隧道化面部动脉肌黏膜岛皮瓣中的甲硝唑和头孢呋辛浓度

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Metronidazole and cefuroxime concentrations in tunnelized facial artery myomucosal island flaps

　　

奥胡斯大学医院耳鼻喉科、头颈外科部门，Palle Juul-Jensens Boulevard 99，8200，奥胡斯N，丹麦

摘要

隧道化面部动脉肌黏膜（FAMM）岛状皮瓣用于口腔癌手术后的重建，但可能存在灌注不足的风险。本研究评估了隧道化FAMM岛状皮瓣与颊部黏膜组织中头孢呋辛和甲硝唑的浓度。五名接受口腔癌切除并采用隧道化FAMM皮瓣重建的患者接受了静脉注射头孢呋辛（每8小时1,500毫克）和甲硝唑（每12小时500毫克）。在稳态期间，将微透析探针放置在皮瓣和颊部黏膜中，并同时采集血浆样本。比较了两种药物在不同组织中的药代动力学参数：头孢呋辛的浓度超过最低抑菌浓度（%T>MIC）以及甲硝唑的AUC_0–24h/MIC。治疗目标为头孢呋辛的%T>MIC≥50%和甲硝唑的AUC_0–24h/MIC≥70。两种抗生素在所有组织中均达到了针对常见口腔病原体的药效学目标（最低抑菌浓度为2 μg/mL）。当最低抑菌浓度为2 μg/mL时，头孢呋辛的%T>MIC超过90%，而在最低抑菌浓度为4 μg/mL时，该比例介于71%至88%之间。当最低抑菌浓度为2 μg/mL时，甲硝唑的AUC_0–24h/MIC比值为120–151；当最低抑菌浓度为4 μg/mL时，该比值为60–76。唯一一名患者的皮瓣完全坏死，其药物暴露量最低。尽管隧道化FAMM岛状皮瓣的药代动力学有所改变，但标准围手术期给药剂量仍能确保足够的药物暴露量以对抗典型的口腔病原体。

引言

外科切除仍是口腔癌治疗的基石。(1,2) 根据肿瘤位置和缺损大小，可能需要局部、区域或游离皮瓣进行重建。面部动脉肌黏膜（FAMM）皮瓣是一种基于面部动脉的成熟皮瓣，由颊部黏膜、黏膜下层及部分颊肌组成，常用于恢复口腔内层结构。(3, 4, 5) 因此，它能提供类似的、无毛的黏膜替代组织。传统上，FAMM皮瓣的前部会旋转进入口腔并覆盖牙槽嵴。(3, 4, 5) 21世纪00年代，人们开发了一种改进的FAMM皮瓣技术——隧道化FAMM岛状皮瓣。(6,7) 该技术包括分离面部血管，将岛状皮瓣隧道化至颈部，然后再通过口腔底部将其重新引入口腔进行放置。这种改良消除了拔牙的需要，并增加了旋转范围。(6,7) 然而，与传统FAMM皮瓣相比，隧道化FAMM岛状皮瓣似乎更容易发生并发症，尤其是皮瓣坏死。(8) 尽管如此，目前关于并发症发生率的证据仍然有限。这些潜在的灌注变化不仅可能影响皮瓣的存活率，还可能影响抗生素的渗透效果。由于重建组织中的充分抗生素暴露对于预防手术部位感染至关重要，因此有必要针对隧道化FAMM岛状皮瓣进行药代动力学研究。

围手术期和术后预防通常联合使用头孢呋辛和甲硝唑，以全面覆盖口腔癌手术后的需氧和厌氧病原体。多项临床研究检测了这些药物在多种组织（包括骨骼、肌肉、皮下组织和大脑）中的浓度，(9, 10, 11, 12, 13, 14, 15) 但仅有少数研究探讨了静脉注射甲硝唑在组织中的浓度，主要集中在大脑、肌肉和皮下组织。(16, 17, 18, 19) 对于这两种抗生素，尚未有研究评估其在带蒂或游离皮瓣中的局部浓度。

由于头孢呋辛和甲硝唑属于不同类别的抗生素，它们的药效学目标也不同。头孢呋辛是一种时间依赖性药物，其效果与游离药物浓度超过最低抑菌浓度（T>MIC）的时间相关。(20,21) 甲硝唑则是一种浓度依赖性药物，其效果与24小时浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（AUC_0–24h/MIC）相关。(22,23) 在免疫功能正常的患者中，头孢呋辛的治疗目标为%T>MIC≥50%和AUC_0–24h/MIC≥70，甲硝唑的治疗目标也为上述数值。(20, 21, 22, 23)

已报道的最低抑菌浓度（MIC）因病原体而异：头孢呋辛对金黄色葡萄球菌的MIC可达4 μg/mL，而对流感嗜血杆菌和链球菌的MIC≤2 μg/mL；(24,25) 而最常见的口腔厌氧病原体（如拟杆菌属、梭杆菌属和牙龈卟啉单胞菌）的MIC通常在0.5至2 μg/mL之间，极少数情况下可达4 μg/mL。(25, 26, 27)

本临床微透析研究旨在比较头孢呋辛和甲硝唑在隧道化FAMM岛状皮瓣与颊部黏膜中的渗透情况。主要评估指标是头孢呋辛的%T>MIC是否达到50%，以及甲硝唑的AUC_0–24h/MIC是否达到70%。研究评估了两种药物的MIC值为2 μg/mL和4 μg/mL时的药代动力学参数（AUC、C_max、T_max）。

章节摘录

材料与方法

本研究是一项前瞻性观察性研究，采用重复测量设计，于2023年1月至2025年1月期间在奥胡斯大学医院耳鼻喉科、头颈外科部门进行。

结果

所有五名患者均完成了研究。患者特征见表1。图1展示了平均浓度-时间曲线。隧道化FAMM岛状皮瓣中头孢呋辛的平均浓度为0.46（±0.14），甲硝唑的平均浓度为0.56（±0.10）；颊部黏膜中头孢呋辛的平均浓度为0.49（±0.08），甲硝唑的平均浓度为0.59（±0.06）。

讨论

本临床微透析研究评估了接受口腔癌手术的患者中，头孢呋辛和甲硝唑在隧道化FAMM岛状皮瓣与颊部黏膜中的渗透情况。尽管与血浆和颊部黏膜（供体部位）组织相比，药代动力学特征存在可测量的变化，但两种抗生素在两种组织中均达到了相应的药效学目标：头孢呋辛的%T>MIC≥50%，甲硝唑的AUC_0–24h/MIC≥70。

结论

隧道化FAMM岛状皮瓣对静脉注射头孢呋辛和甲硝唑的药代动力学产生了轻微但可测量的影响，表现为峰值浓度较低且分布延迟。然而，标准围手术期给药方案（头孢呋辛每8小时1.5克，甲硝唑每12小时500毫克）仍能达到预定的药效学目标（头孢呋辛的%T>MIC≥50%，甲硝唑的AUC_0–24h/MIC≥70）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了L?ge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis’基金会、Toyota基金会、Grosserer L. F. Foght基金会、Fabrikant Einar Willumsens Mindelegat基金会、Aase和Ejnar Danielsen基金会、Else和Mogens Wedell Wedellsborg基金会、Aage和Johanne Louis-Hansen基金会以及T?mrermester J?rgen Holm og Hustru Elisa f. Hansens Mindelegat基金会的支持。我们感谢所有这些组织的支持。