综述：研究光损伤对眼睛健康影响的相关证据基础及面临的挑战

《Journal of Optometry》：The evidentiary basis and challenges associated with studying the role of light damage on ocular health

　　比利·R·哈蒙德 | 约翰·布赫
视觉科学实验室，行为与脑科学项目，佐治亚大学，雅典，GA，美国

**摘要**
光与眼睛之间的相互作用既至关重要，也可能具有潜在危害。光调节眼睛的发育，支持视觉功能，并影响全身生理机能，但同时也可能引发光化学损伤。确定长期暴露于高能可见光（HEV）是否会导致与年龄相关的眼部疾病仍然具有挑战性。对于这种终生存在、无处不在且可能有害的暴露情况，随机临床试验（医学证据的金标准）在很大程度上是不可行的。因此，研究人员依赖于一系列证据，包括细胞和动物模型、病例研究、队列研究以及专家共识，每种方法都有其独特的优势和局限性。本文根据研究设计对现有证据进行分类，评估其优缺点，并探讨这些研究结果的融合如何为临床实践提供指导。我们得出结论：虽然急性光损伤已被充分证实，但低水平HEV暴露的长期影响在很大程度上仍需通过推断来确定。尽管获得确凿证据很困难，但通过对不同类型证据的评估和整合，研究人员对长期暴露的潜在危害得出了谨慎而合理的结论。

**前言**
电磁波谱涵盖了广泛的波长范围，可见光仅占据从大约380纳米（紫色）到780纳米（深红色）的狭窄区间。然而，即使是315纳米的光，在30岁以下的成年人体内也能被可靠地检测到。人眼是一个高度特化的器官，能够检测和解释光线，其解剖结构和生理机能经过精细调节，以适应不同环境下的光线强度、波长和持续时间，从而确保清晰的视觉。由于这种多样性，眼部组织也容易受到光的损害。眼部光毒性通常分为光热效应（如激光光凝固）、光机械效应（如Nd:YAG虹膜切开术）和光化学效应。在大多数情况下，光化学损伤是累积性的（例如，遵循Bunsen-Roscoe定律），由光诱导的化学反应产生有害物质（如光激活的A2E，导致单线态氧和相关的氧化应激，这与黄斑变性有关）。

研究光诱导的眼部损伤对于保护终生视力以及指导行业开发缓解技术至关重要。然而，由于多种相互关联的因素（如不同波长和光强度的暴露时间变化、光热、光机械和光化学过程的交织、可观察损伤前的潜伏期、个体间的显著差异以及依赖非侵入性评估方法），研究光对眼睛的影响本身具有挑战性。此外，模型系统与人体生物学之间的转化差距以及伦理和实际限制也增加了推断的复杂性。本文的主要目的是强调这些挑战，并综合当前对眼部光损伤的理解，以制定预防和管理策略。

**引言**
探讨长期暴露于高能可见光（380–500纳米）是否在年龄相关眼部疾病的发病机制中起作用存在多个挑战。年龄相关性黄斑变性（AMD）是许多发达国家中最常见的致盲原因；然而，只有约1-2%的受影响者最终会完全失去视力。前瞻性纵向研究需要监测数千名参与者才能生成足够多的病例，以便对众多致病因素进行有意义的分析。例如，Buitendijk等人（2013年）对10,000多名老年人进行了11年的跟踪研究，仅发现了363例晚期AMD病例。考虑到需要考虑的多种相互作用的因素（从遗传倾向到生活方式选择，这些因素因个体和地区而异），这一数字相对较少。每个因素单独来看可能影响较小，但它们往往是累积性的。例如，疾病风险增加1-2%在几年内可能不明显，但几十年后由于风险累积效应可能会变得显著。虽然纵向研究提供了一种解决方案，但它们需要较长的时间（通常超过一个人的职业生涯），并且成本很高。

