冠状动脉旁路移植术对糖尿病视网膜病变短期和长期发展及进展的影响：一项丹麦全国性匹配队列研究

《Acta Ophthalmologica》：The impact of coronary artery bypass grafting on the short- and long-term development and progression of diabetic retinopathy: A Danish national matched cohort study

　　摘要

目的
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的长期并发症。虽然血流动力学变化被认为是DR的风险因素，但冠状动脉旁路移植（CABG）对DR发展的影响尚未得到充分研究。本研究旨在探讨CABG对DR发展或进展的短期和长期影响。

方法
这项基于登记的纵向匹配队列研究包括了来自丹麦糖尿病视网膜病变登记系统（DiaBase）的18岁及以上的糖尿病患者。我们根据性别、出生年份、糖尿病类型和DR程度，以1:2的比例匹配了接受过CABG和未接受CABG的个体。然后，我们使用调整后的Cox比例风险回归模型评估了CABG对DR短期（0-12个月）和长期（24个月以上）发展及进展的影响。

结果
在3633名参与者中（中位年龄68岁，男性占82.4%），CABG与DR的短期发展（风险比HR 1.14，95%置信区间CI 0.71–1.82）或进展（HR 1.13，95% CI 0.75–1.70）无关。CABG也没有导致DR的长期发展（HR 1.06，95% CI 0.76–1.49）或进展（HR 1.10，95% CI 0.78–1.55）。然而，接受CABG的组别中，DR长期缓解的概率较低（HR 0.56，95% CI 0.38–0.83）。

结论
尽管CABG与DR长期改善的概率降低了44%，但它并未增加DR发展或进展的短期或长期风险。因此，我们没有发现证据表明接受CABG的个体在术后需要额外的DR筛查。

1 引言
糖尿病是一种全球患病率迅速增加的慢性疾病（Khan等人，2020年）。在其众多并发症中，糖尿病视网膜病变（DR）是最常见的并发症之一，如果未经管理，可能导致视力损害（Yau等人，2012年）。这种情况不仅严重影响患者的生活质量（Kolari?等人，2022年），也给全球医疗系统带来了巨大负担（Tan & Wong，2023年；Ting等人，2016年）。眼睛的血液供应具有自动调节功能，这使得眼睛能够在系统血压变化的情况下保持稳定的血流和灌注（Luo等人，2015年）。然而，Dinesen等人表明，冠状动脉旁路移植（CABG）在手术后4至6天内会引发视网膜代谢的显著变化，表现为视网膜血管氧饱和度显著升高（Dinesen等人，2020年）。此外，Rilvén等人和Stefánsson等人发现，视网膜血管氧饱和度的增加与DR的严重程度相关（Rilvén等人，2017年；Stefánsson等人，2017年）。此外，较高的视网膜灌注压与DR的严重程度相关（Lin等人，2023年；Zhai等人，2020年），并且有病例报告指出CABG可能会加重DR（Chadha & Styles，2007年）。然而，据我们所知，CABG与DR的发展或进展之间的关系尚未得到研究。在本研究中，我们假设CABG可能会短期内干扰视网膜的自动调节功能，从而增加术后早期DR发展或进展的风险，但同时由于视网膜血流改善，长期来看可能会降低DR的风险。这项基于登记的全国性纵向匹配队列研究的目的是确定CABG是否能预测DR的短期和长期发展及进展，以及DR是否能够缓解，是否进展为增殖性DR（PDR），或者是否需要眼部治疗（如玻璃体切割术、光凝固治疗或玻璃体内注射）。

