S100B在检测酒精中毒且患有轻度创伤性脑损伤患者的颅内损伤中的适用性

《Acta Neurologica Scandinavica》：Applicability of S100B in the Screening of Intracranial Injury in Patients With Mild Traumatic Brain Injury Intoxicated With Alcohol

　　**摘要**

**背景**
创伤性脑损伤（TBI）在乙醇中毒（EOI）患者中较为常见，这给颅脑CT评估带来了复杂性。因此，有必要寻找简单的替代生物标志物来检测颅内病变（ICL）。本研究根据斯堪的纳维亚TBI指南，评估生物标志物S100B是否有助于排除轻度TBI和EOI患者的ICL。

**方法**
在帕尔马德马略卡的Son Llàtzer大学医院（HUSLL）进行了一项观察性研究，收集了横断面数据。研究对象为18至65岁的患者，这些患者在EOI的情况下遭受了轻度TBI，格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分不明确，并在受伤后6小时内就诊于急诊科。采集血液样本以测量S100B和血液酒精水平。所有患者均接受了颅脑CT检查（金标准）。将CT结果（ICL阳性/阴性）与S100B值进行比较，S100B值的临界值为≤0.1 μg/L。

**结果**
主要目的是分析S100B水平（≤0.1 μg/L vs. >0.1 μg/L）与颅脑CT结果之间的关系。在CT结果为阴性的患者中，97.8%的S100B水平≤0.1 μg/L；而在S100B > 0.1 μg/L的患者中，12.7%的CT结果为阳性（χ2 = 3.82，df = 1，p = 0.04；OR = 6.38；95%CI = 1.01–52.25）。S100B在检测ICL方面表现出90%的高敏感性，特异性为42%，阳性预测值为13%，阴性预测值为98%。

**结论**
S100B似乎是一个敏感的生物标志物，可用于排除轻度TBI中的ICL。S100B水平≤0.1 μg/L与CT阴性结果相关，而较高水平则阳性预测值有限。S100B可能有助于减少低风险患者不必要的CT检查；然而，其有限的特异性需要在临床背景下进行解释。

**1. 引言**
创伤性脑损伤（TBI）是全球导致死亡和残疾的主要原因之一。它是一种由外部机械力引起的神经创伤[1]。在急诊科就诊的创伤患者中，10%至18%存在乙醇中毒（EOI）[1, 2]。在EOI患者中，24%–51%会发生TBI[3]。因此，EOI被认为是TBI的风险因素，并与死亡率增加相关[3]。格拉斯哥昏迷量表（GCS）用于评估TBI患者的神经状态，因为它提供了客观、简单且可重复的评估方法[4, 5]。GCS评估三个领域（运动、眼睛和言语），根据每个领域的最佳反应来分类TBI的严重程度为轻度、中度或重度[5]。然而，在EOI患者中应用GCS存在挑战，因为这些患者通常表现出意识改变以及运动和言语障碍。这使得难以确定障碍是由于饮酒、TBI本身还是两者的共同作用[4]。因此，通常需要通过颅脑计算机断层扫描（CT）来排除颅内病变（ICL）。然而，CT有一些缺点，如辐射暴露、成本较高、设备可用性有限，且在EOI患者中，由于患者常伴有多种中毒症状（如头晕、行为改变、呕吐等），难以获得清晰图像。近年来，由星形胶质细胞和施万细胞合成的S100B蛋白被提出作为可靠的TBI生物标志物[6, 7]。在生理条件下，S100B以特定浓度存在，并通过促进钙结合发挥神经保护作用。当星形胶质细胞受损时，血液中的S100B浓度升高，作为神经毒素通过释放一氧化氮导致神经元凋亡，从而可在血清中检测到[8]。S100B的半衰期非常短，因此为了准确测定和解释，必须在受伤后6小时内采集血液样本[9]。S100B水平在其他神经系统疾病或影响脂肪细胞、软骨细胞和黑色素细胞的损伤中也可能升高。因此，在肌肉骨骼损伤、骨折或多发性创伤（Abbreviated Injury Scale评分≥310）的情况下不建议测量S100B[10]。指南建议使用S100B ≤ 0.1 μg/L作为排除ICL的参考临界值[11, 12]。如果该值较高，则需要进行确认性颅脑CT扫描[9]。在轻度TBI（如脑震荡）且无局部神经缺陷的患者中，S100B的敏感性接近100%，阴性预测值（NPV）约为90%–100%；现有快速且易于获得的实验室方法可用于其测量[4, 13]。目前，一些关于轻度TBI患者初步管理的指南包括了S100B的测定。然而，没有指南考虑EOI患者的情况，且相关研究较少[14]。找到这一诊断标志物的证据将有助于管理EOI患者的TBI。因此，本研究假设S100B可能是一个有用的生物标志物，有助于排除EOI患者的ICL。研究目的是确定在轻度TBI和EOI的情况下，S100B水平是否可靠地与ICL的缺失相关，从而可能消除目前对非醉酒轻度TBI患者进行的颅脑CT检查的必要性[14]。