另一个挑战在于不同因素（如个体特征、世代时间框架和地理区域）下风险和保护因素的相对重要性。例如，长期光暴露的准确测量尤其具有挑战性。相比之下，强烈的急性光暴露及其生物学效应（如皮肤晒伤或巩膜炎）相对容易量化。然而，评估长时间低水平光暴露的生物学效应则存在显著测量困难。例如，在健康个体中，晶状体的透明度会随时间逐渐降低，这主要由紫外线引起，可通过线性回归模型很好地描述。晶状体光学密度的年龄相关变化约为每年0.01–0.02，这意味着在五年时间内，最短波长（约410纳米）的晶状体光学密度变化约为0.05–0.10。值得注意的是，这种变化程度几乎相当于单次实验中测量晶状体密度的误差。目前的方法通常缺乏检测短期内光损伤引起的细微变化的精度。

即使能够准确描述个体一生中的暴露情况，其影响也受到多种因素的影响，如饮食、眼部黑色素、眼镜、行为、晶状体密度和黄斑色素等。这种变异性表明，即使在相同的外部光照条件下，个体内部的光环境也不同。例如，407纳米处的晶状体光学密度在年轻个体之间也可能相差超过一个对数单位，从而影响到达视网膜的高能光量。此外，黄斑色素的个体差异是中央凹最重要的内源性光谱过滤器之一，即使在幼儿中也是如此。在峰值光学密度（460纳米）时，儿童的黄斑色素透射率可以从100%变化到约5-10%。数十年的这种显著变化可能导致到达感光细胞（光色素本身是一种强光敏剂）或视网膜色素上皮（RPE）的潜在有害短波光量产生显著差异。即使在高强度光暴露前摄入富含光保护因子的营养食物，也可能减轻部分有害影响。这些相互作用的协变量使得随时间量化这些效应变得复杂。

重要的是，这些变异来源不仅仅是方法学上的噪声，它们代表了生物学上重要的视网膜光暴露调节因素。晶状体和黄斑色素不断改变到达感光细胞和视网膜色素上皮的光谱和能量组成。晶状体在整个生命周期中逐渐增加光学密度，优先衰减短波长光，而黄斑色素则选择性吸收接近460纳米的光。结合眼部黑色素、瞳孔大小以及注视方向和眨眼等行为因素，这些因素决定了有效的视网膜辐照度。这意味着在相同光照条件下，两位观察者可能会经历截然不同的视网膜光照剂量。例如，具有高黄斑色素光学密度和较密晶状体的个体接收到的短波视网膜辐照度可能仅为视网膜介质较清晰、黄斑色素较少的年轻观察者的一小部分。视网膜暴露不仅由外部照明环境决定，还受到眼睛自身个性化光学过滤系统的调节。这种生物学调节使得估计累积暴露量变得复杂，并有助于解释为什么尽管存在明确的急性光化学损伤机制，环境光与眼部结果之间的流行病学关联往往较弱或不一致。

**利用高强度光短时间暴露的研究结果能否预测现实生活中长期低强度光暴露的长期影响？**
一些研究者认为这些结果可能具有普遍性。许多光安全标准建议限制短波光的暴露。这种类型的光可以穿透晶状体，尤其是在年轻人中，波长可低至315纳米。通过角膜和晶状体的短波光仍具有足够的能量，足以对视网膜造成光化学损伤。关于脂褐素（氧化脂质）终生积累的研究表明，其含量在大约10岁到70岁之间呈线性增长，每十年增加约30%（尽管这是一个粗略估计，实际斜率因年龄和视网膜偏心度而异）。这表明视网膜-RPE的“老化”过程从儿童时期就开始了。然而，这种关系本身很复杂。儿童的眼部介质更透明，导致更大的光应力，但光敏剂水平较低；随着光敏剂水平的升高，介质逐渐变得不透明。最近的实验室研究表明，紫外线和短波光对正常视力的形成也是必要的，尽管现实世界数据表明情况可能有所不同。如何区分必要的光暴露和过度暴露？这一问题促使人们探索使用低辐照度红光来促进正常视力形成。

