结肠癌根治性治疗中的治疗间隔及其对高风险患者和非高风险患者（无癌）生存率的影响

《Journal of Geriatric Oncology》：Treatment interval in curative treatment of colon cancer and its impact on (cancer-free) survival in high-risk and non-high-risk patients

　　莫德·T.A. 斯特劳斯 | 鲁德·F.W. 弗兰森 | 夏洛特·J.L. 莫莱纳尔 | 埃里克·贝尔格斯 | 约翰娜·G. 布洛门 | 格里特·D. 斯洛特 | 贾尔诺·梅伦霍斯特 | 杰罗恩·赫姆斯克尔克 | 阿德里安·P. 德布鲁因 | 玛丽斯卡·L.G. 詹森-海延 | F. 杰罗恩·沃格拉尔
荷兰文洛VieCuri医疗中心外科部门

**摘要**
引言
对于接受结肠癌手术治疗的患者来说，实施术前康复计划已被证明可以有效降低术后并发症的风险。目前推荐的最长治疗间隔限制了术前康复计划的实施时间。本研究的目的是确定建议的治疗间隔与无癌生存期之间的关联，并根据术后并发症的风险进行分层分析。

**材料与方法**
这项回顾性多中心研究包括了2010年至2016年间接受结肠癌择期手术治疗的患者。患者根据术后并发症的风险被分为高风险组和低风险组。治疗间隔定义为从诊断到手术的时间，分为三个类别（≤35天、36–49天和>49天）。主要终点是通过多变量Cox比例风险回归分析评估的总体生存期和无癌生存期。

**结果**
共纳入3376名患者，其中60%属于低风险组，40%属于高风险组，中位年龄为72岁（IQR 64–78岁）。在纳入的患者中，862人（26%）处于肿瘤I期，1353人（40%）处于肿瘤II期，1160人（34%）处于肿瘤III期。治疗间隔与无癌生存期无关（36–49天 [低风险组 p = 0.77; 高风险组 p = 0.56] 或 >49天 [低风险组 p = 0.46; 高风险组 p = 0.13]）。对于低风险患者，>49天的治疗间隔与较差的五年总体生存期相关（HR = 1.35, p < 0.05），但对于高风险患者则无关（p = 0.69）。36–49天的治疗间隔与五年总体生存期无关（低风险组 p = 0.24; 高风险组 p = 0.98）。

**讨论**
将结肠癌的治愈性治疗间隔延长至49天对高风险组和低风险组患者似乎都是安全的。对于高风险患者，延长治疗间隔（包括术前康复）的预期益处应与手术的医疗紧迫性相平衡。

**1. 引言**
在结肠癌的治疗中，肿瘤切除仍然是治愈性治疗的基石。手术可能导致生理和功能能力的下降[1]。只有40%的患者能够恢复到术前基线功能水平[2]。当发生术后并发症时，术后功能恢复和生存率会进一步受到影响。在老年人中，术后死亡率（手术后一年内）为20–30%[3]。
患者对手术影响的适应能力取决于其适应能力和承受手术及住院压力的能力[4][5]。术前生理储备能力较低的患者发生术后并发症的风险更高[6][7]，术后死亡率和发病率更高，恢复时间也更长[8][9]。多项研究表明，通过术前康复可以在开始手术治疗前优化患者的整体状况[10][11][12][13]，从而帮助他们应对即将到来的压力[14]。
结肠癌的治疗指南设定了严格的等待时间目标，这限制了在当前诊断到治疗过程中实施多模式术前康复计划的时间。超过这些目标可能会增加肿瘤学风险（即肿瘤生长和转移，以及治疗后癌症复发的风险）。支持这些等待时间目标的证据以及证明潜在肿瘤学风险增加的证据尚缺乏[15]。
先前的研究和最近发表的综述得出结论，较长的治疗间隔与较差的（肿瘤学）结果无关[15][16][17][18]。我们最近进行的多中心非劣效性研究也支持这一观点，证明>49天的治疗间隔与≤49天的治疗间隔在无癌生存期方面没有差异[19]。尽管我们的非劣效性分析为术前康复的安全时间框架提供了强有力的证据，但我们无法在这些分析中评估术前术后不良结果的风险因素。