**2. 方法**
在帕尔马德马略卡的Son Llàtzer大学医院（HUSLL）进行了一项观察性研究，收集了横断面数据。纳入标准为18至65岁的患者，在遭受轻度TBI后6小时内就诊于急诊科（根据GCS评分14至15分），并表现出以下一种或多种症状：头部受伤导致意识丧失时间少于30分钟；短暂混乱或定向障碍，或记忆丧失时间少于24小时[15]；并且经分析确认存在EOI[16]。此外，患者需具有对称且正常的瞳孔反射，无局部神经体征，无病理性伸展或屈曲运动，以及无可归因于中毒的行为或发现[15–17]。排除标准包括由于血液疾病或抗凝剂使用导致的凝血功能障碍、颅骨骨折、高能量创伤（根据加拿大CT头部规则[18, 19]）、TBI后超过6小时、癫痫发作、Abbreviated Injury Scale评分≥3，或拒绝参与研究。招募阶段始于2021年7月，结束于2023年11月。研究遵循良好临床实践指南和赫尔辛基宣言进行。获得了巴利阿里群岛伦理委员会的批准（批准编号IB 4696/21 PI）。

**2.2. 程序**
招募的患者接受了包括全血细胞计数、凝血测试（凝血酶原时间和INR）和生化指标（葡萄糖、肌酐、尿素、电解质和乙醇）在内的血液检测。此外，采集血液样本以分析血清S100B水平，并在怀疑药物使用的情况下采集尿液样本进行毒理学筛查。血清S100B样本在-80°C下冷冻，并使用电化学发光免疫测定法（Elecsys S100，Cobas 411自动分析仪，罗氏）进行分析。血清乙醇使用乙醇试剂盒（乙醇脱氢酶酶法，Alinity Analyzer，雅培诊断）进行测量，尿液毒理学使用免疫测定法（DRI Assay，Alinity Analyzer，雅培诊断）进行检测。所有患者还接受了颅脑CT扫描作为金标准以排除ICL[19]。CT扫描为非对比螺旋扫描，辐射剂量为1.6 mSv，由具有颅脑创伤经验的放射科医生按照标准临床实践进行解读。完成所有程序后，数据被录入自动化加密数据库。收集的流行病学和临床变量包括年龄、性别、病史和基础治疗（如凝血功能障碍、血小板减少和促凝药物）、神经检查（包括GCS评分）、外部损伤和软组织受累情况。CT结果记录为二元变量（阳性/阴性，对应ICL的存在/缺失）。CT阴性结果定义为ICL的缺失。如果患者表现出相应症状且血清乙醇水平>0.1 g/L，则认为其存在EOI。根据斯堪的纳维亚指南，S100B的临界值为0.1 μg/L，用于排除成人轻度至中度TBI的ICL[11]。对于尿液毒理学（大麻、苯二氮卓类药物、安非他明、摇头丸、可卡因和美沙酮），临界值分别为50、200、1000、500、150和300 ng/mL。程序流程图见图1。

**2.3. 数据分析**
对所有变量进行了描述性分析。对于分类变量，估计了总体百分比和频率。评估了所有定量变量的正态性。正态分布的变量以平均值±标准差表示。使用卡方检验评估两个定性变量之间的显著性和关联。使用Spearman相关性分析S100B和乙醇水平之间的关系。根据S100B水平将样本分为两组：>0.1 μg/L和≤0.1 μg/L。对两组进行了描述性分析（表1）。还分析了S100B水平（分为≤0.1 μg/L和>0.1 μg/L）与颅脑CT结果（阴性=ICL缺失，阳性=ICL存在）之间的关系。此外，还研究了绝对S100B水平（μg/L）与血清乙醇水平（g/dL）之间的相关性，以及分层S100B水平（>和≤0.1 μg/L）与绝对血清乙醇值之间的关系（图2a,b）。p值<0.05被视为具有统计学意义。数据分析使用SPSS V.23进行。