**如何整合来自多种方法、模型和领域的数据？**
许多现实世界的问题不适合进行实验研究（由于伦理和实际限制），特别是那些涉及随机临床试验“金标准”的问题。对于预防策略，我们应该采用与评估已有疾病患者治疗方法不同的证据标准吗？

**证据类别概述**
**轶事和专家意见**
轶事证据是指个体观察、病例报告或非结构化的患者故事，它们可能暗示某种模式或关联，但不是受控数据。专家意见来自具有丰富领域经验的个人（临床医生、研究人员、监管科学家），通常通过结构化的共识过程或叙述性见解提供帮助。在眼部研究中，这些输入有助于识别罕见事件、新现象或正式研究可能忽略的实际问题。关于眼部光毒性的专家意见并非纯粹基于推测。国际上普遍认同，足够强的光暴露可能导致急性视网膜损伤。这一共识体现在美国国家标准委员会和国际照明委员会（CIE）制定的光生物学安全标准中，这些标准定义了蓝光危害的光谱权重函数和暴露限值。这些标准在临床实践、工业设计和职业安全中得到广泛应用，表明专家们一致认为，当暴露超过定义阈值时，短波可见光会导致视网膜光化学损伤。因此，急性条件下蓝光危害的存在几乎没有争议；争论的焦点在于日常环境中长期低水平暴露是否会产生具有临床意义的长期影响。

**2023年Hipólito等人进行的一项综述**
该综述确定了4237篇关于蓝光及其潜在眼部损伤的文章。国际照明委员会等组织发布了立场声明，规定了暴露限值，并指出超过这些限值可能导致光诱导的损伤。许多临床实践正在积极解决这些问题。例如，将紫外线色素掺入人工晶状体已成为标准做法。许多品牌的人工晶状体、眼镜和隐形眼镜都设计为吸收高能可见光。利用光进行治疗的职业严格遵守安全指南。例如，蓝光疗法被用于分解患有黄疸的婴儿体内的胆红素，而牙医则使用HEV光来固化牙科复合材料。在这种情况下，光固化仪器通常在尖端附近装有滤光器（如琥珀色的牙科固化光屏蔽），以保护使用者免受发射光线的伤害。近几十年来，公众对专家意见的怀疑日益增加。互联网和社交媒体的普及使得信息更加民主化，常常模糊了真正专业知识和错误信息之间的界限。这种环境促进了信息回音室的形成，并削弱了对传统权威（如科学家）的信任。政治极化进一步加剧了这种不信任，通常沿着意识形态的路线进行。像光损伤这样本质上复杂的领域特别容易受到这种怀疑的影响。

动物和细胞研究
由于各种挑战，许多关于光损伤的研究依赖于来自急性、高强度和单色暴露的实验室数据。合理地，人们会质疑这些发现的普遍性。一个常见的问题是，体外细胞模型能否有效描述光如何随时间以及在不同强度下影响活体眼睛。例如，有一种方法是通过长时间暴露视网膜色素上皮（RPE）细胞于短波光下来评估数字设备发出的蓝光所带来的风险，这些细胞通常会负载光敏剂（如N-视黄醛亚胺-N-视黄醇胺或A2E）。RPE细胞的衰老经常成为研究目标，因为人们认为这些细胞的退化在退行性视网膜疾病的发展中起着关键作用。然而，在活体眼睛中，由于覆盖的视网膜层、前视网膜滤光器、个体眨眼和视线移动等因素，短波光不会长时间直接照射到负载有光敏剂的RPE细胞上。细胞研究的主要目的是揭示这些机制，但这些机制在体内是否同样适用？类似的问题也出现在其他领域。在二维单层培养中培养的癌细胞与活体生物体内的肿瘤有多相似？肿瘤会与其周围的组织、血管、免疫因素等积极互动，因此，在体外环境中有效的化疗在实际患者中往往无效；例如，肿瘤可能会利用缺氧和药物外排泵等保护机制。