**2. 方法**
2.1. 患者与数据收集**
这项回顾性多中心研究是“结肠癌治愈性治疗中的治疗间隔是否影响无癌生存期？一项非劣效性分析”的后续研究，使用了相同的研究人群[19]。该研究获得了“METC Zuyderland”研究伦理委员会的批准，参考编号为MTCZ20200069。纳入和排除标准及数据收集的详细信息在原始文章中有描述。简而言之，本研究在荷兰南部的六家医院进行，纳入了2010年至2016年间被诊断并接受择期结肠癌手术治疗的患者。这些医院在研究期间均未实施任何形式的术前康复。纳入了在紧急情况下接受临时造口术后再进行择期手术的患者。紧急情况下接受手术的患者以及术前或术后三个月内出现转移的患者被排除在外。后者是因为预计术后三个月内发现的转移在诊断时已经存在。随访数据收集截至2020年10月至2021年7月。
2.2. 终点与定义**
主要终点是术后五年内的无癌生存期（CFS）和术后一年及五年内的总体生存期（OS）。CFS定义为从手术日期到癌症复发日期的时间（以月为单位）。癌症复发定义为放射学或病理学诊断出转移或局部肿瘤复发的日期。OS定义为从手术日期到死亡日期或最后一次随访日期的时间（以月为单位）。随访在一年和五年时进行截尾。未完成五年随访的患者在最后一次与医院医生联系的日期被截尾。
2.3. 统计分析**
使用描述性统计方法提供了按治疗间隔分组的患者群体概览。连续变量以均值±标准差（SD）或中位数表示（当数据非正态分布时），并使用适当的参数One-way ANOVA或Kruskal Wallis检验在组间进行比较。分类变量以计数和百分比表示，并使用卡方统计或Fisher精确检验进行比较。分别对高风险组和低风险组进行单变量和多变量Cox比例风险回归分析，以计算治疗间隔与CFS和OS之间的预后关联，同时调整潜在的混杂因素。根据治疗间隔绘制了生存函数图。进行多变量逻辑回归分析，以计算（重大）术后并发症的发生风险，同时调整潜在的混杂因素。纳入的混杂因素具有统计学显著性（p < 0.05），并根据临床判断选择了感兴趣的变量。
数据使用IBM SPSS Statistics 25.0版本（IBM公司，纽约，阿蒙克）进行分析。

**3. 结果**
共纳入3376名患者（低风险组2026名，60.0%；高风险组1350名，40.0%）（图1）。中位年龄为72岁（IQR 64–78岁），52.8%的患者为男性（n = 1782）。1716名（50.8%）患者的肿瘤位于右侧结肠，1660名（49.2%）患者的肿瘤位于左侧结肠。

**图1. 研究流程图**

**3.1. 治疗间隔**
中位治疗间隔为31天（IQR 24–42天）。在所有3376名患者中，2128名（63%）在35天内接受治疗（中位数26天 [IQR 21–30天]），747名（22.2%）的治疗间隔为36–49天，501名（14.8%）的治疗间隔超过49天。按治疗间隔分类的患者描述性数据见表1，按风险类别分类的数据见补充文件1。

