阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病之一，其特征是认知功能逐渐进行性且不可逆的下降、严重的记忆障碍以及日常活动能力的恶化。这种情况对全球公共卫生系统造成了巨大的社会经济负担(1), (2), (3)。
该疾病的核心神经病理变化是大脑中异常蛋白质的聚集和沉积。其中，由β-分泌酶和γ-分泌酶异常切割产生的β-淀粉样蛋白（Aβ，主要是Aβ40和Aβ42单体）逐渐聚集形成可溶性寡聚体、原纤维，最终形成不溶性的老年斑(4), (5)。这些Aβ寡聚体被广泛认为是AD的早期关键毒性物质，直接导致突触功能障碍和丧失、神经元损伤，并引发持续的神经炎症反应(6), (7)。与另一种重要蛋白质——过度磷酸化的Tau蛋白一起，它们形成了神经纤维缠结，构成了AD的病理基础(8), (9), (10), (11)。尽管已经开发了许多针对Aβ途径的候选药物，但大多数药物在穿透血脑屏障（BBB）的效率低下，且在体内的效果有限。目前批准的AD药物仅限于缓解症状，缺乏阻止疾病进展或逆转现有病理的能力。因此，开发能够特异性针对早期Aβ病理的新诊断和治疗工具对于实现更早的诊断以及更有效的治疗至关重要(12), (13)。
由于荧光成像具有高灵敏度、出色的实时性能以及体内动态监测能力(14), (15)，它在Aβ检测研究中受到了广泛关注。近红外（NIR，波长>650 nm）荧光成像技术具有显著优势：高灵敏度、快速响应、操作简单、对生物组织的损伤小、穿透深度深，并能够实现非侵入性的体内定位成像(16), (17)。这使得它特别适合高分辨率地可视化Aβ斑块，并评估小动物模型中的药物效果。其发光机制通常依赖于诸如分子内电荷转移（ICT）(18), (19), (20)等光物理过程。通过增强供体-受体结构的推拉电子特性并扩展共轭系统，可以有效缩小能量间隙，将探针的发射波长红移至NIR区域，从而优化其光学性能(21), (22), (23), (24)。因此，NIR荧光探针为体内、非侵入性和实时可视化AD模型小鼠大脑中的Aβ斑块提供了强大的工具。此外，它们在高通量筛选Aβ靶向药物和动态评估其效果方面具有巨大潜力。这项技术为AD的早期诊断开辟了新的途径(25)。
近年来，已经开发了一系列用于检测Aβ聚集体的NIR荧光探针。根据其结构，它们主要分为半花青素、BODIPY、姜黄素、噻吩和香豆素类。其中，半花青素化合物表现出优异的光学性质、生物相容性和低毒性，使其在生物应用中具有巨大潜力(26), (27), (28), (29), (30)。构建供体-π-受体（D-π-A）分子系统是实现高灵敏度探针响应的关键策略。这种方法通过ICT效应精确控制探针的光学性质，显著提高了检测的特异性和灵敏度(31)。半花青素结构作为一种典型的荧光发色团，含有带正电荷的吲哚环，可以作为分子系统中的电子受体（A），为电荷转移过程提供稳定的电子接收位点(32), (33), (34), (35)。在检测Aβ时，N, N-二乙基苯胺充当电子供体（D）。这种化合物不仅表现出优异的电子供体能力，并能有效地与吲哚环受体形成D-π-A电荷转移系统，其独特的分子结构还为Aβ创建了特定的结合位点。在探针分子的设计中，噻吩基团扩展了π共轭系统，旨在延长探针的荧光发射波长，有效避免生物自发荧光的干扰范围，进一步提高检测的信噪比。此外，不同长度的烷基链可以调节堆叠模式下的分子间距，这可能影响探针与Aβ聚集体的结合(36), (37)。预计这种方法在探针与Aβ聚集体结合时能增强荧光强度。
我们研究了用烷基修饰吲哚环上的N原子，然后将其与不同数量的噻吩单元共价连接以形成芳香基团。结果成功合成了两种用于检测Aβ聚集体的探针（NS和NSS），有助于AD的早期诊断。实验结果表明，探针NS表现出良好的性能优势，包括对Aβ聚集体的高灵敏度和特异性、良好的生物相容性、紧密的结合以及强大的穿透血脑屏障的能力，为AD的早期准确诊断提供了潜在的工具分子。
