前血糖的降低可能与营养生理学中的“第二餐效应”相符，即一餐的代谢反应会影响下一餐的血糖控制（Jenkins et al., 1981; Wolever et al., 1988）。文献中提出的机制包括游离脂肪酸的调节、肝脏葡萄糖输出、糖原储存和肠促胰岛素介导的途径（Baggio & Drucker, 2007; Nauck et al., 2009）。然而，这些机制在当前研究中并未直接评估，因此仍属于推测性内容。需要长期研究来确定血糖的持续改善是否会导致血脂参数的继发性变化。体重、BMI、腰围、体脂百分比（BF%）和腰围与身高的比例的同步降低表明，在热量摄入稳定的情况下，整体脂肪量发生了适度变化。腰围与身高的比例作为心脏代谢风险的公认替代指标，在预测葡萄糖不耐受和代谢综合征方面优于BMI（Ashwell & Gibson, 2016; Feng et al., 2024; Liu et al., 2024），这支持了观察到的人体测量学趋势的潜在临床意义。脂肪计数据显示，在补充剂使用期间，皮下脂肪厚度（sSAT）保持稳定，而皮下脂肪密度（sDAT）呈轻微下降趋势。成像和机制学研究表明，较深的脂肪层与胰岛素抵抗和不良的心脏代谢特征相关（Cancello et al., 2013; Kelley et al., 2000; Kim et al., 2016; Lundbom et al., 2013）。尽管sDAT的降低未达到统计学显著性，但血糖改善与人体测量学趋势的方向一致性可能表明存在综合的代谢反应。鉴于样本量和探索性设计，这些发现应谨慎解读，并通过更大规模的随机对照研究中的金标准成像技术进行验证。当前结果与先前显示MLE能减弱餐后血糖波动的对照试验结果大体一致（Mohamed et al., 2023; Thondre, Lightowler, Ahlstrom and Gallagher, 2021, Thondre et al., 2024）。与报告餐后血糖iAUC百分比更大降低的急性餐负荷研究相比，当前发现反映了在自由生活条件下多次餐次的较小但持续的改善。提取方法、DNJ浓度和给药方案的差异会影响疗效（Katsube et al., 2006; Kimura et al., 2007; Mudra et al., 2007），这强调了提取标准化的必要性。使用固定餐前剂量的水性提取物可能有助于当前研究中各终点结果的一致性。总体而言，这些探索性发现表明，在这种顺序性的实际生活环境中，引入补充剂后观察到了血糖控制和人体测量指标的协调时间变化，尽管这些变化不能仅归因于补充剂本身。需要在足够大的随机对照试验中，结合机制性生物标志物进行确认，以确定因果关系并进一步阐明潜在的机制。

**3.7 局限性**
这项探索性研究存在几个局限性。样本量小、干预时间短、顺序开放标签设计以及缺乏安慰剂对照限制了因果推断，并可能增加对预期效应或时间效应的敏感性。各阶段之间缺乏洗脱期，进一步阻碍了饮食效应和补充剂效应的完全分离。尽管通过咨询和包装审查对饮食依从性进行了临床监测，但并未进行客观验证。此外，未评估食欲、饱腹感、体力活动或生活质量等指标，从而限制了评估潜在行为因素对观察变化的影响。研究人群相对同质（超重、中年且轻度高血糖的成年人），这可能限制了其结果在其他群体（如年轻人群、已确诊糖尿病患者或不同种族背景的人群）中的普遍性。虽然对主要结果应用了FDR调整，但研究并未针对多个次要终点进行多重比较；因此，这些变量的结果应被视为探索性的。此外，样本量有限增加了I型错误和II型错误的风险。此外，未评估空腹胰岛素、HOMA-IR、肠促胰岛素反应和肠道微生物群组成等机制性生物标志物，因此无法从现有数据中确定潜在的生物学途径。尽管如此，实验室血糖指标、CGM衍生指标、毛细血管血糖谱和人体测量指标的一致性为观察到的关联提供了内部一致性。未来的研究应包括足够大样本量的随机对照试验，结合客观的依从性测量、机制性代谢终点和基于成像的脂肪测量方法，以确认和扩展这些初步发现。

**4 结论**
这项探索性研究描述了超重且轻度高血糖的成年人在八周时间内，在接受结构化饮食干预并引入水性Morus alba叶提取物后，血糖标志物和人体测量参数的时间变化。在这一顺序框架下，观察到空腹、餐后和CGM衍生的血糖谱以及身体成分指标的协调变化。这些变化在各个终点并不均匀，一些参数在初始饮食阶段保持稳定，而在引入补充剂的后续阶段显示出更大的变化。包括腰围与身高的比例和体脂百分比在内的人体测量指标也显示出有利趋势，但由于探索性设计、样本量小以及缺乏金标准成像，对较深脂肪层的变化应谨慎解读。在短暂的研究期间，干预措施耐受性良好，未报告任何不良事件。鉴于顺序性、非随机设计，这些发现不能仅归因于补充剂本身，应被视为描述性的，并用于提出假设。尽管如此，多个终点观察到的时间模式支持在足够大的随机对照试验中进一步研究MLE在早期代谢失调中的潜在作用。

**作者贡献声明**
Andrea Panunzio：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、软件使用、数据分析。
Alessandro Tafuri：撰写 – 审稿与编辑。
Vincenzo Nicastro：项目管理、方法学、概念化。
Riccardo Ieva：监督、项目管理、方法学、概念化。
Stefania Fariello：撰写 – 审稿与编辑、项目管理、方法学、调查、数据分析、概念化。

**知情同意声明**
所有参与研究的参与者均签署了书面知情同意书。

**机构审查委员会声明**
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。由于所有程序都是标准营养评估和监测的一部分，涉及最小风险，并使用了按预期用途使用的商业可用补充剂，因此无需进行伦理审查和批准。在整个研究过程中，参与者由临床营养师密切监督，确保安全性和适当的护理。

**资金来源**
本研究完全由Pharmaluce S.r.l.（Chiesanuova, RSM）资助。资助方未参与研究设计、数据收集、分析、解释或论文发表的决定。通讯作者对是否提交论文发表负有最终责任。