脆性X综合征和自闭症男性儿童的脑皮质形态测量与松弛度测量

《Brain and Behavior》：Cerebral Cortex Morphometry and Relaxometry in Male Children With Fragile X Syndrome and Autism

　　摘要

目的
据估计，约30%至50%的患有脆性X综合征（FXS）的男性符合自闭症谱系障碍（ASD）的标准，这表明两者在表型上存在重叠，但在神经生物学上可能存在差异。本研究旨在探讨FXS与ASD之间的共同和不同的大脑皮层特征。

方法
我们使用高分辨率、经过运动校正的定量磁共振成像（quantitative MRI）技术，比较了61名患有FXS或ASD的男性参与者（年龄9-18岁）的大脑皮层形态学和松弛度（relaxometry）特征。为了提高统计功效，我们将来自多个MPnRAGE研究的ASD参与者合并，并通过ComBat软件对他们的数据进行了协议统一处理。我们计算了整个大脑皮层的厚度和R1值（纵向松弛率，作为髓鞘化的代理指标）。

结果
与ASD相比，FXS患者的主要感觉皮层（涉及视觉和听觉处理的低级功能）显示出更厚的皮层厚度，这些皮层位于枕叶、顶叶和颞叶区域。然而，在R1值方面，两组之间没有发现显著差异。

结论
FXS患者在初级和早期感觉区域的皮层更厚，这表明FXS与ASD在早期感觉处理机制上存在差异。尽管这两种障碍在行为上具有相似性，但通过研究它们不同的神经解剖学特征，可以为开发更具针对性的干预措施提供依据。未来的研究应探讨发育轨迹，包括女性患者以及共病情况，并将影像学标志物与个体的感觉/临床特征联系起来，以改进个性化治疗和干预方案。

