利用光学相干断层扫描技术解析非晶态固体分散体的药物释放机制

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Resolving drug release mechanisms of amorphous solid dispersions using optical coherence tomography

　　**摘要**
本研究采用光学相干断层扫描（OCT）技术，探讨了热熔挤出（HME）非晶态固体分散体（ASD）中利托那韦和Soluplus?的药物释放机制。利托那韦-Soluplus?挤出物通过双螺杆挤出机制备，并使用定制设计的3D打印流动池进行溶解过程监测，实现了原位OCT成像和连续的紫外-可见光（UV-Vis）药物释放监测。OCT提供了高分辨率、时间分辨的结构变化可视化，而UV-Vis光谱则量化了活性药物成分（API）的释放动力学。结果表明，药物释放过程涉及多个阶段，包括表面膜的形成、聚合物膨胀、分层和侵蚀。随着药物载量的增加（10–30% w/w），溶解行为发生显著变化：载量超过14%的制剂表现出释放延迟、膨胀阶段延长以及整体释放效率降低。OCT数据显示，药物载量超过14%时，侵蚀速率减慢、膨胀程度增加且结构完整性延长，这与UV-Vis释放曲线一致。利用机器学习分割模型对图像进行处理后，可以定量提取样品的横截面积，证实了药物载量对膨胀和侵蚀动态的影响。这些发现建立了HME ASDs结构演变与释放动力学之间的机制联系，并展示了OCT在实时、无损分析固体剂型溶解过程中的应用潜力。该方法为优化ASD配方和深入理解药物释放机制提供了有力工具。

**引言**
大多数进入早期开发阶段的新药候选物在水中的溶解度较差，限制了其生物利用度。由于需要克服这类BCS II类和IV类活性药物成分（APIs）的性能障碍，开发时间和成本相应增加。非晶态形式为克服这些APIs的溶解限制提供了有前景的策略，并在近期商业制剂中得到广泛应用。非晶态材料的热力学溶解度高于晶态形式，因为其缺乏长程分子有序性，从而降低了溶解过程中的能量障碍。然而，自由能的增加导致物理不稳定性，容易结晶为更稳定的形式，尤其是在后续加工、储存和使用过程中，这可能抵消非晶态的溶解优势。因此，开发符合监管要求的稳定药物产品通常需要额外的时间和努力。非晶态固体分散体（ASDs）是一种解决非晶态不稳定性的有效方法。ASDs通常由API分子分散在非晶态聚合物中构成，通过热力学方式（维持系统低于API在聚合物中的溶解度）或动力学方式（降低API在聚合物基质中的移动性）来稳定API的非晶态。ASDs可通过多种方法制备，包括溶剂法（如溶剂浇铸和喷雾干燥）以及热法（如热熔挤出HME）。市场上许多药物均采用HME技术制备ASDs。例如，Norvir?是一种通过HME技术制备的利托那韦片剂。随着这类制剂数量的增加，深入理解挤出产品的溶解机制变得尤为重要。此外，挤出产品通常还需经过研磨、混合和压片等后续工序，以及个性化医疗和3D打印等新兴技术，进一步凸显了对ASD溶解机制深入研究的必要性。ASDs的溶解机制与晶态或非晶态小分子显著不同，其溶解行为更类似于聚合物的溶解过程。非晶态的高热力学溶解度可能导致溶解过程中的再结晶现象。已有研究使用拉曼光谱探测溶解介质中的相变，以及直接监测溶解ASD表面的再结晶和相变。其他研究则采用荧光共聚焦显微镜等技术观察溶解过程中的物理变化。在溶解过程中，ASD迅速吸附水分并膨胀，在表面形成高粘度凝胶层，形成两个关键界面：凝胶-溶液界面（凝胶层与溶解介质接触并释放到介质中）和玻璃-凝胶界面（液体进入ASD的前端与未润湿的玻璃接触）。药物载量是影响ASD溶解性能的关键参数。低于某个阈值时，API的释放受聚合物溶解控制，以纳米滴形式释放；超过该阈值时，药物本身的释放成为主要控制因素，但会显著影响释放性能。这一阈值称为“一致性极限”（LOC）。已通过多种方法确定不同API在含亲水性聚合物的ASD系统中的LOC。对于利托那韦-PVPVA ASDs，当药物载量超过该阈值时，观察到溶解延迟现象。多种技术被用于监测ASDs的溶解行为，其中荧光共聚焦显微镜被证明是监测非晶态固体分散体相分离和微观结构变化的有效工具。然而，这些技术无法直接原位监测样品。原位激发拉曼散射显微镜可用于观察溶解过程中的液-液相分离和表面膜形成。OCT是一种非侵入性光学成像技术，能够生成半透明材料的横截面和三维图像，具有微米级空间分辨率和毫秒级成像深度。OCT通过将宽带光源分成样品臂和参考臂，结合干涉信号来生成图像，通过横向扫描和连续A扫描可生成二维横截面图像（称为“OCT图像”），进一步扫描可生成三维数据集。OCT此前已被用于研究药物颗粒的溶解机制及口服固体制剂的吸水和膨胀行为。高速采集高分辨率横截面数据有助于详细分析溶解过程中的结构变化。

**材料**
利托那韦由Molekula（英国达灵顿）提供；Soluplus由BASF（英国Stock82港）提供；Milli-Q水来自Merck Millipore纯化系统，25°C下的电阻率为18.2 MΩ·cm；无水醋酸钠和98%醋酸由Merck（英国Gillingham）提供。

**混合与制备**
利托那韦和Soluplus的混合物通过850 μm筛网过滤。

**释放测量**
利托那韦-Soluplus ASD挤出物的溶解实验在定制设计的流动池中进行，API释放通过UV-Vis浸没探头监测。XRPD确认挤出物为非晶态（见补充图S.1）。所有测试的ASDs溶解时间均显著长于类似大小和质量的速释片剂。

**溶解机制**
HME制备的利托那韦-Soluplus ASDs的溶解依赖于关键的结构变化，这些变化在所有药物载量下均一致，唯30%的样品仅观察到膨胀现象，无释放记录（见补充图S.2–S.7）。初始样品润湿会导致高强度OCT信号，因为干挤出物与液态水之间的折射率差异较大。

**结论**
本研究展示了OCT在实时监测ASDs溶解过程中物理变化的应用。通过将表面层形成、膨胀、分层和侵蚀与不同溶解阶段联系起来，我们建立了理解ASD释放的机制框架。研究发现，药物载量对这些过程有显著影响，超过某一阈值时释放显著延迟。

**作者贡献**
Daniel Powell：概念设计、方法学、实验研究、数据分析、初稿撰写；
Ecaterina Bordos：方法学、HME工艺和挤出物制备；
John Robertson：概念设计、监督、方法学、资金获取、审稿与编辑；
Jukka Rantanen：数据分析、审稿与编辑；
Daniel Markl：概念设计、监督、方法学、数据分析、资金获取、审稿与编辑。

**数据获取**
重现上述结果所需的数据可从doi.org/10.15129下载。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

**致谢**
所有作者感谢工程与物理科学研究委员会（EPSRC）通过“非晶态药物数字化设计与制造”（DDMAP）项目（项目编号：EP/W003295/1）对本文工作的支持。D.M.还感谢EPSRC（项目编号：EP/S02168X/1）对光学相干断层扫描（OCT）系统的资助。