2 材料与方法
2.1 数据来源
本研究使用了多个丹麦国家登记系统的全面患者数据，以确保结果的准确性和完整性。这些数据库提供了关于患者人口统计学特征、临床特征、手术和治疗历史以及相关生化标志物的可靠信息（Schmidt等人，2019年）。丹麦的公共卫生系统完全由税收资助，所有个体都可以免费接受DR筛查和CABG（Christiansen，2002年）。丹麦民事登记系统（CRS）包含按唯一的国家个人识别号码（CPR号码）的掩码版本排序的人口统计数据（Pedersen，2011年）。使用CPR号码的掩码版本将人群组与各种数据库进行匹配。CRS提供了每个研究个体的性别和年龄（出生年份）信息。DiaBase是一个经过验证的全国性质量数据库，包含了所有在丹麦接受DR筛查的糖尿病患者。DR筛查由普通眼科医生或在医院筛查点进行。所有丹麦的DR筛查结果都会自动上传到DiaBase，所有个体默认被纳入研究，无需主动同意或选择退出。根据国家指南（Grauslund等人，2018年），筛查主要使用2场或多场散瞳眼底摄影。DR的程度根据国际临床糖尿病视网膜病变（ICDR）疾病严重程度分级进行分类，从0级（无DR）到4级（PDR）（Andersen等人，2016年）。DiaBase包含了263,430名糖尿病患者的数据，他们在2013年1月1日至2022年6月1日期间共接受了1,018,143次眼部筛查。我们从DiaBase中收集了每个研究个体的所有DR筛查信息和相应的ICDR等级。在整个研究过程中，每个个体的ICDR等级是根据其最后一次DR筛查时受影响最严重的眼睛来评估的。丹麦国家患者登记系统（DNPR）包含了所有丹麦医院就诊的信息，手术按照NOMESCO手术程序分类（Nordic Medico-Statistical Committee，2011年）进行分类，疾病则按照世界卫生组织（WHO）的国际疾病及相关健康问题统计分类（ICD-8和ICD-10）进行分类（Lynge等人，2011年）。国家处方登记系统（NPR）包含了药房配发的处方药物信息（Pottegaard等人，2017年）。NPR中的处方数据按照WHO的解剖治疗化学（ATC）分类系统进行分类（世界卫生组织，2024年）。丹麦实验室结果登记系统是一个详细的数据库，包含了作为公共丹麦医疗系统检查或治疗组成部分的生化测试数据（Arendt等人，2020年）。

2.2 研究人群和匹配
本研究的人群包括18岁及以上的1型和2型糖尿病患者，他们参加了丹麦的全国性DR筛查计划，因此被登记在DiaBase中。我们从DNPR中识别出在DiaBase登记期间或之前接受过CABG的个体（通过手术代码FNA*-FNE*确定，其中*表示子代码），以及是否使用心肺旁路进行了CABG手术（即体外循环CABG，通过手术代码FXA*、FXB*、FXC*和FXE*确定，其中*表示子代码）。要纳入暴露组，DiaBase中的个体必须在被纳入数据库后接受过CABG手术。要纳入CABG组，个体必须在CABG手术前至少进行过一次DR筛查，且该筛查不得早于手术前18个月。此外，他们必须在CABG手术后至少进行过一次DR筛查，符合0-12个月的短期随访期或24个月或更长时间的长期随访期。共有10,350名CABG组个体不符合这些纳入标准，因此被排除在研究之外。如果CABG组中的个体在选定的随访期内有多次筛查，那么选择最接近索引日期的筛查用于短期随访期的分析，选择最远离索引日期的筛查用于长期随访期的分析。索引日期被定为CABG手术的日期。对于索引ICDR等级，我们选择了CABG手术前最后一次DR筛查的ICDR等级。要纳入未暴露的非CABG组，个体必须至少有过两次DR筛查，且筛查日期必须符合短期随访期（0-12个月）、长期随访期（24个月或更长时间）或两个随访期，从而满足与CABG组相同的筛查和随访期标准。索引日期被定义为未暴露个体与暴露组个体匹配的第一次可用DR筛查的日期。如果个体在研究期间或之前接受过CABG手术，则被排除在非CABG组之外。根据排除标准，共有11,719名个体被排除在非CABG组之外。如果两个组中的个体在索引日期时的ICDR等级为4级（PDR），或者他们在索引日期之前接受过玻璃体切割术或全视网膜光凝固治疗，则也被排除在外，因为这将使他们无法参与终点分析。总共，有149名CABG组个体根据这些标准被排除。两个组中的个体都有资格参与短期、长期或两个随访期的分析。未暴露的非CABG组和暴露的CABG组根据性别、出生年份、糖尿病类型和索引日期时的DR程度以1:2的比例进行匹配。此外，还根据他们是否在短期随访期（0-12个月）、长期随访期（24个月或更长时间）或两个随访期内有过DR筛查进行了匹配。这确保了CABG组中的每个个体都与两个非CABG组中的两个个体匹配，并且匹配的非CABG组中的个体在相同的定义随访期内有过DR筛查记录。这是为了能够对两组之间的DR变化进行有意义和可比的评估。根据匹配标准，有9名CABG组个体因未能找到符合条件的非CABG组对照而被排除在研究之外，以保持1:2的匹配比例。

