基于智能手机应用程序的音乐辅助肺康复计划：结合节奏引导步行和歌唱，用于慢性阻塞性肺疾病患者——多中心随机对照试验

《Journal of Medical Internet Research》：Smartphone App–Based Music-Facilitated Pulmonary Rehabilitation Program Integrating Rhythm-Guided Walking and Singing for Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Multicenter Randomized Controlled Trial

　　明辉石|石伟群|晓宁布|洁张|凯刘|金祥王|一楠张|洁平雷|思远王|伟李|行尧唐|继松严|瑶蝶彭|陈王|婷杨|柯黄
中国-日本友好临床医学院，首都医科大学
北京

**背景**
肺康复（PR）是管理慢性阻塞性肺疾病（COPD）的基石，但由于地理和资源障碍，全球范围内的应用仍然较低。数字健康技术，特别是智能手机应用程序，为提供可及的家庭康复服务提供了一个有前景的平台。此外，音乐辅助干预不仅具有独特的生理和心理益处，还可以作为一种创新方法来提高患者的参与度并改善家庭环境中的康复效果。

**目的**
本研究旨在评估基于智能手机应用程序、音乐辅助的多组分康复计划（结合节奏引导步行 [RW] 和唱歌）在改善 COPD 患者的运动能力和其他临床结果方面的有效性，与常规护理（UC）相比。

**方法**
这项为期 12 周的、三臂平行组多中心随机对照试验包括 70 名中国参与者。参与者被随机分为三组：多模块训练（MT）组（包含 RW 和唱歌训练，n=25）；RW 组（仅包含 RW 训练，n=23）；或 UC 组（n=22）。MT 和 RW 组通过智能手机应用程序接受异步家庭训练，所有组都接受了结构化的患者教育。主要结果是 12 周时的增量往返步行测试（ISWT）距离。次要结果包括呼吸困难、生活质量以及肺功能。

**结果**
使用修正的意向治疗原则分析 70 名研究对象的数据。12 周时，MT 组的 ISWT 距离显著高于 UC 组（平均差异 [MD] 56.35 米，95% CI 6.66-106.04 米；P=.03；Cohen d=0.30）。与 UC 组相比，MT 组在修正的医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）得分（MD ?0.44，95% CI ?0.80 至 ?0.08；P=.02）、COPD 评估测试得分（MD ?3.23，95% CI ?6.18 至 ?0.29；P=.03）、医院焦虑和抑郁量表-焦虑子量表得分（MD ?2.31，95% CI ?3.99 至 ?0.63；P=.008）以及吸气容量（MD 15.98%，95% CI 4.76 至 27.21；P=.01）方面均有显著改善。然而，RW 组和 UC 组在主要或次要结果上没有显著差异。与 RW 组相比，MT 组在降低 mMRC 得分方面表现更好（P=.03）。

**结论**
本研究结果表明，我们基于智能手机应用程序、音乐辅助的多组分康复计划（包括节奏引导步行和唱歌）在改善 COPD 患者的运动能力方面具有临床意义，优于 UC 组。此外，包括呼吸困难、生活质量、心理状态和吸气容量在内的次要结果也显示出更好的改善。

**试验注册**
ClinicalTrials.gov NCT05832814；https://clinicaltrials.gov/study/NCT05832814

**引言**
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一个重大的全球公共卫生挑战，其特征是持续的呼吸症状、进行性的气流受限和系统表现，导致体力活动减少、生活质量下降和心理症状 [1,2]。尽管药物治疗取得了进展，许多患者仍经历显著的症状负担和功能限制 [3]。这突显了需要综合性的非药物干预措施，其中肺康复（PR）已成为基石，并有强有力的证据表明可以改善临床结果 [4,5]。然而，传统的中心式 PR 在全球范围内仍然严重利用不足，只有 2%-4% 的符合条件的 COPD 患者能够接受这些项目，完成率通常低于 50% [6-8]。获取这些项目的障碍包括治疗师短缺、长途旅行、高昂的治疗费用、运动引起的呼吸困难以及传统训练的单调性 [8,9]。为了解决这些实施差距，数字健康技术——如移动健康（mHealth）康复、基于视频的远程康复和基于网络的平台康复——已成为传统 PR 的有前景的替代方案或补充 [10-13]。在这些技术中，mHealth 康复提供了更大的灵活性，减少了人力资源需求，同时提高了可及性、患者参与度和长期依从性 [14,15]。最近的综述和随机对照试验（RCT）表明，基于智能手机应用程序的康复计划可以持续改善症状评分、健康相关生活质量（HRQoL）和日常体力活动水平 [14-18]。然而，关于客观运动能力的证据仍不一致 [14-19]。例如，一项研究发现，12 周的基于应用程序的康复计划显著改善了 COPD 患者的 1 分钟坐立测试结果 [14]，而另一项研究则报告称 12 周的基于应用程序的康复计划对慢性呼吸系统疾病患者的 6 分钟步行距离没有显著影响 [19]。此外，仅仅将康复服务数字化并未解决某些与患者相关的问题。传统的训练主要侧重于体育锻炼，常常因运动引起的呼吸困难和疲劳而使 COPD 患者产生恐惧和抗拒。最近的研究发现，将音乐融入康复训练是一种有前景的方法 [20-25]。接受性音乐可以在有氧运动期间作为分散注意力的听觉刺激，促进听觉-运动耦合和神经同步，从而减轻感知到的呼吸困难并提高耐力 [26,27]。类似于 PR 中的呼吸训练，唱歌或演奏吹奏乐器可以促进控制性的呼气流量，减少动态过度充气，并增强呼吸肌（如膈肌） [28,29]。此外，音乐本身的吸引力也有助于提高依从性 [24,25]。然而，以往的研究主要在门诊或社区护理环境中进行，关于家庭环境中的研究较少 [20,23,30,31]。大多数研究关注的是个别音乐干预的效果，可能无法充分解决 COPD 的复杂病理生理变化，包括骨骼肌无力、肺过度充气、焦虑和抑郁 [20,23,30-33]。支持综合音乐辅助康复计划的智能手机应用程序的最佳实践尚未确立。