研究人类眼睛光损伤影响的实验经常使用动物和细胞培养模型。值得注意的是，正是通过对大鼠的光谱研究，人们才开始认识到过度光照可能有害的观点，尽管Duke-Elder和MacFaul早在20世纪20年代就已经认识到这一点。动物在多大程度上能模拟人类也是一个值得探讨的问题。大鼠是夜行动物，其视网膜主要由杆细胞组成，只有大约1%的锥细胞，并且寿命相对较短。类似的批评也针对鸟类模型提出。相比之下，尽管成本较高，灵长类动物模型可能提供更合适的模型。Sykes等人（1981年）的研究表明，急性暴露于宽谱荧光光（大约25,000 lx，持续12小时，最长可达四天）会对猴子视网膜的黄斑和黄斑周围区域造成结构损伤。相比之下，在暴露期间被遮盖的对照眼睛在任何暴露水平下都没有显示出结构异常。然而，即使是猴子，其对光化学视网膜损伤的阈值似乎也比人类低。例如，通过间接检眼镜以0.27 W/cm2的视网膜辐照度照射15分钟也会导致猴子光感受器的显著损伤和视网膜色素上皮的变化。

动物模型在阐明急性光损伤的机制和效应方面已被证明非常有价值（参见MacFarlane等人的研究，关于白内障形成的研究）。然而，它们在评估由较低强度长期暴露引起的损伤方面的实用性较为有限。例如，Cuthbertson等人（2009年）对光损伤文献进行了回顾，主要关注动物研究，并指出：“使用蓝光过滤的人工晶状体似乎是减少短波长光暴露的合理选择，特别是在由于潜在病理（如早期AMD）可能导致损伤加速的情况下。”这种做法是合理的，但缺乏足够的证据支持。蓝光过滤人工晶状体对视网膜疾病进展的影响结果不一。最近的一项基于人群的队列研究评估了蓝光过滤人工晶状体是否会影响非渗出性AMD患者发展为渗出性AMD的风险，该研究根据患者的基线状态对患者进行了分组。研究者发现，与标准人工晶状体相比，蓝光过滤人工晶状体并没有显示出总体上的保护作用。可以想象，为了成功影响可能在生命早期就开始的退行性疾病，干预措施需要更早地进行。

病例报告和系列研究
许多临床病例展示了光损伤对眼睛的急性影响。例如，在澳大利亚等阳光充足的地区，儿童中常见影响巩膜的日光灼伤（称为翼状胬肉）。未经适当保护而观察日食的患者经常会出现特定的视网膜损伤。Liang等人（2017年）描述了一例患者因意外暴露于高强度蓝激光而出现视觉障碍（包括中央暗点和视力下降）的病例，这种激光光源有些讽刺地被归因于夜店的常规照明。对该患者的眼科检查，包括光学相干断层扫描，显示视网膜色素上皮层受到局部损伤。这些报告表明，短暂但强烈的光照暴露可以导致人类眼睛出现显著损伤。

虽然关于慢性光暴露与眼部问题相关的病例研究相对较少，但有关皮肤效应的有趣例子也存在，例如单侧皮肤日光性角化病。Gordon等人（2012年）报道了一名69岁男性的案例，他的左侧面部皮肤出现明显的增厚和皱纹。临床检查发现他患有角化过度、多个开放性粉刺和结节性弹性组织变性。这些发现归因于长期暴露于紫外线（UV）。Weiss（2016年）指出，由于这种不对称的紫外线暴露，美国卡车司机更容易在左侧形成皮质性白内障。虽然前挡风玻璃通常会处理以阻挡大部分紫外线辐射，但侧窗通常没有，可能保持开启状态。

病例对照研究
病例对照研究是一种观察性分析方法，通过比较患有特定疾病或结果的个体（病例组）与没有该疾病的个体（对照组），回溯性地评估他们之前是否接触过潜在的风险因素。例如，Putnam等人（2009年）研究了在实践中使用蓝激光的牙医（病例组）与未使用蓝激光的对照组参与者。研究发现，这些牙医表现出视网膜光损伤的迹象。此外，Yang等人（2016年）发现焊工患光毒性黄斑病变的比例高于非焊工。在某些情况下，研究对象甚至可以同时作为自己的对照组。

最早由多甲基丙烯酸甲酯制成的眼内植入物（IOL）并不能保护视网膜免受紫外线伤害。因此，植入这些人工晶状体的患者报告说，在仅暴露于紫外线时他们能看到紫色色调。Werner等人（1989年）的研究比较了一只眼睛装有透紫外线人工晶状体、另一只眼睛装有阻紫外线人工晶状体的患者的视网膜敏感性。五年内，装有透紫外线人工晶状体的眼睛的S锥细胞损失更为明显。这项研究与无晶状体患者中观察到的加速光损伤现象一致。