2.3 结果
我们评估了12个月的短期随访和24个月或更长时间的长期随访结果。使用DiaBase的数据，我们收集了与两个随访期相对应的DR筛查信息。我们比较了索引日期时最严重眼睛的ICDR等级与随访时最严重眼睛的ICDR等级。对于DR的发展，我们分析了从索引日期时的ICDR等级0级转变为随访时ICDR等级1-4级的个体。对于任何进展，我们研究了索引日期时的ICDR等级在随访时升高到更高级别的个体。同样，对于两步进展，我们检查了索引日期时的ICDR等级在随访时至少升高两个级别的个体。对于进展为PDR，我们调查了从任何索引日期时的ICDR等级进展为随访时ICDR等级4级的个体。对于DR的缓解，我们评估了索引日期时的ICDR等级在随访时降低到更低级别的个体。最后，为了分析进展为任何眼部治疗的风险，我们从DNPR中获取了关于玻璃体切割术（手术代码：CKD65）、全视网膜光凝固（手术代码：CKC15）、局部光凝固（手术代码：CKC10）和抗VEGF注射（手术代码：CKD05B）的数据，相关诊断代码为（ICD-10：H334B、H431或H360*）。

2.4 协变量
我们利用DNPR包含了关于共病的信息。我们使用了索引日期时的Charlson共病指数（CCI）评分（Quan等人，2011年）进行分析。由于所有研究中的个体都被诊断为糖尿病，我们排除了糖尿病参数，因为两组之间没有差异，所有个体的CCI评分至少为1（请参阅附录1中我们修改版本的CCI的ICD-10和ICD-8诊断代码）。NPR提供了关于胰岛素治疗（ATC：A10A*）、非胰岛素降糖治疗（ATC：A10B*）、降脂药物（ATC：C10*）和抗高血压药物（ATC：C03*和C07*-C09*）的信息。处方数据收集自指数日期前一年直至指数日期。通过丹麦实验室检测结果研究登记册，我们获得了生化标志物HbA1c、尿白蛋白-肌酐比值（uACR）和血浆肌酐的数据。这些生化标志物的收集时间是从指数日期前一年开始直到指数日期，其中最接近指数日期的标志物被选为进一步分析的对象。为了考虑非手术冠状动脉血运重建可能带来的混淆因素，我们使用了DNPR的数据来识别在随访期间接受过此类干预的个体（通过手术代码FNF*和FNG*来定义，*表示子代码）。

2.5 统计分析

描述性统计用于展示指数日期的特征，计数结果附有百分比，中位数附有四分位数范围（IQR）。组间差异通过皮尔逊卡方检验（用于分类变量）和K样本检验（用于连续变量）进行评估。在分析中，使用Cox比例风险回归模型来估计CABG与报告结果之间的关联，与未接受CABG的情况进行比较。结果以风险比（HR）表示，并附带95%置信区间（95% CI）。这种方法允许将时间因素纳入分析中，具体评估从指数日期到报告结果的时间跨度。根据先验知识，选择了可能的混杂因素进行调整。Cox回归分析中的调整使用了时间变化协变量。我们调整了Cox回归模型，考虑了性别、糖尿病类型、糖尿病持续时间、血浆HbA1c水平、血浆肌酐水平和uACR指数。此外，我们还调整了医疗治疗的使用情况：胰岛素的使用、非胰岛素降糖药物、降脂药物和抗高血压药物。另外，我们还调整了CCI的修改版本，但排除了CCI的某些类别：心肌梗死、充血性心力衰竭和周围血管疾病（详见附录1中的ICD-10和ICD-8诊断代码）。这三个CCI类别被排除在调整后的分析之外，因为我们预计它们与心血管健康有关，因此旨在避免CABG对结果的影响被抵消。统计显著性通过P值小于0.05以及95% CI不包含1.0来确定。

2.6 伦理和许可

本研究是“糖尿病视网膜病变的眼部和系统并发症研究”（OASIS）（Grauslund等人，2020年）的一部分。我们遵循赫尔辛基宣言的原则进行了这项研究。所有许可均已从丹麦数据保护局（期刊编号18/61231）、丹麦卫生局（FSEID-00005826）和丹麦临床质量计划—国家临床登记系统（RKKP）（DIABASE-2018-12-11）获得。根据丹麦法律，基于登记的研究不需要个体的知情同意或丹麦国家健康研究伦理委员会（NVK）和丹麦国家医学研究伦理委员会（VMK）的许可。

