激动盐水超声心动图检查方案的多样性：对加拿大阿尔伯塔省各超声诊断实验室中气泡研究技术的横断面分析

《Canadian Journal of Physiology and Pharmacology》：Variability in agitated saline echocardiography protocols: a cross-sectional analysis of bubble study techniques in echo labs across Alberta, Canada

　　**摘要**
肺内右向左分流（RLS）是遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）中的一个临床问题，会导致呼吸困难、脑脓肿和缺血性中风。HHT是一种以动静脉畸形（AVMs）为特征的遗传性疾病，其中肺动静脉畸形（PAVMs）是肺内分流的主要来源。筛查PAVMs对于预防反常栓塞、指导治疗和降低死亡风险至关重要。根据国际HHT指南，激发盐水对比超声心动图（“气泡超声”）是检测和分级RLS的推荐方法。鉴于加拿大西部农村人口众多，已经建立了卫星HHT诊所和相关的超声实验室以改善医疗服务的可及性。这项观察性横断面研究评估了阿尔伯塔省所有获得认证的超声心动图实验室关于气泡超声协议的书面政策。在阿尔伯塔省医师和外科医生学院（CPSA）的帮助下，研究人员联系了所有获得CPSA认证的成人超声心动图实验室（截至2024年7月15日），以确定它们是否进行RLS评估，并获取可用的书面气泡超声协议。在确定的62个认证机构中，有12个机构进行了气泡超声检查。对参与实验室的政策审查显示，在注射技术和分流分级标准方面存在显著差异。这些发现表明，采用标准化协议可以减少变异性，并允许随着时间的推移进行更可靠的比较。

**引言**
右向左分流（RLS）是指血液绕过正常的肺循环，将缺氧血液混入体循环的情况（Moussouttas等人，2000年；Brinjikji等人，2015年；Chowdhury等人，2019年）。RLS可以是心脏内的或肺内的，导致多种血管并发症。神经系统的并发症如栓塞性中风在成人和儿童中都很常见，这强调了RLS存在的系统影响（Moussouttas等人，2000年；Brinjikji等人，2015年；Chowdhury等人，2019年；Agarwal等人，2023年；Lau等人，2023年；White等人，2023年）。在健康个体中，少量的生理性RLS通常通过支气管静脉和Thebesian静脉发生，但与具有临床意义的病理性RLS不同（Lumb，2017年）。成人中最常见的RLS原因是心脏内的分流，通常通过房间隔缺损（PFO）等房间隔异常引起。在一般人群中，PFO的患病率约为25%，但只有部分人会出现明显的RLS症状（Berkompas和Sagar，1994年；Homma和Sacco，2005年；Shovlin，2014年）。肺动静脉畸形（PAVMs）是另一个重要的RLS来源，尤其是在遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）患者中。PAVMs是肺动脉和肺静脉之间的直接连接，从而绕过了正常的肺毛细血管床。
HHT是一种常染色体显性遗传性疾病，会影响不同器官系统中血管的形成和功能（Moussouttas等人，2000年；Brinjikji等人，2015年；Chowdhury等人，2019年）。由于HHT中的基因突变，患者常会出现反复出血，尤其是鼻出血（鼻衄）和/或胃肠道出血（Moussouttas等人，2000年；Brinjikji等人，2015年；Chowdhury等人，2019年）。已知有六个基因与HHT的发病有关。最常见的突变发生在ENG（内皮糖蛋白）和ACVRL1（活化素II型受体激酶1）基因中（McAllister等人，1994年；Berg等人，1997年；Shovlin等人，2020年；Farhan等人，2022年）。这些突变分别对应HHT 1型和2型。干扰血管生成及其调节过程的基因突变会导致动静脉畸形（AVMs）的形成（McAllister等人，1994年；Berg等人，1997年；Shovlin等人，2020年；Farhan等人，2022年）。这些AVMs可以发生在不同的器官系统中，当出现在肺部、大脑时会引起并发症，有时也会影响肝脏。
最近在阿尔伯塔省的医疗辖区进行的研究显示，HHT的患病率为1/3800（Chowdhury等人，2019年）。埃德蒙顿HHT卓越中心（COE）的数据进一步表明，约55%的患者至少有一个已识别的PAVM，而估计的患病率为35%-40%（Faughnan等人，2011年；Sinnatamby等人，2025年）。HHT的诊断基于Cura?ao临床标准，结合或不结合分子遗传学检测，满足以下三个或四个标准即可确诊：（i）反复鼻衄，（ii）黏膜皮肤毛细血管扩张，（iii）内脏血管畸形，（iv）一级家族史。其中两个标准被归类为可能的HHT（Faughnan等人，2011年）。
即使确诊为HHT，一般成人人群中的分流位置通常假设为心脏内的分流，最常见的是由于PFO（Berkompas和Sagar，1994年；Homma和Sacco，2005年；Shovlin，2014年）。彩色多普勒超声可用于评估PFO，但其诊断敏感性相对较低（Berkompas和Sagar，1994年）。因此，需要更敏感的诊断方法来准确检测和定位RLS。
在可用的技术中，经胸对比超声心动图（TTCE）结合胸部X光被认为是RLS筛查的金标准（Berkompas和Sagar，1994年；Cottin等人，2004年；Fan等人，2014年；Kijima等人，2016年；Manawadu等人，2011年；Suga等人，1998年）。有效筛查小范围和大范围的RLS（心脏内和肺内）需要使用TTCE，也称为激发盐水对比（气泡）超声心动图（Cottin等人，2004年；Faughnan等人，2011年）。在RLS的分级方面，HHT中心广泛采用Barzilai等人（1991年）描述的0-4分级系统，基于心室显影情况（表1）。其他分级方法，包括基于心房的分级和0-3等级，也在临床实践中使用（Velthuis等人，2013年；Akagi，2021年）。