我们进行了一项多中心、三臂、平行组的初步随机对照试验（RCT），以探索基于智能手机应用程序的音乐辅助多组分康复计划在 COPD 患者中的临床健康结果方面的初步疗效和可行性（COPDMELODY [Music Therapy for COPD Rehabilitation]）。在这项研究之前，我们的研究团队开发了一款智能手机应用程序（Qiyue）来提供在线音乐辅助康复计划。该计划整合了核心康复组件，包括节奏引导步行（有氧运动）、结构化的唱歌训练（呼吸训练）和系统化教育。适当的音频伴奏和歌曲由合格的音乐治疗师精心挑选并预先安装在应用程序的相应训练模块中。此外，为了确保可用性和技术可行性，该应用程序在一家有 COPD 患者经验的主要研究中心进行了初步测试和反馈收集。这种基于音乐辅助的智能手机应用程序康复方法的科学依据和详细方法已在我们的研究方案中概述 [34]。

**目的**
我们的研究目的是评估基于智能手机应用程序的音乐辅助多组分康复计划（结合节奏引导步行 [RW] 和唱歌）在改善 COPD 患者的运动能力（主要结果）以及呼吸困难、健康相关生活质量（HRQoL）、心理状态和肺功能（次要结果）方面的有效性，与常规护理（UC）相比。此外，作为探索性目的，我们评估了结合唱歌训练与单独 RW 的潜在额外益处。

**研究设计**
COPDMELODY 是一项多中心、实用的三臂、平行组、单盲初步随机对照试验。研究方案在 ClinicalTrials.gov 上注册（NCT05832814）。中度至重度稳定 COPD 患者被随机分为以下三组：多模块训练（MT）、RW 和 UC。在线训练课程在随机化后进行 12 周。在基线、4 周、8 周和 12 周时在医院站点评估结果。临床试验方案见多媒体附录 1。CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）检查表见检查表 1。

**参与者**
参与者来自中国三个行政区域的 5 家医院（多媒体附录 2 中的图 S3 和表 S11）。符合条件的参与者需满足以下标准：年龄 40-75 岁，诊断为 COPD，支气管扩张剂后的 1 秒用力呼气容积（FEV1）百分比低于 80%，FEV1 与用力肺活量比值低于 0.7。参与者需至少 2 周症状稳定，并能够独立使用智能手机（通过移动支付和微信应用程序 [Tencent]）。如果参与者在过去的 4 周内患有不稳定型心绞痛或急性心肌梗死，或有其他并发症而无法参加运动训练，则被排除在外。在每家参与医院的呼吸科门诊部门发布了招募广告，让感兴趣的患者直接联系研究团队。此外，还向医院医务人员分发了研究信息手册，他们可以将潜在的符合条件的患者推荐给研究团队。对参与感兴趣的潜在患者邀请参加介绍会议——面对面或通过电话——研究团队会在会上解释研究细节并解答任何问题。参与本研究完全自愿。招募策略、筛选过程和纳入/排除标准的详细描述见研究方案 [34]。

**随机化、分配隐蔽和掩盖**
收到书面同意书并填写试验登记表后，为参与者分配一个 ID 号。使用 SPSS 统计软件包（IBM Corp）生成的随机数表，按 1:1:1 的比例将参与者随机分配到三个组中。随机化采用分层随机区组法，按站点进行。组分配信息存储在不透明的信封中，直到基线评估后的随机化发生才公开。在整个试验过程中，评估者和统计人员对组分配情况不知情；但由于干预措施的性质，参与者无法被掩盖。