队列研究（随时间跟踪特定群体）
队列研究是一种观察性分析方法，从具有特定暴露状态的群体开始，随时间跟踪他们以观察结果的发展。它们允许估计暴露组与未暴露组之间某种结果发生的频率，从而量化风险。这些群体可以前瞻性地或回顾性地进行研究。例如，在法国波尔多进行的Alienor研究中，一生中紫外线暴露量最高的老年参与者比暴露量中等的参与者患白内障摘除的风险增加53%，早发性年龄相关性黄斑变性（AMD）的风险增加59%。这种暴露量是根据居住历史和特定地区的卫星光照评估来估计的。另一个例子是Chesapeake Bay Watermen研究，该研究调查了838名渔民。结果表明，一生中紫外线B暴露量较高的人患皮质性白内障的风险显著增加。具体来说，一生中紫外线B暴露量翻倍与皮质性白内障风险增加60%相关。这些参与者的过去紫外线B暴露量是通过详细的职业史以及实验室和现场测量来评估的。

前瞻性研究通常被认为比回顾性研究更有说服力；然而，它们往往成本更高，完成时间也更长。Kim等人（2014年）研究了韩国夜间人工光（OALAN）长期暴露与渗出性年龄相关性黄斑变性（EAMD）发病风险之间的关系。该研究包括50岁及以上的参与者（n = 126,418人），并确定了2010年至2011年间新诊断的EAMD病例（n = 4078例）。参与者被前瞻性地跟踪至2020年，随访时间长达10年。OALAN水平是通过基于卫星的夜间光照图像数据估计的，同时控制了年龄、性别、吸烟状况、合并症、收入水平和居住城市化等因素。研究发现，居住在OALAN暴露量最高四分位数地区的参与者患新发EAMD的风险显著增加。这种关联在高度城市化的地区尤为明显，因为这些地区的夜间光照水平通常较高。值得注意的是，本研究中分析的病例仅占参与者的约3%，并且被监测了大约10年。

Watermen研究（2016年）指出的一个挑战是量化慢性光暴露的难度。问卷调查是一种方法，尽管较为粗糙。其他方法包括通过地理数据、卫星测量和光度或辐射测量来估计光暴露量。可穿戴技术为未来提供了更有前景的方向。类似于计步器在测量体力活动方面的应用，可穿戴设备可能在量化日常或显著的光暴露方面发挥重要作用。这些设备，如集成在眼镜框或计步手表中的光敏元件，可以连接到提供个性化光暴露建议的应用程序。例如，应用程序可能会建议在早晨增加短波光暴露，在晚上减少暴露，以帮助优化昼夜节律，同时避免过度暴露。

随机对照试验
在医学领域，双盲随机对照试验（RCT）被广泛认为是进行因果推断的金标准，大多数监管机构也认可这一点。这种实验设计对于许多类型的干预措施特别有效，尤其是药物。例如，识别之前未接触过某种药物的个体、随机将他们分配到治疗组或对照组、制备合适的安慰剂并短期监测他们的效果相对简单，因为药物的效果通常很快显现。然而，当研究诸如长期过度光照是否对眼睛健康产生负面影响等问题时，这种设计几乎不可能实施；因此，目前没有这样的试验。例如，不存在从未接触过该治疗（即光）的对照组。此外，还有关于随访持续时间、具体测量结果以及将治疗组暴露于潜在有害干预的伦理考虑等问题。