**表1. 气泡超声心动图右向左分流（RLS）分级标准（Barzilai等人，1991年）**

气泡超声涉及小心地静脉注射激发盐水。这种无创超声程序能够有效观察心脏内的血流，并在识别右向左分流方面具有高敏感性（图1）。该技术的执行可能因机构而异，取决于盐水注射量、微气泡生成方法以及使用血液反推增强显影的效果等因素。如果在左心腔检测到微气泡，超声心动图技师会使用0-4分级系统来评估分流的程度，较高的分级通常表示需要干预（Barzilai等人，1991年）（表1）。当供血血管直径≥2-3毫米时，强烈建议进行治疗性栓塞（Faughnan等人，2011年）。

**图1.**
（A）通过肘静脉注射激发盐水后，气泡超声显示微气泡进入右心房和右心室（RA和RV）。
（B）经过几个心动周期后，微气泡出现在左心房和左心室（LA和LV），表明存在右向左分流，且经胸对比超声心动图检查结果为阳性。这种特定的气泡超声显示为4级分流。

此外，通过气泡超声研究评估RLS时需要考虑多个因素，包括气泡的数量、它们的路径（通过心脏间隔或肺静脉）以及它们在右心房显影后出现的时间。如果在3个心动周期内出现微气泡，通常认为其起源于心脏内（例如PFO），而延迟出现（>3个周期）则提示可能是PAVMs。然而，这些模式并不总是严格遵循，时间应作为参考特征而非绝对指标。

在这个更广泛的临床和指南框架下，阿尔伯塔省提供了一个研究气泡超声实践变异性的合适环境。国际HHT诊断和管理指南建议医疗提供者使用标准化技术通过气泡超声对所有疑似或确诊为HHT的患者进行PAVMs筛查（Cottin等人，2004年；Faughnan等人，2011年）。还强烈建议进行重复筛查以监测分流情况的潜在变化，特别是在分流等级较低的情况下。根据这些建议，适当执行和报告气泡超声研究是国际HHT基金会（curehht.org）对HHT COE认证过程的一部分，包括埃德蒙顿HHT COE（Faughnan等人，2011年）。在加拿大，超声心动图实验室的认证是由省级机构进行的，这强调了在HHT患者中一致和可靠的筛查实践的重要性。在加拿大西部，农村/偏远地区人口较多，因此建议建立卫星HHT诊所和相关超声实验室以改善医疗服务的可及性，并希望保持RLS评估的质量。

由于气泡超声在评估RLS中起着关键作用，本研究旨在改进接受分流检测和定位的患者的评估。尽管国际指南推荐使用标准化的气泡超声技术，但这些推荐在阿尔伯塔省获得认证的超声实验室中的实施程度尚不清楚。我们假设当前实践中存在差距或不一致之处，本研究旨在通过调查阿尔伯塔省医师和外科医生学院（CPSA）认证的超声心动图设施来提供见解。因此，本研究旨在：（i）确定截至2024年6月15日获得CPSA认证的超声心动图设施的数量；（ii）确定进行分流评估的CPSA认证实验室的比例；（iii）评估指导这些程序的书面协议的存在情况。