**干预措施**
MT 和 RW 组的参与者通过 Qiyue 智能手机应用程序在家中单独接受为期 12 周的多组分康复计划。该应用程序专门为这项研究开发，包括 RW 模块、唱歌训练模块和教育模块。每个模块都包含了由合格音乐治疗师精心挑选的歌曲来指导相应的训练（多媒体附录 2 中的表 S1）。MT 组的康复计划包括每周三次 30 分钟的 RW 课程（有氧运动）和三次 25 分钟的唱歌课程（呼吸训练），共计每周六次课程，此外还有标准化的教育计划。RW 组的康复计划仅包括每周三次 30 分钟的 RW 课程，外加标准化的教育计划。干预主要是异步的，通过应用程序中的预录模块进行，允许患者根据方便的时间进行训练。然而，研究团队在第一次训练期间与每位患者进行了视频会议，以确保正确的技巧和方案执行。MT 和 RW 组的参与者都获得了预装有 Qiyue 应用程序的智能手机、耳机和运动手表。所有设备在 12 周干预期结束后被收回。

UC 组的参与者没有智能手机（无法使用该应用程序），但他们通过研究团队的微信消息接收与干预组相同的教育计划。12 周评估后，UC 组的参与者还获得了个性化的康复计划（等待名单对照组）。参与者在整个研究期间继续使用规定的药物（例如吸入药物）。研究团队没有干预参与者自主进行的任何日常活动。

**RW 训练**
在 RW 训练期间，患者根据 Qiyue 应用程序提供的固定节奏的音乐曲目同步步伐进行步行。步速根据增量往返步行测试（ISWT）在基线、第 4 周和第 8 周进行个性化调整。目标音乐节奏的计算遵循四步过程（表 1）：

**表 1. 计算个性化节奏引导步行节奏的公式**
1. 目标步行速度（km·h?1）= 0.75 × 增量往返步行测试中的最高速度（km·h?1）
2. 步长（m·step?1）= 每次往返的距离（m）÷ 每次往返的步数
3. 目标步频（steps·min?1）= 目标步行速度（km·h?1）× 1000 ÷ 步长（m·step?1）÷ 60
4. 音乐节奏（beats·min?1）= 目标步频（steps·min?1）

目标步行速度设定为 ISWT 期间达到的最高速度的 75%，这是美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）指南推荐的 [4,5,35-38]。
个体步长根据 ISWT 数据确定。在测试期间，患者佩戴了摄像机来记录每次步行的步数。步长是通过将每次步行的距离（即10米）除以步数来计算的。然后根据目标步行速度和个人步长计算出目标步频。音乐节奏被设定为目标步频，以指导步行。完成ISWT评估后，Qiyue应用程序会使用ISWT参数自动为每位患者计算出目标节奏，并生成个性化的步行处方（例如，每周三次，每次30分钟，目标节奏为105次/分钟，持续4周）。回家后，参与者登录应用程序的个人账户，查看他们个性化的每周训练计划。当他们打开步行模块时，会播放一系列固定节奏的音乐曲目，参与者被指导实时行走，同时将每一步与音乐节奏同步。参与者还佩戴了连接到应用程序的运动手表，该手表可以提供关于步数、行走距离和心率的实时反馈（见多媒体附录2中的图S1）。

**歌唱训练**
歌唱训练包括三个部分：5分钟的视频引导呼吸练习、10分钟的音频引导声乐热身和15分钟的歌唱环节。在歌唱环节中，会播放各种歌曲的音频，允许患者实时跟随歌唱（见多媒体附录2中的图S2）。这种结构是基于最新的《为肺部健康而歌唱》共识声明设计的[22]。患者的歌声通过耳机被捕捉并传送到应用程序。

**ISWT评估**
完成ISWT评估后，Qiyue应用程序会使用ISWT参数为每位患者自动计算出目标节奏，并生成个性化的步行处方（例如，每周三次，每次30分钟，目标节奏为105次/分钟，持续4周）。回家后，参与者登录应用程序的个人账户，查看他们个性化的每周训练计划。当他们打开步行模块时，会播放一系列固定节奏的音乐曲目，参与者被指导实时行走，同时将每一步与音乐节奏同步。参与者还佩戴了连接到应用程序的运动手表，该手表可以提供关于步数、行走距离和心率的实时反馈（见多媒体附录2中的图S1）。

**教育计划**
教育计划涵盖了关键主题，包括药物依从性、戒烟、保持身体活动和疫苗接种。MT和RW组的参与者每周通过Qiyue应用程序接收一条主题推送通知，而UC组的参与者则通过研究团队发送的每周微信消息接收相同的内容。

**主要结果**
主要结果是ISWT中达到的距离，这是广泛认可且常用于评估COPD患者运动能力的指标。ISWT在基线、4周、8周和12周时进行，按照ATS/ERS技术标准执行。每次评估进行两次测试，记录最佳距离以减少学习效应[35,39]。主要终点是随机化后12周的ISWT距离。ISWT的最低临床重要差异（MCID）为35米[40]。

