环己基铵5-溴-6-氯尿嘧啶阴离子的晶体结构与计算研究：证实了共价键连接及堆叠形成的二聚体结构，为尿嘧啶阴离子盐及相关化合物的聚集行为提供了新的结构见解

《Journal of Molecular Structure》：Crystal structure and computational study of cyclohexylammonium 5-bromo-6-chloro uracil anion: evidence for covalent and stacked dimers providing new structural insights into aggregation in uracil anion salts and related compounds

　　

Hugo Paul Collin | Cristal Mendes Passos | Camilo Henrique da Silva Lima | Sérgio de Paula Machado | Everton Tomaz da Silva | Talis Uelisson da Silva | Sidnei Moura | James L. Wardell | Solange M.S.V. Wardell | Raoni Schroeder B. Gon?alves

里约热内卢联邦大学化学研究所，Av. Athos da Silveira Ramos 149 - Cidade Universitária, 里约热内卢, RJ 21941-909, 巴西

摘要

对环己基铵 5-溴-6-氯-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶盐的晶体结构测定显示，形成了共价键合和堆叠的尿嘧啶阴离子二聚体亚结构。对称的、平面的共价键合二聚体通过氢键连接，从而形成一个 R?2(8) 环，将阴离子连接在一起；而堆叠的二聚体则通过 π(尿嘧啶阴离子)–π(尿嘧啶阴离子) 和 π(C=O)–π(尿嘧啶阴离子) 相互作用稳定。这些氢键连接的共价尿嘧啶阴离子二聚体的结构与先前通过理论计算预测的中性二聚体结构相似。对来自酸性尿嘧啶衍生物和氮碱的相关盐的晶体结构的研究表明，共价键合的尿嘧啶阴离子二聚体较为常见，而堆叠的尿嘧啶阴离子二聚体则较少见。阳离子体积越大，形成堆叠二聚体的倾向越低；芳基的存在会进一步限制堆叠尿嘧啶阴离子二聚体的形成，因为会形成 π(尿嘧啶阴离子)–π(芳基)（芳基 = 苯基或吡啶基）物种。因此，我们认为我们关于尿嘧啶阴离子盐及相关化合物聚集现象的观察结果可能为理解涉及这些化合物的超分子系统及其与生物系统的潜在相互作用提供重要见解。

引言

尿嘧啶（图 1）是 RNA 的四种核碱基之一，与其衍生物一起构成了一类具有广泛生物活性和应用价值的生物活性嘧啶化合物 [[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]]。尿嘧啶核含有两个羰基/羟基和氨基/亚氨基官能团，可以存在于多种互变异构形式中 [[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]]，可作为多种金属的配体 [[15], [16], [17], [18], [19]]（包括碱金属 [20]），形成水合物，提供复杂的氢键阵列，参与其他非共价相互作用（如卤素键和 π-相互作用），并具有酸碱性质 [[21], [22], [23], [24], [25], [26]]。这些特性已通过理论和实验得到广泛研究，晶体结构的测定极大地促进了人们对尿嘧啶及其衍生物化学性质的理解 [3,15,27,28]。

基于尿嘧啶的这些结构和超分子特性，我们特别关注由氮碱和酸性尿嘧啶衍生物形成的盐的结构，在这些盐中，尿嘧啶衍生物的质子会转移到胺上。

我们现在报告了对环己基铵 5-溴-6-氯-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-ide（1）盐的晶体学和计算研究结果（见图 1）。已经报道了尿嘧啶衍生物与氨基吡啶和其他氮碱形成的盐，以及与苯甲胺（Ph-C(NH2)=NH [29]）形成的盐。对于酸度较低的尿嘧啶衍生物，也报道了与二元或三元碱形成的盐，例如苯甲胺与 5-硝基-2,6-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-4-醇形成的盐 [29]。5-硝基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶与苯甲胺 ([29]) 和三苯胍 (PhNH)2C=NH [30] 形成的盐是通过亚氨基氮的质子转移实现的。其他通过亚氨基质子转移形成盐的例子包括 6-氯-5-烷基-2,4-二氧嘧啶与二元芳基哌嗪形成的盐；在这些情况下，氢原子转移到哌嗪的次级氨基上 [31,32]。

与以往主要关注氢键网络的研究 [27,[29], [30], [31], [32] 不同，本研究探讨了尿嘧啶部分本身的聚集现象。经典的氢键阵列对这些盐的结构稳定性起着重要作用，但 π-相互作用也具有显著的稳定作用。

在这方面，本研究强调了通过这些非共价相互作用形成的组装体的稳定性。这些发现可能有助于理解这类化合物的生物活性，并为合成化学和超分子化学中的反应性提供理论依据。

节选

仪器设备

熔点是在 Griffin & George MFB590010T 熔点仪上测定的，未经校正。核磁共振 (NMR) 分析使用 Bruker? Fourier 400 光谱仪进行，操作频率为 9.4 特斯拉（^1H 为 400.13 MHz），配备反向检测和场梯度线圈的 5 mm BBI 探针。所有光谱均在 303 K 下采集，并记录在 DMSO-d6 溶液（500 μL）中，使用 5 mm 石英管。化学位移以 ppm 为单位报告，并以残余 CHCl3（7.26 ppm）为参考。

一般信息

环己基铵 5-溴-6-氯-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-ide（1）是通过将 5-溴-6-氯吡啶-2,4(1H,3H)-二酮（3）与环己胺在室温下反应制备得到的。

选择乙醇作为环境友好型溶剂，是因为起始材料的溶解性。盐的形成通过红外光谱（图 S1）和 1H 以及 13C 核磁共振光谱（图 S2 和 S3）得到证实，这些光谱显示了显著的化学位移变化。

结论

优化的环己基铵 5-溴-6-氯-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-ide（1）的结构与实验得到的 X 射线结构非常吻合。电势图显示羰基氧是最负的位点，而铵氢是最正的位点；Hirshfeld 表面分析也确定了这些位点是分子间接触的主要点。形状分析（用红色和蓝色三角形表示）进一步证实了这一点。

CRediT 作者贡献声明

Hugo Paul Collin：撰写 – 审稿与编辑、方法学、数据管理。Cristal Mendes Passos：方法学、研究、形式分析、数据管理。Camilo Henrique da Silva Lima：撰写 – 审稿与编辑、资金获取、形式分析、数据管理、概念构思。Sérgio de Paula Machado：撰写 – 审稿与编辑、监督、研究、资金获取、形式分析、数据管理。Everton Tomaz da Silva：撰写 – 审稿与编辑、方法学。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了以下巴西政府机构的资助：FAPERJ（“里约热内卢州研究基金会”）APQ1 210612124 SEI-260003/005875/2024（R.S.B.G.）SEI-260003/00692/2023（C.H.S.L.），SEI-260003/003788/2022（C.H.S.L.），E-26/203.961/2024 - FAPERJ（S.P.M）CAPES（“高级人员培训协调局”）（财务代码 001），Edital 009-2020 - Epidemias，过程 88887.504877/2020-00（S.M.）以及 CNPq（“国家委员会”）。