**材料与方法**
我们进行了一项观察性横断面研究（截至2024年7月15日），以评估用于HHT患者和潜在PAVMs的超声心动图评估的实践和协议。由于该研究不涉及人类参与者或患者级数据，因此无需阿尔伯塔大学健康研究伦理委员会的伦理审查。在CPSA的帮助下（该机构是该省超声心动图设施的认证机构），研究团队通过电话、电子邮件或亲自联系了阿尔伯塔省所有获得CPSA认证的成人超声实验室。
研究的一个关键目标是确定省内获得CPSA认证的实验室的比例。此外，我们还旨在评估这些认证实验室中有多少常规进行分流评估，因为它们在识别HHT患者的分流及相关并发症方面起着重要作用。这些数据对于了解省内专门超声心动图服务的可用性和可及性至关重要。

**参与者**
研究的纳入标准集中在收集省内所有获得CPSA认证的成人超声心动图实验室的数据。排除标准排除了儿科超声实验室和未获得CPSA认证的设施。通过包括所有符合条件的获得CPSA认证的气泡超声实验室，我们试图减少选择偏差，并展示省内实践的代表性情况。

**数据测量**
为了收集数据，研究团队联系了每个参与实验室，收集并审查有关分流评估协议和技术的书面政策。为了减少任何潜在的报告偏差，我们重点审查了实验室的书面协议，并从高级人员（包括部门经理、首席超声技师或医疗主任）那里收集信息。当协议细节不完整或不清楚时，会要求进一步澄清。

**结果**
我们获得了阿尔伯塔省所有获得CPSA认证的超声心动图实验室的完整列表。不符合研究纳入标准的实验室（如儿科超声设施）被排除在外。共确定了62个获得CPSA认证的成人超声实验室（图2）。对于有多个分部或地点的实验室，它们被视为其所在阿尔伯塔卫生服务（AHS）区域内的一个整体，因为它们遵循相同的操作标准。

**图2.**
图2. 阿尔伯塔省62个获得CPSA（阿尔伯塔省医师和外科医生学院）认证的成人超声实验室分布示意图。
阿尔伯塔省共有62个获得CPSA认证的超声实验室，分布在五个AHS区域：北部、埃德蒙顿、中部、卡尔加里和南部（图2）。北部区域有11个实验室，埃德蒙顿区域有18个，中部区域有7个，卡尔加里区域有17个，南部区域有9个。然而，只有12个实验室进行气泡超声检查。其中，北部区域有1个，埃德蒙顿区域有2个，中部区域有1个，卡尔加里区域有6个，南部区域有2个进行这些专门的气泡超声检查。在这62个实验室中，有12个符合研究条件（表2）。在这12个实验室中，有3个拒绝参与或未回应，另一个实验室报告称没有具体的气泡超声协议。对剩余八个参与实验室的分析显示，在分流评估协议中存在显著差异。各参与机构在TTCE协议特征方面存在差异，包括注入的空气量、使用血液-盐水混合物以及分流分级方法（表2）。在某些机构（如机构2-5和7），空气注入量超过0.1毫升，这会向循环系统中引入大量气泡（表2）。根据其协议，机构6在操作过程中不使用血液的回推技术（表2）。更值得注意的是，我们发现不同超声实验室之间的分级标准存在显著差异。在机构1和8中，采用了基于Barzilai（1991）的半定量0-4分级标准，该标准根据微气泡在心室中的显影情况来评估它们（表2）。相比之下，机构6遵循Akagi（2021）建立的方法，使用类似的0-4分级标准，但评估的是心房的显影情况（表2）。机构2至5使用0-3半定量分级标准，根据其协议将分流分为小（1-5个气泡）、中（6-29个气泡）或大（≥30个气泡）（表2）。此外，机构7没有使用分级标准，而是将分流的存在记录为阳性或阴性（表2）。阳性病例被转诊到更高级别的医疗机构进行重新评估和量化。

我们的政策审查旨在检查CPSA认证的超声心动图实验室在气泡超声研究方面的实践，特别是通过评估现有的书面政策。通过分析这些政策，我们希望识别出程序、质量标准以及分流检测推荐实践的任何差异。这种方法使我们能够评估阿尔伯塔省CPSA认证机构之间诊断策略的一致性和全面性，从而了解全省准确诊断和管理PAVMs及其他血管异常患者的能力。据我们所知，这是该省首次对气泡超声政策进行全面审查。我们的研究结果表明，分流评估的方法和记录方式存在很大差异。

选择阿尔伯塔省作为研究地点是因为研究团队位于该省。此外，阿尔伯塔省的超声实验室认证是由省级机构统一协调的，这使我们能够对全省范围内的CPSA认证超声心动图实验室进行全面评估。这些发现可能适用于其他采用类似区域认证模式的医疗系统。