**次要结果**
评估了几个次要结果。首先，使用改良的医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）在基线、4周和12周时评估呼吸困难症状（MCID=0.5）[41]。其次，使用COPD评估测试（CAT）评分来衡量症状对日常生活的影响，在基线、4周和12周时进行评估（MCID=1.6）[42]。第三，使用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）和EQ-5D-5L评估生活质量（HRQoL）[43]。SGRQ的MCID为4分[44]。第四，使用医院焦虑抑郁量表（HADS）评估焦虑和抑郁情况，该量表包括焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）子量表（HADS-A的MCID=1.3，HADS-D的MCID=1.5）[45]。第五，在基线和12周时测量肺功能[46]。第六，通过使用Gio数字压力计（GaleMed）测量最大吸气压和最大呼气压来评估呼吸肌功能[47]。第七，仅针对MT和RW组，通过完成会话的百分比（根据应用程序数据得出）与计划会话的百分比来衡量患者的依从性[10]。完成≥75%的计划会话且≥75%的周数的患者被定义为依从用户。第八，在12周的随访中通过一个单项全球满意度问题（“您对应用程序的整体满意度如何？”）来评估患者对应用程序的满意度，评分范围从“非常不满意”到“非常满意”。最后，在研究期间记录了不良事件，包括急性加重、运动相关伤害和跌倒。测量的可靠性、有效性和反应性已在研究方案中呈现[34]。

**样本量**
样本量计算和统计分析的详细信息见多媒体附录2[34]。鉴于之前没有研究探讨基于智能手机应用程序的音乐辅助多组分PR计划（结合音乐引导的有氧运动和歌唱训练）的效果，因此本试点研究的样本量是基于应用类似康复干预措施的相关研究计算的[48,49]。样本量基于我们的主要结果（即ISWT距离）从基线到第12周的变化。根据类似研究[48,49]的建议，我们分别对MT、RW和UC组的平均变化进行了40米、27米和-15米的测试，组合标准差分别为35米、38米和40米。每组9名患者的样本量将在5%的双侧显著性水平下提供90%的统计功效，使用ANOVA。之前评估门诊训练干预的RCT报告了相对较高的退出率，范围从45%到63%[12,50,51]。因此，假设保守的退出率为50%，预计最多招募54名参与者（每个研究组18名参与者）。出于实际考虑，考虑到多中心招募的可行性和资源限制，我们最初计划招募最多75名参与者。然而，由于几个参与中心招募困难以及时间和资金的限制（COVID-19大流行加剧了这些困难），我们未能按原计划招募到足够的患者[34]。在随机化第70名参与者后，招募工作终止。

**统计分析**
主要分析遵循了修改后的意向治疗（mITT）原则，即比较基于随机分组，而不考虑依从性。分类变量以数量（百分比）表示，连续变量以平均值（标准差）表示。使用单因素ANOVA对基线特征的组间比较进行了连续变量分析，对于分类变量则使用卡方检验或Fisher精确检验。主要结果通过线性混合模型（LMM）进行评估，该模型纳入了所有时间点，并使用了残差的复合对称协方差结构。使用单一模型进行分析，主要终点通过第12周3组估计边际均值的成对比较来报告。模型包括治疗组、测量时间点、治疗与时间点的交互作用、年龄、性别、BMI和基线时的ISWT距离作为固定效应。模型还包括招募地点作为随机效应。为了检测3组中达到ISWT MCID的参与者比例的差异，我们还使用了包含上述相同因素的广义LMM。次要结果的评估与ISWT的评估类似。进行了两次敏感性分析以评估主要分析的稳健性。一次分析排除了未完成随访的参与者。第二次分析使用多重插补来评估在数据随机缺失假设下的敏感性。使用迭代马尔可夫链蒙特卡洛方法从多变量正态模型的后验预测分布中模拟了5个插补值。为了探索临床反应和脱落的预测因素，我们进行了两个独立的多元逻辑回归模型：一个模型考察与达到ISWT距离MCID相关的基线特征，另一个模型考察随访期间脱落的相关因素。所有统计测试都在5%的双侧显著性水平下进行。在这项探索性研究中，我们没有进行多重检验校正。所有分析都在R（版本4.4.2；R Core Team）中完成。

**伦理考虑**
本研究遵循赫尔辛基宣言进行。获得了中日友好医院伦理审查委员会（批准编号：2022-KY-024）和所有参与中心的伦理委员会的批准。在招募前从所有参与者那里获得了书面知情同意。为了保护参与者的隐私和保密性，所有数据在分析和存储前都进行了去标识处理。没有向参与者提供任何财务或其他补偿。

**结果**
招募和基线特征
招募始于2023年1月，首次随机化发生在2023年2月7日，最终随访完成于2023年10月23日。在102名筛选出的患者中，有16名不符合条件（7名不符合肺功能要求；5名的诊断被修订为哮喘；4名因不稳定心绞痛、近期急性加重或数字素养低而被排除）。此外，还有16名患者由于各种原因未参与试验，如“不感兴趣”和“没有时间”。最终，70名患者符合纳入和排除标准，并被随机分配到MT、RW或UC组。所有70名患者的数据都被纳入mITT分析（见图1；多媒体附录2中的表S11）。随机化的COPD患者的平均年龄为64.3岁（标准差6.7岁），气流阻塞为中度，预测FEV1的平均百分比为54.5%（标准差14.7%；见表2）。在70名参与者中，55名（79%）完成了12周的随访。UC组的脱落率高于MT组（8/22，36%）和RW组（5/25，20%）和RW组（2/23，9%）。