3 结果

3.1 指数特征

基线特征总结在表1中。经过匹配过程和适用资格标准后，最终研究人群包括CABG组的1211名个体和非CABG组的2422名匹配个体，总人数为3633人。两组中男性比例均为82.4%（998人对比1996人），94.4%被诊断为2型糖尿病（1143人对比2286人）。在CABG组中，754名个体（62.3%）接受了需要体外循环支持的CABG手术。CABG组的年龄较高（69岁对比68岁，p<0.001），糖尿病持续时间较长（11年对比7年，p<0.001），HbA1c水平较高（54 mmol/mol对比52 mmol/mol，p<0.001），uACR水平也较高（18 mmol/mol对比13 mmol/mol，p<0.001），并且更有可能使用胰岛素（38.2%对比30.3%，p<0.001）、降脂药物（82.6%对比74.7%，p<0.001）和抗高血压药物（87.8%对比82.0%，p<0.001）。此外，两组在改良的Charlson合并症指数（CCI）得分上也存在差异（p=0.006）。CABG组中CCI得分为0的个体比例较低（57.1%对比62.6%），而在所有CCI得分等于或大于1的情况下，CABG组的比例较高；CCI=1（21.1%对比18.8%），CCI=2（12.8%对比10.0%）和CCI≥3（9.0%对比8.7%）。在短期随访（12.2%对比0.6%，p=0.001）和长期随访（19.1%对比3.2%，p<0.001）中，CABG组中非手术冠状动脉血运重建干预的发生频率更高。两组在血浆肌酐水平、非胰岛素降糖治疗的使用以及指数日期前的局部光凝治疗或抗VEGF治疗方面没有差异。最后，两组在指数日期时的DR水平也没有差异。表1. 指数日期时的人群特征。CABG组（n=1211）非CABG组（n=2422）总计（n=3633）p值

3.2 短期随访

短期随访（0-12个月）的结果总结在表2中。CABG与短期DR的发展（调整后HR 1.14，95% CI 0.71–1.82）、DR的进展（调整后HR 1.13，95% CI 0.75–1.70）、DR的两步进展（调整后HR 1.33，95% CI 0.59–2.97）或DR的消退（调整后HR 0.60，95% CI 0.36–1.01）无关。由于合并人群中事件数量不足（每个类别少于5例），无法进行特定分析，如PDR的进展或任何DR治疗的进展。表2. 冠状动脉旁路移植患者糖尿病视网膜病变结果的调整后风险比（短期和长期随访）。任何DR的进展任何DR的两步或更多进展进展至PDR任何DR的消退

3.3 长期随访

请参阅表2，了解长期随访（24个月或更长时间）的总结结果。与短期分析一样，CABG与长期DR的发展（调整后HR 1.06，95% CI 0.76–1.49）、DR的进展（调整后HR 1.10，95% CI 0.78–1.55）、DR的两步进展（调整后HR 0.82，95% CI 0.49–1.35）、进展至PDR（调整后HR 0.58，95% CI 0.28–1.22）或进展至眼部治疗（调整后HR 1.00，95% CI 0.62–1.61）无关。然而，CABG组的个体长期DR消退的风险较低（调整后HR 0.56，95% CI 0.38–0.83）。