**表1. 根据治疗间隔划分的研究人群基线特征**

**治疗间隔 ≤ 35天** | **治疗间隔 36–49天** | **治疗间隔 > 49天**
| 年龄（岁） | n | p值 | 年龄（岁） | n | p值 | 年龄（岁） | n | p值 |
| -------- | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- |
| 71 [63–78] | 71 | <0.001 | 71 [65–79] | 73 | <0.001 |
| <75岁 | 1324 | 62.2 | 431 | 57.7 | 281 | 56.1 |
| ≥ 75岁 | 80 | 4 | 316 | 42.3 | 220 | 43.9 |
| 性别（n%） | 0.91 | 男 | 1128 | 53.0 | 389 | 52.1 | 265 | 52.9 |
| 女 | 1000 | 47.0 | 358 | 47.9 | 236 | 47.1 |
| CCI（n%） | <0.001 | 0 | 101 | 10 (47.5) | 329 | 44.0 | 187 | 37.3 | 156 | 26.4 |
| ≥ 32 | 34 | 110 | 13.9 | 106 | 21.2 |
| ASA（n%） | <0.001 | I-II | 1840 | 86.5 | 638 | 85.4 | 397 | 79.2 |
| III-IV | 288 | 13.5 | 109 | 14.6 | 104 | 20.8 |
| BMI（n%） | 0.72 | ≥ 20且<30 | 1448 | 68.0 | 505 | 67.6 | 346 | 69.1 |
| < 20或≥30 | 478 | 225 | 171 | 22.9 | 121 | 24.2 |
| 缺失 | 202 | 9.5 | 71 | 9.5 | 34 | 6.8 |
| 吸烟（n%） | 0.83 | 从未 | 701 | 32.9 | 231 | 30.9 | 189 | 37.7 |
| 以前吸烟 | 470 | 22.1 | 148 | 19.8 | 55 | 7.4 |
| 现在吸烟 | 189 | 8.9 | 118 | 15.8 | 51 | 10.2 |
| 缺失 | 768 | 36.0 | 250 | 33.5 | 206 | 41.1 |
| 贫血（n%） | <0.001 | 否 | 1207 | 56.7 | 468 | 62.6 | 327 | 65.3 |
| 712 | 33.5 | 206 | 27.6 | 128 | 25.5 |
| 缺失 | 209 | 9.8 | 73 | 9.8 | 46 | 9.2 |
| 风险类别（n%） | <0.03 | 低风险 | 1209 | 56.8 | 501 | 67.1 | 316 | 63.1 |
| 高风险 | 919 | 43.2 | 246 | 32.9 | 185 | 36.9 |
| 诊断原因（n%） | 0.91 | 国家肠道筛查计划 | 311 | 14.6 | 114 | 15.3 | 74 | 14.8 |
| 其他 | 181 | 7 (85.4) | 633 | 84.7 | 427 | 85.2 |
| 手术时机（n%） | 0.004 | 择期 | 2119 | 99.6 | 740 | 99.1 | 492 | 98.2 |
| 急诊造口术后择期 | 9 | 0.4 | 7 | 0.9 | 9 | 1.8 |
| 手术方式（n%） | 0.29 | 腹腔镜 | 1268 | 59.6 | 444 | 59.4 | 278 | 55.5 |
| 腹腔镜转换 | 194 | 9.1 | 57 | 7.6 | 45 | 9.0 |
| 开放手术 | 666 | 31.3 | 246 | 32.9 | 178 | 35.5 |
| 右侧结肠 | 1132 | 53.2 | 347 | 46.5 | 237 | 47.3 |
| 左侧结肠 | 996 | 46.8 | 400 | 53.5 | 264 | 52.7 |
| pTNM分期（n%） | <0.001 | I | 472 | 22.2 | 206 | 27.6 | 184 | 36.7 |
| II | 889 | 41.8 | 293 | 39.2 | 172 | 34.3 |
| III | 767 | 36.0 | 248 | 33.2 | 145 | 29.0 |
| 分化程度（n%） | 0.47 | 良好/中等 | 1734 | 81.5 | 601 | 80.5 | 406 | 81.0 |
| 差/未分化 | 293 | 102 | 13.8 | 57 | 11.4 | 57 | 11.4 |
| 缺失 | 101 | 44 | 5.8 | 38 | 7.6 |
| 术后并发症（n%） | 0.008 | 否 | 1447 | 68.0 | 481 | 64.4 | 307 | 61.3 |
| 是 | 681 | 32.0 | 266 | 35.6 | 194 | 38.7 |
| 术后并发症等级（CD）（n%） | 0.03 | 无 | 1447 | 68.0 | 481 | 64.4 | 307 | 61.3 |
| 轻微（CD I-II） | 401 | 188 | 166 | 22.2 | 121 | 24.2 |