**图1. CONSORT（合并标准报告试验）流程图。mITT：修改后的意向治疗；MT：多模块训练；RW：节奏引导步行；UC：常规护理。**
**表2. 研究参与者的基线特征（N=70）。**
| 变量 | MTa组（n=25） | RWb组（n=23） | UCc组（n=22） |
|------------|---------|-----------|-----------|
| 性别（%） | 20（80） | 16（70） | 19（86.43） |
| 年龄（岁，平均） | 65.6（5.3） | 64.6（5.3） | 62.7（9.0.33） |
| BMI（平均，标准差） | 24.6（3.5） | 25.2（4.4） | 25.6（2.6.65） |
| 吸烟史（%） | 79 | 5（20） | 6（26） | 5（23） |
| 曾吸烟 | 12（48） | 10（44） | 13（59） |
| 从未吸烟 | 8（32） | 7（30） | 4（18） |
| FEV1%pred（平均，标准差） | 52.5（14.2） | 57.2（12.6） | 53.9（17.5） |
| GOLD分类（%） | 64 | 16（64） | 16（70） | 12（55） |
| ISWT距离（米，平均，标准差） | 384.7（126.6） | 365.0（123.5） | 367.7（111.6） |
| mMRC评分（平均，标准差） | 1.7（0.9） | 1.2（0.4） | 1.2（0.7） |
| CAT评分（平均，标准差） | 14.0（6.6） | 12.4（8.1） | 12.5（5.6） |
| 药物使用情况（%） | 09 | 7（28） | 11（48） | 2（9） |
aMT：多模块训练。bRW：节奏引导步行。cUC：常规护理。 |
dP值表示3组之间的总体比较（分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验；连续变量使用ANOVA）。eFEV1：1秒内强制呼气量。fGOLD：全球慢性阻塞性肺疾病倡议。gISWT：增量式踏车步行测试。hMRC：改良的医学研究委员会呼吸困难量表。iP<.05（显著）。jCAT：COPD（慢性阻塞性肺疾病）评估测试。kLAMA：吸入型长效毒蕈碱拮抗剂。lLABA：吸入型长效β2-激动剂。mICS：吸入型皮质类固醇。 |

**运动能力的变化**
通过ISWT在12周内测量到的3组运动能力变化见表3和图2。12周时，3组之间的ISWT距离有显著差异。成对比较显示，MT组的ISWT距离显著大于UC组（平均差异[MD] 56.35米，95% CI 6.66-106.04米；P=.03；Cohen d=0.3），这种差异具有临床意义（见表3；多媒体附录2中的表S2）。尽管RW组（另一种干预组）的ISWT距离也有增加的趋势，但差异未达到统计显著性（MD 38.91米，95% CI ?10.91至88.74米；P=.13）。MT组和RW组之间的ISWT距离没有显著差异（P=.45；表3；多媒体附录2中的表S2）。MT组（P<.001）和RW组（P=.005）的ISWT距离从基线到12周显著增加，而UC组则没有（P=.39；表4）。此外，达到ISWT响应标准的患者比例在MT组（13/20，65%）和RW组（13/21，62%）高于UC组（4/14，29%；表5）。在第4周、8周和12周时，MTb组、RWc组和UCd组之间的ISWTa距离比较（修改后的意向治疗人群）

变量 平均值估计（N=70）
MT组 vs UC组 377.4 371.9 374.8 2.5 (?46.78至51.88)
MT组 vs RW组 374.8 365.4 388.8 6.3 (?38.11至49.04)
RW组 vs UC组 371.9 365.7 382.3 5.6 (?52.22至46.39)

平均差异 f (95% CI) P值
MT组 vs UC组 2.5 (?46.78至51.88) .92 .92
MT组 vs RW组 2.9 (?38.11至49.04) .91 .91
RW组 vs UC组 6.3 (?52.22至46.39) .81 .81

ISWT距离（米）
4周 377.4 371.9 374.8 2.5 (?46.78至51.88) .92 .92
8周 422.3 408.4 411.5 10.8 (?38.87至60.51) .67 .67
12周 445.2 427.7 388.8 6.3 (6.66至106.04) .03 .03

a ISWT：递增式往返步行测试
b MT：多模块训练
c RW：节奏引导步行
d UC：常规护理

线性混合模型包括治疗组、测量时间点、治疗与时间点的交互作用、年龄、性别、BMI以及基线时的ISWT（固定效应），以及地点（随机效应）。
f 第4周、8周和12周组间差异基于线性混合模型的边际均值。
g P值表示线性混合模型中的成对比较。
h P<.05（显著）。

图2. 多模块训练（MT）、节奏引导步行（RW）和常规护理（UC）组在12周内主要结果（递增式往返步行测试[ISWT]距离）的变化。数据点显示平均值，误差条表示95%置信区间。*P<.05（MT组 vs UC组）。

表4. MTa组、RWb组和UCc组从基线到12周的主要和次要结果变化（N=70）

变量 MT组（n=25） RW组（n=23） UC组（n=22）
运动能力 ISWT距离（米）
基线 370.5（16.1） 365.4（16.3） 365.7（17.4）
12周随访 445.2（18.0） 427.7（16.9） 388.8（21.3）
变化 74.6（31.96至117.42） 62.3（19.51至105.18） 23.08（?25.54至71.70）