**3. 结果**
共招募了116名符合纳入标准的患者，这些患者进行了血液和尿液检测以及颅脑CT扫描。所有不符合纳入标准的患者、在急诊就诊时无法收集数据的患者，或因临床状况无法完成所有检测的患者均被排除。患者特征总结见表1。表2展示了S100B水平组（>0.1 μg/L和≤0.1 μg/L）的描述性分析。观察到S100B水平与TBI机制之间存在显著差异，TBI机制分为三类：攻击、从站立高度跌落和其他。根据机制的不同，差异具有统计学意义（χ2 = 6.42，df = 2，p = 0.04），其中S100B水平>0.1 μg/L的患者中有40.8%属于攻击组，33.8%属于从站立高度跌落组；而在S100B≤0.1 μg/L的患者中，分别有26.7%属于攻击组，15.6%属于从站立高度跌落组（表2）。变量

S100B < 0.1 μg/L（n = 45）

S100B > 0.1 μg/L（n = 71）

p值

频率（n = 116）

%

频率（n = 116）

%

p > 0.05

性别

男性

41

91.1%

64

90.1%

p > 0.05

年龄（平均值±标准误差，岁）

37.67 ± 2.3

37.2 ± 1.74

p > 0.05

年龄分层（范围：岁）

18–19

20

44.4%

30

42.3%

p > 0.05

30–39

3

6.7%

14

19.7%

p > 0.05

40–49

8

17.8%

8

11.3%

p > 0.05

50–65

14

31.1%

19

26.8%

p > 0.05

CT结果

阴性（无颅内病变）

44

97.8%

62

87.3%

* p < 0.05

阳性（颅内病变）

1

2.2%

9

12.7%

TBI机制

暴力行为

12

26.7%

29

40.8%

* p < 0.05

从高处跌落

26

57.8%

24

33.8%

其他

7

15.6%

18

25.4%

相关病变

伤口

14

31.1%

16

22.5%

p > 0.05

面部凹陷

1

2.2%

5

7

p > 0.05

软组织血肿

42

93.3%

66

93

p > 0.05

临床病史

凝血功能障碍

1

2.2%

1

1.4%

p > 0.05

抗凝剂

2

4.4%

1

1.4%

p > 0.05

症状

呕吐

3

6.7%

12

16.9%

p > 0.05

意识丧失

21

46.7%

28

39.4%

p > 0.05

失忆

21

46.7%

36

50.7%

癫痫发作

0

0.0%

0

0

p > 0.05

神经系统缺陷

2

4.4%

3

4.2%

p > 0.05

嗜睡

23

51.1%

32

45.1%

p > 0.05

尿液中的药物

大麻

2

4.4%

8

11.3%

p > 0.05

苯二氮卓类药物

4

8.9%

3

4.2%

p > 0.05

安非他明

1

2.2%

3

4.2%

p > 0.05

摇头丸

1

2.2%

1

1.4%

p > 0.05

可卡因

4

8.9%

8

11.3%

p > 0.05

阿片类药物/美沙酮

0

0

3

4.2%

患者去向

出院或门诊

38

84.4%

49

69

p > 0.05

住院

7

15.6%

22

31

p > 0.05

缩写：CT（计算机断层扫描）；ICL（颅内病变）；TBI（创伤性脑损伤）；* 表示p < 0.05。研究发现，S100B ≤ 0.1 μg/L的患者中有97.8%的颅脑CT结果为阴性。相反，在S100B > 0.1 μg/L的患者中，有12.7%的CT结果为阳性。这种关联具有统计学意义（χ2 = 3.82，df = 1，p = 0.04，OR = 6.38，95%CI = 1.01–52.25）（表2）。在这个样本中，S100B在检测轻度TBI患者的颅内病变方面表现出高灵敏度和中等特异性。在10名有颅内病变的患者中，9人的S100B结果为阳性，1人为阴性，灵敏度为90%。在106名没有颅内病变的患者中，44人的S100B结果为阴性，62人为阳性，特异性为42%。阳性预测值（PPV）为13%，阴性预测值（NPV）为98%。这些发现表明S100B在排除颅内病变方面非常有效，尽管单独的阳性结果无法确认损伤的存在。S100B与乙醇水平的分层没有显著关系（t检验，t = 0.83，df = 106，p = 0.4），绝对血清S100B与乙醇水平之间的相关性也很低（R = 0.00016，Spearman）（图2a,b）。