4 讨论

本研究提供了关于CABG对DR发展、进展和消退影响的前所未有的见解，这是首次正式的大规模研究，针对已有糖尿病的患者。之前的研究尚未探讨CABG与DR发展和进展之间的关联；然而，一些发现表明CABG手术后DR可能会恶化。Rilvén等人（2017年）和Stefánsson等人（2017年）描述了视网膜血管氧饱和度增加与更严重的DR水平相关，而Dinesen等人（2020年）发现CABG后视网膜血管氧饱和度短暂升高。与此相反，我们的研究发现CABG并未显著影响DR的短期或长期发展或进展的风险。有趣的是，研究发现长期随访期间DR消退的风险降低了44%，表明接受CABG的个体比未接受CABG的个体更不容易出现DR消退。最后，在长期时间框架内，接受CABG手术的个体对眼部治疗的依赖性并不高于未接受CABG的个体。值得注意的是，我们的发现与之前的病例报告（Chadha & Styles，2007年）相矛盾，该报告认为CABG可能导致术后DR恶化。这项研究表明，CABG不会立即或长期增加已有糖尿病个体的DR发展或恶化风险。因此，这项研究不支持对接受CABG的个体进行额外术后DR筛查的必要性。该研究的样本量来自全国性的基于人群的队列，使用了经过验证且准确的DR筛查个体数据库。此外，两个研究组在多个参数上进行了彻底匹配，数据来自不同的丹麦登记系统，并且这些数据是在数年内独立收集的。然而，必须承认这项研究的局限性。Diabetes Control and Complications Trial（DCCT）研究（Nathan等人，1993年）得出结论，尽可能接近非糖尿病范围的良好血糖控制与DR发展或进展的风险显著降低有关。拉钦（Lachin）等人在后续研究中进一步阐述了这种降低糖尿病性视网膜病变（DR）发生和发展风险的现象，该研究评估了DR长期发生和发展的风险（Lachin等人，2000年）。考虑到这些观察结果，尽管进行了全面的匹配，仍无法排除由不可测量变量（如每个研究对象的糖尿病管理和病情进展）所导致的混杂因素。虽然我们根据性别、出生年份、糖尿病类型和指数日期时的DR程度对两组进行了匹配，但其他相关临床变量（如HbA1c、糖尿病持续时间、CCI评分和药物使用情况）并未纳入匹配过程。我们试图通过比较指数日期时的治疗方法和生化指标，并在统计分析中调整这些变量来解决这些局限性。我们发现两组在药物或治疗方法的使用、血浆HbA1c以及尿糖蛋白（uACR）方面存在显著差异。然而，最近的研究表明，较高的HbA1c水平和快速的HbA1c下降与2型糖尿病患者的早期病情恶化并无关联（Simó等人，2023年）。此外，CABG组的患者比非CABG组更频繁地使用降压药和降脂药。由于数据集中没有血压值和血脂谱信息，我们的调整措施使用了药物使用情况作为高血压和血脂水平的替代指标。然而，我们无法完全评估这些参数在两组之间的差异程度。由于高血压是DR的潜在风险因素（Bulum等人，2023年；Ro?u等人，2024年；Wat等人，2016年），因此两组在这些风险因素管理上的差异可能对研究结果产生了混杂影响。此外，我们也无法获取每个个体的生活方式相关信息（如饮酒习惯、吸烟情况、饮食和运动习惯），以进一步排除由不可测量变量导致的混杂因素。我们还研究了非手术冠状动脉血运重建干预措施可能产生的混杂影响，并探讨了两组患者在随访期间是否接受了此类手术，因为这些手术可能是不可测量混杂的来源。研究发现，CABG组接受此类手术的比例明显高于非CABG组。因此，非手术冠状动脉血运重建手术不太可能影响非CABG组的研究结果。另一个需要考虑的潜在局限性是生存者偏差风险。CABG组的所有患者都成功存活了下来，这可能意味着他们整体健康状况相对较好，从而可能减弱了观察到的DR进展风险。这需要我们思考研究结果是否具有更广泛的普遍性。不过，一项关于丹麦全国范围内CABG手术后死亡率的研究与其他国际中心的报告结果相当（Thorsteinsson等人，2016年），因此本研究中的任何生存者偏差很可能也存在于其他类似人群中，从而支持了研究结果的外部有效性。此外，本研究的另一个潜在局限性是失访偏差风险，因为只有那些在CABG手术前后至少接受过一次DR筛查的患者才被纳入研究。因此，由于缺少DR筛查数据，超过10,000名可能接受过CABG手术的患者被排除在外。然而，为了确保对DR发生、发展和消退的有效评估，必须排除这些患者。为了确定DR程度随时间的变化，必须确定每个患者的初始DR程度和手术后的DR程度，因此至少需要进行两次DR筛查。因此，虽然需要承认存在失访偏差的风险，但纳入标准对于维护研究设计的完整性至关重要。最后，还需要讨论自我选择偏差的局限性：DiaBase数据库中的患者可以自行决定是否接受医生推荐的筛查方案。不过，所有医疗服务（包括CABG手术和DR筛查）都是免费提供的（Christiansen，2002年）。这种普遍且结构化的可及性可能减少了自我选择偏差的程度。丹麦医疗系统的平等获取性确保了来自不同社会经济阶层的糖尿病患者都能得到充分代表。总之，本研究探讨了CABG手术与DR发生或恶化之间的关联，未发现CABG手术会增加DR发生或发展的风险。然而，从长期来看，我们发现未接受CABG手术的糖尿病患者有更高的DR消退几率。最后，我们确定接受CABG手术并不会增加患者对眼部治疗的需求。

本研究得到了VELUX基金会的资助。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释、手稿撰写或出版决策。