呼吸困难 mMRC评分
基线 1.5（0.2） 1.3（0.2） 1.3（0.2）
12周随访 0.7（0.2） 1.1（0.2） 1.2（0.2）
变化 ?0.73（?1.04至?0.42） ?0.21（?0.52至?0.10） ?0.15（?0.50至?0.20）

生活质量 CAT评分
基线 13.0（1.2） 12.8（1.2） 12.8（1.3）
12周随访 7.4（1.3） 9.9（1.3） 10.6（1.5）
变化 ?5.65（?8.18至?3.12） ?2.87（?5.41至?0.33） ?2.21（?5.10至?2.21）

SGRQ评分 37.8（3.1） 37.0（3.1） 36.2（3.3）
12周随访 27.5（3.3） 26.9（3.2） 30.1（3.7）
变化 ?10.30（?16.23至?4.37） ?10.07（?16.03至?4.11） ?6.02（?12.78至?0.74）

EQ-5D-5L评分 0.16（0.02） 0.14（0.02） 0.13（0.03）
12周随访 0.04（0.03） 0.05（0.03） 0.07（0.03）
变化 ?0.12（?0.19至?0.06） ?0.09（?0.15至?0.03） ?0.05（?0.13至?0.02）

心理状态 HADS-A评分 4.3（0.7） 4.1（0.7） 4.0（0.7）
12周随访 2.7（0.7） 3.9（0.7） 5.0（0.8）
变化 ?1.61（?3.05至?0.17） ?0.21（?1.66至1.24） 1.00（?0.64至2.64）

呼吸肌功能 MIPn（cmH2O） 79.5（4.2） 82.5（4.3） 79.2（4.5）
12周随访 92.2（4.7） 82.3（4.4） 85.5（5.5）
变化 12.76（2.14至23.38） ?0.12（?10.78至10.55） 6.37（?5.73至18.48）

MEPo（cmH2O） 85.7（5.0） 89.1（5.0） 82.3（5.4）
12周随访 102.6（5.5） 87.3（5.2） 95.8（6.5）
变化 16.87（4.33至29.40） ?1.80（?14.39至10.79） 13.53（?0.76至27.82）

a MT：多模块训练
b RW：节奏引导步行
c UC：常规护理

线性混合模型包括治疗组、测量时间点、治疗与时间点的交互作用、年龄、性别、BMI以及基线时的ISWT（固定效应），以及地点（随机效应）。
e ISWT：递增式往返步行测试。
f 基线和第12周的均值是线性混合模型的边际均值。
g 每组内第12周与基线之间的差异基于线性混合模型的边际均值。
h P<.05（显著）。

表5. 在第12周时，MTa组、RWb组和UCc组达到主要和次要结果最小临床重要差异（MCID）的参与者比例

变量 参与者（N=55） MT组 vs UC组 MT组 vs RW组 RW组 vs UC组
相对风险（95% CI） P值
ISWT 13（65） 13（62） 4（29） 6.72（1.19至38.16） .03
mMRC 14（70） 6（29） 4（29） 5.63（1.02至31.08） .04
CAT 14（70） 12（57） 10（71） 1.99（1.97至2.00） <.001
SGRQ 14（70） 13（62） 7（50） 4.34（0.64至29.33） 1.17
HADS-A 10（50） 7（33） 3（21） 3.23（0.43至24.11） 2.78
HADS-D 11（55） 8（38） 5（36） 3.59（0.45至28.90） 4.72

在第12周，MT组的mMRC评分显著低于UC组（MD ?0.44，95% CI ?0.80至?0.08；P=.02）和RW组（MD ?0.36，95% CI ?0.69至?0.03；P=.03），表明MT组的症状负担减轻。然而，RW组和UC组之间没有显著差异（P=.64；表6；图3）。MT组的mMRC评分从基线到12周显著下降（P<.001；表4）。此外，达到MCID的参与者比例在MT组（14/20，70%）高于RW组（6/21，29%）和UC组（4/14，29%；表5），但RW组和UC组之间没有显著差异（P=.80）。

表6. 在第12周时，MTa组、RWb组和UCc组之间的次要结果比较（修改后的意向治疗人群）

变量 平均值估计（N=70） MT组 vs UC组 MT组 vs RW组 RW组 vs UC组
平均差异 e (95% CI) P值 e (95% CI) P值 e (95% CI)
呼吸困难 mMRC 0.7 1.1 ?0.44（?0.80至?0.08） .02
生活质量 CAT 7.4 9.9 ?3.23（?6.18至?0.29） .03
SGRQ 27.5 26.9 ?2.67（?9.59至4.24） .45
EQ-5D-5L 0.04 0.05 ?0.04（?0.11至0.04） ?0.01
心理状态 HADS-A 2.7 3.9 ?2.31（?3.99至?0.63） .00
HADS-D 2.8 3.9 ?1.44（?3.29至?1.44） ?1.08
呼吸肌功能 MIP 92.2 82.3 5.5 6.7 ...