总体而言，对CPSA认证超声实验室的分流评估协议审查显示，在注射方法、气泡量和分级标准等方面存在显著差异。这些差异可能会影响诊断准确性、实验室间的 consistency，最终影响患者的治疗结果。分级标准的差异尤其令人担忧。使用不同分级标准的实验室（例如，基于心室与心房显影或0-3分级的实验室）可能会对分流进行不同的评估。心室与心房显影之间的解剖学差异可能导致分流特征的差异，从而影响分流检测的准确性和一致性。例如，使用0-3分级标准可能会模糊严重分流之间的区别。具体来说，0-3分级标准没有区分那些被搅拌的盐水对比剂勾勒出左心室的病例，而这是Barzilai及其同事开发的0-4分级标准中定义的非常严重的右向左分流的关键标志。半定量分流分级系统用于对分流严重程度进行分层，并为后续临床决策提供信息，包括与RLS相关的神经系统并发症风险。然而，分级框架和程序执行的差异可能会破坏这一过程的一致性。

对低等级与高等级分流的分类和报告不一致可能会影响关于随访成像、转诊和管理策略的决策，可能导致分流严重程度的误分类以及进一步检查或干预措施的不当优先级安排。因此，与已建立并广泛使用的指南（如Barzilai的0-4分级标准）进行比较，表明需要一个标准化的分级标准，以确保实验室间分流分级的可靠性和一致性。此外，一些实验室（例如机构7）将分流简单地分类为阳性或阴性，这进一步强调了气泡超声实践的差异。阳性结果的患者会被转诊到更高级别的医疗机构进行重新评估，其中使用更全面的协议来量化分流的大小。这样做可能会延迟对高级分流的及时干预。此外，将患者转诊到更高级别的医疗机构进行重复评估会增加单一支付医疗系统的压力，并增加患者的风险。

除了分级差异外，气泡超声协议的操作方面也存在差异。注射量的差异可能对患者构成潜在风险。虽然较大的注射量可以增强微气泡的可视化，但也可能增加全身性栓塞的风险，尤其是在HHT等脆弱人群中。此外，通常使用血液回推技术来增强成像过程中的气泡可视化，这也可能导致不同机构之间的差异。通过在混合空气-盐水溶液之前将少量血液抽回注射器中，这种技术旨在改善研究过程中的显影效果。然而，如果操作不当，这种方法可能会增加空气栓塞进入血液的风险。因此，这突显了在诊断效果与患者安全之间取得平衡的重要性。

本研究的主要优势在于其全面性，因为它联系了阿尔伯塔省所有符合条件的成人CPSA认证实验室，从而实现了全省范围的评估。然而，它也有一些局限性。进行气泡超声研究的实验室数量较少，限制了研究结果的普遍性。此外，这项研究还依赖于参与实验室提供的自我报告信息和书面政策，而依赖书面政策可能无法准确反映实际操作情况，因为记录的协议与其实际实施可能存在差异。总的来说，研究结果揭示了当前CPSA认证标准中的明显差距，这些标准并未规定标准化的气泡超声协议。这一差距可能在多个层面上产生影响。在患者层面，不一致的实践可能导致分流诊断不足或误分类，从而延迟治疗策略。在系统层面，差异可能导致效率低下，重复检测会增加医疗成本并消耗有限的资源。

未来的研究应通过评估不同协议的实验室的诊断准确性、患者安全性和成本效益等结果，深入探讨这些差异的临床影响。例如，可以考虑使用Orbis微气泡生成器等新技术来提高标准化和可靠性（Agitated Solutions Inc. 2025）。此外，将研究范围扩大到其他省份的实验室将提高研究结果的普遍性。

总之，本研究的结果突显了分流评估实践中的显著差异。缺乏标准化协议导致研究执行和解释的差异，可能影响诊断准确性和实验室间的一致性。解决这些不一致性问题对于改善PAVMs患者的管理和降低RLS相关风险至关重要。在CPSA认证实验室中建立标准化协议可以减少这些不一致性，确保随着时间的推移在各个机构之间进行更可靠的比较，从而改善患者护理。

我们想感谢CPSA认证委员会的Jeremy Beach博士和Lorie Matiowsky博士的支持和指导。特别感谢Mazankowski Alberta Heart Institute的Echocardiologist Nawaf Almajed博士、Toronto HHT Centre of Excellence的Echocardiologist Jeremy Edwards博士、Northwest Echo Lab和Grande Prairie Regional Hospital的General Internal Medicine Hugo Bertozzi博士以及Total Cardiology的Cardiologist Grant Peters博士在气泡超声心动图方面的宝贵临床见解和专业知识。我们还要感谢阿尔伯塔大学的Health Sciences Librarians Lisa Tjosvold女士和Liz Dennett女士对研究的协助。