Sackett等人（1997年）是循证医学的早期倡导者之一，近30年前他就指出，医学的证据框架“不应仅限于随机试验和荟萃分析”。这一观点对于那些不适合进行此类研究的主题尤为重要。在缺乏随机对照试验（RCTs）的情况下，一些人合理地质疑了这样一个假设的有效性：即长期暴露于自然环境中主要是低强度的短波光确实是对人类健康的一种风险因素。Mainster等人认为，正常环境不会对眼睛造成蓝光危害，而已有百年历史的光毒性-年龄相关性黄斑变性（AMD）假说仍未得到证实。这些观点引发了一个重要问题：需要什么样的证据才能最终证明或推翻这一假设？至少，需要进行一项大规模、前瞻性的、多中心的纵向队列研究，并理想地结合动物和细胞层面的机制研究。这样的研究可能需要招募超过10万名18至40岁的健康个体作为基线参与者（虽然更年轻的参与者更合适，但这会引发伦理问题并延长研究时间）。为了获得最佳结果，参与者应配备个人剂量计，以在整个研究期间持续监测他们所接受的UV-A、UV-B和蓝紫色可见光的累积暴露量。全面的眼科评估将非常有益，包括眼底摄影、光学相干断层扫描（OCT）、心理物理学测试（例如S锥细胞的敏感性）、晶状体和黄斑色素的光学密度测量以及视网膜电生理学检查。这些评估最好每两年进行一次，以便识别亚临床和临床的眼部病变。主要研究结果可以关注年龄相关性黄斑变性、白内障、翼状胬肉、光性角膜炎和视网膜色素上皮萎缩的发生率，而次要结果可能评估功能性视力障碍和眼部表面疾病。值得注意的是，这样的研究可能需要持续40到50年。由于缺乏直接数据（估计成本将超过十亿美元），研究人员可能需要依赖来自实验室研究、临床实践和野外工作的多种研究结果的综合来建立全面的理解。

**结论**
光对眼睛的影响主要取决于波长、时间和累积剂量。正如适当的听觉输入对听觉发育至关重要一样，过度的声音暴露会损害耳蜗内的毛细胞。同样，光暴露根据具体情况可能具有有益、有害或中性的影响。虽然急性高强度暴露显然是有害的，但低水平累积光暴露的长期影响则更难以量化和研究。这种困难源于个体易感性的差异、环境因素以及保护行为的影响。证据应基于多种类型研究的综合数据（如图1所示），而不仅仅是基于决定性的实验结果。正如Sackett等人所指出的，临床决策往往需要依赖最佳可用证据，即使这些证据缺乏理想的实验严谨性。在能够进行综合性的纵向、多中心研究之前，临床医生和公共卫生官员应采取预防性措施，仔细权衡光暴露对眼睛和全身健康的益处与潜在危害。精心设计的可穿戴设备、改进的暴露评估工具以及协作的流行病学网络可以帮助弥合这些长期存在的差距，使我们在未来几十年内更好地理解光与眼睛老化之间的复杂关系。例如，目前正开发智能隐形眼镜来监测光暴露情况，尽管它们也可能对眼睛起到保护作用，从而可能使暴露效应的评估变得复杂。

**图1. 证据金字塔**
该图展示了不同类型研究设计对我们当前理解光诱导的眼部损伤所起的作用。随机对照试验处于金字塔的顶端，但对于涉及终生、普遍存在的暴露问题来说，这种研究很少可行。队列研究和病例对照研究可以提供群体层面的关联信息，而病例报告、动物模型、细胞实验和专家共识则提供机制和观察性的指导。临床推断需要整合所有这些层次的证据。重要的是，这些挑战也表明，进展不仅取决于改进暴露测量方法，还取决于重新定义研究结果的方式。将光损伤研究的重点从单纯基于眼部疾病的终点转移到更广泛的健康指标上可能是有益的。健康不仅仅意味着没有疾病；视觉科学的一个优势是能够精确地量化功能。精细的心理物理学方法可以检测到微妙的视觉变化，而直接的光学方法（如自适应光学）可以评估解剖结构的变化。此外，生理学方法（如多焦点视网膜电图ERG）可以在临床症状出现之前评估变化。预防医学的主要目标之一是优化功能。强调健康寿命而不仅仅是寿命和疾病本身，这标志着健康科学领域的一个重要转变。

**作者贡献**
BRH提出了研究主题，进行了文献搜索和综合分析，起草了初稿，并准备了所有图表。JB也参与了主题的构思、文献回顾，协助解读关键研究，并对稿件进行了关键修订。两位作者共同审阅并批准了最终版本的稿件。

**资金**
不适用