图3. 在12周内，多模块训练（MT）、节奏引导步行（RW）和常规护理（UC）组的关键次要结果变化：（A）呼吸困难症状（mMRC评分），（B）生活质量（CAT评分），（C）焦虑症状（HADS焦虑评分），（D）吸气容量。数据点显示平均值，误差条表示95%置信区间。*P<.05（MT组 vs UC组），**P<.05（MT组 vs RW组）。

对于SGRQ和EQ-5D-5L评分，在12周时3组之间没有显著差异（所有P≥.05；表6）。然而，MT组（SGRQ：P<.001；EQ-5D-5L：P<.001）和RW组（SGRQ：P=.001；EQ-5D-5L：P=.004）从基线到12周有临床意义上的改善；而UC组的改善不显著（SGRQ：P=.10；EQ-5D-5L：P=.14；表4）。达到SGRQ MCID的参与者比例在MT组（14/20，70%）高于RW组（6/21，29%）和UC组（4/14，29%；表5）。

关于焦虑和抑郁，在12个月的随访中，3组之间的成对比较显示MT组的焦虑症状显著减少（MT组相比UC组MD ?2.31，95% CI ?3.99至?0.63；P=.008）。RW组和UC组之间没有显著差异（P=.23），MT组和RW组之间也没有显著差异（P=.10）。MT组的HADS-A评分从基线到12周显著改善（P=.03），但RW组和UC组没有（P=.80；表4）。达到HADS-A MCID的参与者比例在MT组（10/20，50%）和RW组（7/21，33%）高于UC组（3/14，21%；表5）。抑郁评分也有类似的趋势，但3组之间的差异没有达到统计显著性（表5和6）。

在12周评估的所有肺功能参数中，只有吸气容量（IC）在3组之间的成对比较中显示出显著差异。具体来说，MT组的IC显著高于UC组（MD 15.98%，95% CI 4.76%-27.21%；P=.007）。然而，RW组和UC组之间没有显著差异（P=.12），MT组和RW组之间也没有显著差异（P=.16；表6）。在12周时，MT组在增加峰值呼气流方面也优于UC组，尽管差异没有达到统计显著性（P=.06；表6）。

应用程序依从性和满意度
在12周内，除了中途退出的患者外，两个干预组中完成12周随访的所有患者都保持依从性（MT：20/25，80%；RW：21/23，91%）。MT组的平均训练完成率为96.1%（标准差7.1%），RW组为97.1%（标准差4.3%；多媒体附录2中的表S9）。患者对应用程序的满意度非常高。除了中途退出的患者外，完成12周随访的所有患者（MT：20/25，80%；RW：21/23，91%）都对应用程序感到满意或非常满意（多媒体附录2中的表S10）。没有参与者因技术问题退出研究。

敏感性分析
对于缺失数据的敏感性分析没有显示出与主要分析显著的差异（多媒体附录2中的表S6）。根据按方案分析，12周时坚持MT治疗的参与者ISWT距离显著高于接受UC治疗的参与者（P=.03）。RW组和UC组之间没有显著差异（P=.61），MT组和RW组之间也没有显著差异（P=.46；多媒体附录2中的表S4）。次要结果与mITT分析的发现相似（多媒体附录2中的表S5）。在基线特征或其他因素与达到ISWT的MCID之间未发现显著相关性（所有P≥0.05；多媒体附录2中的表S7）。此外，在收集的特征中也没有明确的非完成预测因素（多媒体附录2中的表S8）。

**讨论**
**主要发现**
我们的研究表明，使用基于mHealth技术的12周音乐辅助康复计划（包括节奏引导步行和唱歌）在COPD患者中显著提高了运动能力，效果大小为中等[52]。次要结果也显示，与UC相比，MT在改善呼吸困难、生活质量、心理状态和IC方面具有益处[20,22,23,30-32,53]。然而，这些发现并不直接可比，因为之前的研究是在门诊环境或社区护理中进行的，且干预是由合格的音乐治疗师和物理治疗师针对个人或小团体提供的[24,25]。在COPDMELODY项目中，音乐辅助康复是在家中进行的，并通过预先设计的在线程序和智能手机应用程序提供。一致的研究结果表明，基于家庭的音乐干预可能与医院或社区为基础的干预一样有效，这得益于精心设计的训练课程和远程技术。这可能有助于解决COPD患者数量庞大而康复资源有限的问题。

根据医学研究委员会的框架，MT计划是一种多组分复杂干预，其中各种元素相互作用以产生临床效益[54]。该干预的基础是通过节奏引导的步行进行有氧运动。在这个框架内，音乐作为一种关键的听觉刺激，将患者的注意力从需要高度集中的感觉（呼吸困难）转移到外部感觉（听音乐）上，使他们能够更稳定地达到并维持目标运动强度[20,21]。唱歌作为一种关键的“活性成分”，特别针对呼吸机制发挥作用。通过控制呼气流量、降低肺活量并增强膈肌以支持呼气，唱歌在减轻呼吸困难症状方面更为有效[29]。肺功能分析也支持这一点，表明MT在减少肺过度膨胀方面优于UC，而肺过度膨胀是COPD导致呼吸困难的主要原因之一[55,56]。此外，该干预通过mHealth技术得到了优化。智能手机应用程序和可穿戴手表的整合被证明可以简化家庭环境中的MT实施，同时确保高协议保真度[14,19]。从行为角度来看，基于音乐的计划带来的乐趣和愉悦感增强了患者的动机和依从性[57-59]，这一点通过应用程序客观测量的训练数据得到了证实。