| 重大（CD III-V） | 280 | 132 | 100 | 13.4 | 73 | 14.6 |
| 辅助化疗（n%） | <0.001 | 否 | 1484 | 69.8 | 561 | 75.2 | 402 | 80.2 |
| 是 | 641 | 30.2 | 185 | 185 | 19.8 |
**注：** 基线特征以中位数和四分位数范围（IQR）或计数和百分比（%）表示。缩写：ASA，美国麻醉医师协会；BMI，体质指数；CCI，Charlson合并症指数；CD，Clavien-Dindo分类；pTNM，病理肿瘤淋巴结转移分期。治疗间隔在肿瘤分期较高的情况下显著较短（p < 0.001）。3.2. 术后并发症共有1141名（33.7%）患者出现了术后并发症，其中688名（60.3%）出现了CD I-II级并发症，443名（38.7%）出现了CD III-V级并发症。在多变量分析中，任何并发症发生的比值比（OR）随着治疗间隔的延长而增加，尽管这一趋势仅在p < 0.05的水平上具有统计学意义，即治疗间隔超过49天时（治疗间隔36-49天OR = 1.17 [95%CI; 0.973–1.402]；治疗间隔>49天OR = 1.270 [95%CI; 1.028–1.570]）（表2）。治疗间隔较长与严重术后并发症（CD III-IV级）的发生之间没有显著关联。表2. 术后并发症的发生风险。空单元格任何并发症严重并发症空单元格单变量多变量?单变量多变量?空单元格OR（95% CI）p值OR（95% CI）p值OR（95% CI）p值OR（95% CI）p值治疗间隔≤35天参考参考参考参考36-49天1.175 (0.986–1.400)0.071.168 (0.973–1.402)0.101.020 (0.798–1.304)0.870.988 (0.770–1.269)0.93 >49天1.343 (1.098–1.642)0.0041.270 (1.028–1.570)0.031.126 (0.852–1.487)0.401.029 (0.774–1.369)0.84年龄1.034 (1.026–1.042)<0.0011.020 (1.012–1.029)<0.0011.024 (1.013–1.034)<0.0011.015 (1.003–1.027)0.01性别，n (%) 男性参考参考参考参考女性0.678 (0.587–0.783)<0.0010.591 (0.507–0.688)<0.0010.606 (0.494–0.743)<0.0010.564 (0.457–0.695)<0.001风险类别，n (%) 非高风险参考参考参考参考高风险1.985 (1.708–2.306)<0.0011.500 (1.255–1.793)<0.0011.662 (1.357–2.034)<0.0011.400 (1.103–1.779)0.006诊断原因，n (%) 筛查参考参考参考参考其他1.804 (1.447–2.250)<0.0011.374 (1.088–1.736)0.0081.667 (1.206–2.304)0.0021.444 (1.030–2.025)0.04手术方法，n (%) 腹腔镜参考参考参考参考腹腔镜加转换1.956 (1.521–2.514)<0.0011.772 (1.369–2.293)<0.0011.687 (1.206–2.359)0.0021.515 (1.078–2.130)0.02 >49天2.143 (1.834–2.502)<0.0011.957 (1.663–2.304)<0.0011.741 (1.409–2.151)<0.0011.651 (1.325–2.056)<0.001缓解，n (%) 右侧结肠参考参考参考参考左侧结肠0.735 (0.636 0–0.848)<0.0010.808 (0.693–0.942)0.0060.963 (0.790–1.173)0.711.037 (0.843–1.277)0.73TNM分期，n (%) I参考参考参考参考II1.194 (0.996–1.431)0.060.978 (0.806–1.186)0.820.951 (0.741–1.221)0.690.797 (0.615–1.033)0.09 III1.058 (0.876–1.277)0.560.968 (0.793–1.182)0.750.963 (0.745–1.245)0.770.871 (0.668–1.136)0.31?包括年龄、性别、风险类别、诊断原因、手术方法、缓解情况、TNM分期和分化程度。缩写：ASA，美国麻醉医师协会；CCI，Charlson合并症指数；CI，置信区间；HR，风险比；OR，比值比 pTNM，病理肿瘤淋巴结转移分期。3.3. 生存率在60个月的中位随访期间（IQR 37–60个月），505名患者（15.0%）癌症复发。根据TI分组，癌症复发率存在显著差异（p = 0.02）。治疗间隔≤35天的患者组中，16.1%（n = 342）的患者癌症复发，而治疗间隔为36–49天的患者组中为14.5%（n = 108），治疗间隔>49天的患者组中为11.0%（n = 55）（p = 0.02）。在五年的随访期间（中位数60个月 [IQR 47–60]），736名患者（21.8%）因各种原因死亡，其中197名（26.7%）在随访的第一年内死亡。随着治疗间隔的延长，随访期间死亡的患者比例增加（治疗间隔≤35天，20.1% [n = 427]；治疗间隔36–49天，23.6% [n = 176]；治疗间隔>49天，26.5% [n = 133]）（p = 0.003）。