4. 讨论

蛋白质S100B由星形胶质细胞和施万细胞合成，并在创伤后释放到血液中。最近，它被提出作为诊断轻度TBI时颅内病变（ICL）的生物标志物[4]。在生理条件下，它作为一种神经营养因子，促进钙的结合。当发生TBI时，其在血液中的浓度增加，作为神经毒素通过星形胶质细胞释放的一氧化氮导致神经元凋亡，从而可以在血清中检测到[4]。尽管这种蛋白质的半衰期非常短，但在创伤后6小时内可以测量到。然而，升高的S100B水平具有有限的特异性，这意味着高值本身不能确认颅内病变的存在，因为它们也可能反映颅外的S100B来源或其他混杂因素。因此，虽然S100B对于安全排除损伤很有价值，但在用于确认颅内病变时应谨慎解读。例如，需要注意的是，升高的S100B水平并不总是由TBI引起的，因为它们也可能由于其他原因（如神经退行性疾病[20]、肌肉、骨骼或脂肪细胞的损伤[21]）而增加。它还用于评估新生儿缺氧[22]和监测黑色素瘤，其适用性正在某些精神疾病情况下进行研究[23]。研究这种生物标志物的目的是将其应用于紧急情况下EOI（外伤后）患者的ICL检测算法中，只有在S100B值低于0.1 μg/L时才进行CT扫描。考虑到血液样本在受伤后6小时内收集和分析[9]，S100B值 ≤ 0.1 μg/L可以用来排除ICL，而无需进行CT扫描。这意味着将斯堪的纳维亚指南中接受的算法——该算法使用S100B在6小时内排除非醉酒患者的轻度TBI中的ICL——应用于EOI患者的轻度TBI情况。目前，指南使用S100B < 0.1 μg/L的参考临界值来排除ICL[4]。有限的研究评估了这种标志物和临界值在EOI患者中的有用性[11, 24–27]。在斯堪的纳维亚指南中，S100B仅在低风险的成人轻度TBI患者中用于排除ICL：GCS 14或GCS 15，并且怀疑/确认意识丧失或反复呕吐（≥2次）。一些研究表明，慢性酒精依赖会导致S100B水平升高[24]，尽管我们的研究没有发现S100B与血液酒精水平之间的相关性，这与其他已发表的研究一致[25, 27, 28]。