相比之下，尽管RW在从基线到12周的时间内显著提高了运动能力（ISWT距离）和生活质量（CAT和SGRQ评分），但它未能显著改善临床结果。这些发现与之前的研究不符，后者认为仅节奏引导的步行就能改善运动能力[20,53]。这种差异可能是因为那些研究中的步行训练时间比我们的试验长得多。因此，这些结果表明，我们试验中的步行时间和频率可能需要增加，或者需要补充其他主动训练模块。

关于MT和RW之间的差异，MT在缓解呼吸困难方面可能具有更大的益处。这可能反映了唱歌作为复杂干预框架中关键“活性成分”的附加价值[22,29]。这种多模块方法似乎更全面地解决了COPD的复合病理生理变化；然而，这些初步观察结果需要在具有足够统计功效的未来研究中进一步验证。我们还探讨了达到ISWT距离的MCID的基线预测因素以及研究退出的预测因素。这些探索性分析旨在确定哪些患者最有可能从基于智能手机应用程序的音乐辅助康复中受益，以及哪些患者面临最大的流失风险——这是该领域的关键问题。在这两项分析中均未发现显著的预测因素。样本中缺乏明确的预测因素可能反映了样本量相对较小、COPD队列的同质性以及未收集与音乐相关的个人特征。然而，一些先前的康复研究已经表明，高依从性是达到6分钟步行测试MCID的最强驱动因素，而当前吸烟、肺功能差和症状负担重与较高的流失风险相关[23,60]。这些发现强调了需要更大规模和更精细的未来研究，以更好地识别最有可能从这种康复计划中受益的患者亚组。

**优势与局限性**
我们的研究有几个优势。COPDMELODY将音乐辅助运动和唱歌训练的研究证据从医院或社区环境转化为家庭环境。大多数研究只关注一种干预方式，而最佳康复计划依赖于针对COPD复合病理生理变化的多样化组件[33]。根据复杂干预的框架，我们创新地利用了接受性和主动性音乐干预的协同效应，使患者能够获得最大收益。用于指导训练的预先设计音乐由合格的音乐治疗师和经验丰富的临床医生提供。每个患者的训练时间和强度通过应用程序和手表记录下来。除了面对面的课程教授如何进行节奏引导步行和唱歌外，患者在第一次训练时还与我们进行了视频会议。这种方法帮助我们的试验实现了高干预协议保真度[61]。为了确保康复的个性化和逐步性，我们每4周对每位患者进行一次ISWT[35]。最后，这项研究将为更大规模的试验提供方法学、资格标准、招募过程、样本量、随机化程序、数据收集和数据分析方面的信息。该试验将允许审查主要结果的案例定义、参与者保留率概述，以及在准备更大规模试验时可以解决的意外挑战。

我们的研究也存在一些局限性。这是一项关于家庭音乐辅助康复影响的概念验证研究。该试验受到设计和样本量小的限制，缺乏足够的统计功效来证明所有测量结果的显著效果。研究在各个组之间进行了多次比较，这可能导致错误的推断。然而，由于这是一项试点研究，结果不会用于治疗决策，但可以为后续具有足够统计功效的试验提供假设。尽管最终样本量超过了样本量估计中的最低目标，但由于实际限制，招募提前终止了。此外，结果评估的时间较短；因此，需要在未来的研究中验证干预效果及其可持续性。在随访期间，MT组的ISWT距离稳步增加，而UC组的参与者表现出不稳定的趋势，他们的运动能力可能受到自主体力活动的影响[62]。其他临床结果，包括主观和客观结果，也支持了我们康复计划的益处。此外，研究人群仅限于智能手机用户，可能排除了数字素养较低的人。然而，随着全球智能手机用户数量的不断增加，我们的计划有可能补充或替代（根据个人需求）传统的中心康复[63]。音乐曲目和歌曲是预先定义的，而不是根据个人选择。尽管我们选择了“经典老歌”（1950年代至1970年代）和来自中国流媒体平台的流行歌曲，但缺乏个性化可能会影响参与度。未来的研究可以通过允许参与者选择音乐来进一步增强这一模式，以最大化计划的效益。

**结论**
本研究的发现表明，我们基于智能手机应用程序的音乐辅助多组分康复计划（包括RW和唱歌）对COPD患者的生理和心理结果有积极影响。具体来说，与UC相比，MT在运动能力、呼吸困难、生活质量、焦虑和IC方面显示出显著更好的改善。需要进一步的长期、多中心研究，使用具有足够统计功效的样本来确认持续的益处并识别其他具有统计学意义的事件。