在非高风险患者中，治疗间隔>49天与更差的CFS（CD III-IV级）之间没有显著关联。表2. 术后并发症的发生风险。空单元格任何并发症严重并发症空单元格单变量多变量?单变量多变量?空单元格OR（95% CI）p值OR（95% CI）p值OR（95% CI）p值OR（95% CI）p值治疗间隔≤35天参考参考参考参考36–49天1.175 (0.986–1.400)0.071.168 (0.973–1.402)0.101.020 (0.798–1.304)0.870.988 (0.770–1.269)0.93 >49天1.343 (1.098–1.642)0.0041.270 (1.028–1.570)0.031.126 (0.852–1.487)0.401.029 (0.774–1.369)0.84年龄1.034 (1.026–1.042)<0.0011.020 (1.012–1.029)<0.0011.024 (1.013–1.034)<0.0011.015 (1.003–1.027)0.01性别，n (%) 男性参考参考参考参考女性0.678 (0.587–0.783)<0.0010.591 (0.507–0.688)<0.0010.606 (0.494–0.743)<0.0010.564 (0.457–0.695)<0.001风险类别，n (%) 非高风险参考参考参考参考高风险1.985 (1.708–2.306)<0.0011.500 (1.255–1.793)<0.0011.662 (1.357–2.034)<0.0011.400 (1.103–1.779)0.006诊断原因，n (%) 筛查参考参考参考参考其他1.804 (1.447–2.250)<0.0011.374 (1.088–1.736)0.0081.667 (1.206–2.304)0.0021.444 (1.030–2.025)0.04手术方法，n (%) 腹腔镜参考参考参考参考腹腔镜加转换1.956 (1.521–2.514)<0.0011.772 (1.369–2.293)<0.0011.687 (1.206–2.359)0.0021.515 (1.078–2.130)0.02 >49天2.143 (1.834–2.502)<0.0011.957 (1.663–2.304)<0.0011.741 (1.409–2.151)<0.0011.651 (1.325–2.056)<0.001缓解，n (%) 右侧结肠参考参考参考参考左侧结肠0.735 (0.636 0–0.848)<0.0010.808 (0.693–0.942)0.0060.963 (0.790–1.173)0.711.037 (0.843–1.277)0.73TNM分期，n (%) I参考参考参考参考II1.194 (0.996–1.431)0.060.978 (0.806–1.186)0.820.951 (0.741–1.221)0.690.797 (0.615–1.033)0.09 III1.058 (0.876–1.277)0.560.968 (0.793–1.182)0.750.963 (0.745–1.245)0.770.871 (0.668–1.136)0.31?包括年龄、性别、风险类别、诊断原因、手术方法、缓解情况、TNM分期和分化程度。本研究仅纳入了结肠癌患者，未包括直肠癌患者，因为这两种癌症在流行病学、病理学和治疗过程中存在差异，因此不能将它们视为同一种疾病进行分析。排除转移性疾病和非选择性手术的患者，可以形成一个更符合实际情况的患者群体，以便进行快速诊断并符合接受根治性治疗的条件。这样我们获得的结果能够更准确地反映实际人群情况，从而考虑在术前进行康复训练的可行性。然而，这项研究也存在一些局限性。由于将患者分配到较长的治疗间隔而不利用这段时间进行其他用途是不道德的，因此采用回顾性观察研究设计是不可避免的，但这也会带来混杂因素的风险。尽管我们能够纠正多种可能的重大混杂因素，但仍无法完全排除残余的混杂影响。此外，在研究期间并未常规记录正式的虚弱程度评估指标（如临床虚弱量表或老年综合评估量表），以及可改变的风险因素（如心肺功能和营养状况），这些因素可能成为未被测量的混杂因素，在解释研究结果时需要予以考虑。由于关键记录的标注错误，有323名患者因作者无法重新评估其医疗记录而无法完成随访数据，因此被排除在外。由于这些患者是从整个研究人群中随机选取的，因此选择偏倚的可能性较低。

总之，将结肠癌患者的根治性治疗间隔延长至49天似乎是安全的，无论对于高风险患者还是低风险患者都是如此。特别是在高风险患者中，通过延长治疗间隔来实施术前康复计划，有望改善总体生存率（OS）甚至生活质量（CFS），因为本研究中发现的多种可改变的预后因素的影响预计会因康复训练而得到缓解。对于个别患者而言，在考虑延长治疗间隔所带来的预期益处与手术的医疗紧迫性之间需要权衡。

**资金支持**
本研究由VieCuri医疗中心研究基金全额资助。

**作者贡献**
- 研究概念：MS MJ FV
- 研究设计：MS RF CM MJ FV
- 数据采集：MS, RF, CM
- 数据与算法质量控制：MS, MJ, FV
- 数据分析与解释：MS, RF
- 统计分析：MS, RF
- 手稿撰写：MS RF CM
- 手稿编辑：EB JB GS JM JH AB MJ FV
- 手稿审阅：EB JB GS JM JH AB MJ FV