Rakesh等人[14]研究了无ICL的对照组患者、ICL患者和酒精中毒患者的绝对S100B值，以及无中毒的ICL患者，得出结论：无论ICL是否伴有EOI，ICL患者的S100B水平显著高于对照组。同一研究还发现，在两组（对照组和ICL组）中，当CT显示病理变化时，平均S100B水平显著升高。因此，他们确定S100B是一个有前景的生物标志物，并建议将其纳入疑似ICL患者的常规评估中。本研究的结果与上述文章一致，不同之处在于本研究不分析绝对S100B值，而是使用0.1 μg/L的临界值来确定低于或等于此阈值的值是否有助于排除病变，从而避免对EOI患者进行进一步检测。这一观察结果支持了本研究的主要发现：在EOI患者中，S100B值低于0.1 μg/L具有很高的预测价值，用于排除ICL，而高于0.1 μg/L的值预测价值较低。因此，该研究证实了S100B ≤ 0.1 μg/L的值与阴性CT结果之间存在关联。相反，当值超过0.1 μg/L时，应进行CT扫描作为确认手段。鉴于这些结果，斯堪的纳维亚神经创伤委员会指南[11, 12]提出的算法可能适用于酒精中毒患者。到目前为止，还没有注册的算法考虑将S100B用于EOI患者的ICL检测。最接近的方法是Rakesh等人[14]提出的算法，该算法得到了本研究的支持。将S100B纳入算法还有助于优化急诊科的工作流程，因为使用这一分析参数可以更快、更经济地排除ICL，可能避免耗时且昂贵的成像检查（如CT扫描）。此外，它还可以避免CT扫描中的电离辐射暴露。尽管本研究没有分析成本效益，但已知S100B检测的成本低于CT。我们的结果与几项最近的多中心研究和以指南为导向的调查一致，这些研究评估了血清S100B在轻度TBI管理中的临床效用。例如，斯堪的纳维亚指南已将S100B测量纳入其中，以安全地减少低风险患者的不必要的CT成像，报告称在推荐的临床类别中使用时具有出色的灵敏度和NPV，尽管在这些群体之外的特异性较低[29]。在常规护理中，遵循这些指南已被证明可以在保持灵敏度的同时最小化遗漏的颅内出血，当S100B应用于正确的目标人群时。然而，最近的一项系统评价和荟萃分析进一步支持，在S100B值约为0.1 μg/L的阈值下，S100B在预测轻度TBI患者的颅内异常方面表现出高灵敏度（约89%）和强NPV。然而，由于缺乏特异性来确认损伤——以及在不同环境中的临床效益的差异——S100B应主要作为排除测试，而不是确认性标志物，其结果应整合到临床决策规则中[30]。因此，未来的研究应该探讨这一方面，以进一步优化S100B的使用。此外，未来的研究应检查血清S100B水平的时间演变，以确定最佳测量窗口，并将结果与受伤后经过的时间相关联。还需要在其他样本中研究这种蛋白质，例如包括轻度TBI的老年患者以及同时接受抗凝治疗的患者。虽然S100B在轻度TBI患者中通常表现出良好的NPV，但在老年患者和接受抗凝或抗血小板治疗的患者中的表现似乎更为有限[31]。在≥65岁的老年人中，尽管跌落能量较低，S100B的灵敏度仍然很高，但特异性显著下降，限制了颅脑CT的使用。同样，在接受抗凝或抗血小板治疗的轻度头部损伤患者中，创伤后几小时内测量的S100B显示出高NPV，表明它可以安全地排除颅内出血。总之，S100B可能在这些“特殊人群”中作为补充工具，但由于老年人的特异性降低以及抗凝患者的数据有限，它不应单独替代临床判断或CT[32]。尽管有这些令人鼓舞的观察结果，但仍需承认几个限制。尽管报告的S100B NPV很高，但研究人群的特点——仅限于轻度TBI和EOI患者——可能限制了结果的普遍性。此外，由于样本量较小（仅限于单中心设计以及招募符合纳入标准患者的难度，进一步限制了结果的稳健性。研究的横断面性质也排除了时间关系的评估和临床结果的评估。这项研究的一个重要限制是其外部有效性。研究人群高度选择性，仅包括轻度TBI、低风险临床特征的成人以及EOI患者。因此，这些发现对其他临床相关亚组的适用性——如老年患者、抗凝个体或具有较高损伤风险机制的患者——仍然不确定。在将结果推广到研究人群之外时应谨慎。需要更多多中心的研究来确定S100B的预测性能是否可以扩展到这些人群，并确认其作为颅内损伤筛查生物标志物的作用。因此，需要进一步的多中心研究来更好地定义S100B的作用及其在临床决策算法中的最佳整合。最终，这些努力可能有助于通过减少诊断和治疗的延迟来改善急诊护理，特别是在EOI患者中，他们在CT评估期间可能面临更高的镇静相关并发症风险。

5. 结论

在EOI患者中，S100B水平 ≤ 0.1 μg/L与高NPV相关，而高于0.1 μg/L的水平显示出有限的预测效用。这些结果应谨慎解读，需要更大规模的研究来确认其稳健性。虽然S100B可能作为排除生物标志物有用，但它缺乏确认颅内损伤的特异性。尽管如此，它可能是一个有前景的工具，可用于急诊科算法中筛查轻度TBI伴随EOI的ICL，特别是在受伤后6小时内测量时。S100B有可能通过减少诊断和管理的延迟来改善急诊护理，特别是在CT评估期间面临更高镇静相关并发症风险的患者中，这在EOI患者中很常见。缩写词

CT（计算机断层扫描）

EOI（乙醇过量中毒）

GCS（格拉斯哥昏迷量表）

ICL（颅内病变）

S100B（S100钙结合蛋白的β亚基）

TBI（创伤性脑损伤）

致谢

本研究得到了Son Llàtzer大学医院研究委员会2026年第二轮开放获取出版资助的支持，我们对此表示衷心的感谢。本手稿未获得任何其他资金资助。作者声明不存在利益冲突。数据可用性说明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取，但由于隐私或伦理限制，这些数据并未公开。