1 引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一种基于行为的诊断，代表了一种临床异质性综合征，而不是单一的病因实体（美国精神病学协会2013年）。术语“特发性”（或“非综合征性”）ASD指的是那些没有明确遗传综合征或已知医学原因的病例，但这并不意味着其潜在机制是统一的。自闭症的患病率相对较高，目前估计每31名儿童中就有1人受到影响（Shaw等人2025年）。脆性X综合征（FXS）是一种由X染色体上的FMR1基因扩增引起的遗传性疾病，其表型也具有异质性，认知功能、自闭症相关特征和共病情况存在显著差异。据估计，每3600至5000名男性中就有1人患有FXS（Hunter等人2014年；Verkerk等人1991年），该病的特点是中度至重度的智力障碍和沟通障碍，包括表达性和接受性词汇、语法方面的全面延迟以及理解能力下降（Crawford等人2001年；Hagerman和Hagerman 2002年）。由于FXS是X连锁遗传的，男性患者通常比女性患者受影响更严重（Hagerman和Hagerman 2002年）。研究表明，约30%至50%的FXS患者符合ASD的完整诊断标准，使得FXS成为研究最广泛的单基因ASD模型（Abbeduto等人2014年；Ciaccio等人2017年；Devitt等人2015年；Kaufmann等人2017年；Leigh和Hagerman 2020年；McDuffie等人2010年；Wilkinson和Nelson 2021年）。然而，比较性行为研究也表明这两种障碍在多个领域存在显著差异。例如，虽然两者都存在核心的社会沟通障碍，但FXS患者表现出相对保留的接受性词汇能力，同时伴有更多的目光回避和社交焦虑，而特发性ASD则表现出更广泛的实用语言功能障碍（Klusek等人2014年；Maltman等人2023年）。此外，实用语言研究还发现FXS患者在对话中省略了更多功能词，并且叙事连贯性低于匹配的自闭症患者（Klusek等人2014年；Maltman等人2023年）。它们的重复行为特征也有所不同。FXS以高频的运动刻板行为为特征，但坚持一致性仪式的行为较少（Reisinger等人2020年）。两组都表现出感觉超敏反应，但研究表明FXS患者在听觉、触觉和视觉方面更为敏感（Rais等人2018年）。最近的一项综述指出，研究发现了两者在工作记忆和注意力转移能力上的共同弱点，FXS患者的注意力抑制缺陷更为严重（Schmitt等人2019年）。这些发现表明，尽管表型表面上相似，但两者的神经发育机制存在部分差异。使用磁共振成像直接比较FXS和ASD的研究仍然有限，但一些研究已经开始努力阐明这些机制。一项针对青少年和成人的体素基础形态学（VBM）研究表明，FXS与岛叶、前额叶和小脑区域的灰质减少有关，而特发性自闭症则表现为内侧颞叶和顶叶区域的扩大（Wilson等人2009年）。在幼儿期，研究显示FXS和ASD的神经发育也存在差异。Hazlett等人发现，尽管自闭症行为水平相当，FXS儿童的颞叶-边缘系统体积较小，而自闭症儿童的尾状核体积较大，这强调了尽管行为特征在两岁之前就存在重叠，但大脑形态学模式却有所不同（Hazlett等人2009年）。此外，在一项基于表面的分析中，Hoeft等人报告FXS幼儿的前额叶和上颞叶关联区域存在广泛的皮层变薄，而特发性自闭症则表现出局部增厚，同时杏仁核-岛叶显著性网络的体积趋势相反（Hoeft等人2011年）。这些发现补充了Wilson等人（2009年）的早期VBM结果，以及最近关于婴儿期特定障碍亚皮层生长轨迹的纵向研究（Shen等人2022年）。总体而言，这些发现表明，尽管临床表现有重叠，FXS和自闭症遵循不同的皮层-亚皮层发育路径。然而，系统地比较这两种状况在更广泛年龄范围内的神经解剖学特征的研究仍然很少，这是该研究领域的一个关键空白。长期以来，人们认为皮层厚度与年龄和认知功能相关。研究表明，皮层厚度在儿童期会增加，在青春期略有下降，随着年龄的增长而显著减少（De Chastelaine等人2019年；Fjell等人2009年；Kelly等人2024年；Zhou等人2013年）。特别是在儿童期，研究显示顶叶和枕叶皮层的厚度较低，而颞叶区域在中童期和青春期早期略有增加（Kelly等人2024年）。不同年龄段的皮层厚度变化可能具有不同的功能，可能与髓鞘化、树突棘的重组和突触修剪等过程有关（Fjell等人2009年；Kelly等人2024年）。对于青少年而言，这些过程可能有助于优化神经连接效率；而在老年人中，皮层变薄可能超过某个阈值，导致认知和执行功能的负面缺陷（De Chastelaine等人2019年；Fjell等人2009年；Kelly等人2024年；Zhou等人2013年）。FXS和ASD之间缺乏神经影像学比较研究的部分原因可能是由于对有智力和发育障碍的儿童进行成像时遇到的困难。特别是在对未服用镇静剂的儿童进行成像时，体积运动相关的成像伪影会降低图像质量。为了克服这一限制，本研究采用了运动鲁棒的定量脑成像技术，以实现FXS和ASD儿童的准确皮层分割和厚度估计。我们使用的成像序列基于经过运动校正的3D解剖MPnRAGE（Magnetization Prepared n-contrast Rapid Gradient Echo，Kecskemeti等人2016年），这种方法已被证明可以显著提高神经典型和神经发育异常儿童群体的图像质量（Kecskemeti等人2018年、2021年；Kecskemeti和Alexander 2020年）。皮层厚度是一个宏观结构指标，因此包括髓鞘化和细胞密度等多个微观结构特征的贡献。虽然有研究调查了FXS和ASD的微观结构特征，但大多数研究集中在使用分数各向异性（FA）和其他扩散张量成像（DTI）指标来评估白质完整性（Green等人2015年；Hall等人2016年）。研究发现，FXS患者的下纵束、右钩束和左侧扣带回的FA值显著高于ASD患者（Green等人2015年；Hall等人2016年）。这些区域以及胼胝体、下额枕束和前扣带回皮层在ASD和神经典型个体之间的比较中也显示出FA差异（Peterson等人2022年）。这些白质结构连接的灰质区域可能是这些研究中观察到的差异背后的计算端点。此外，最近的一项系统综述指出，死后自闭症研究中发现的两个一致的组织学发现之一是灰质髓鞘化异常（Fetit等人2021年），因此当前研究ASD和FXS时应优先考虑灰质微结构与髓鞘化的关系。虽然FA是评估微结构完整性的有用指标，但它容易受到多种因素的影响，如轴突方向分散、密度和髓鞘化程度。此外，由于扩散MRI信号中的噪声、高度组织化纤维的存在较少以及大体素尺寸（约2毫米）导致的部分体积测量误差，FA估计在灰质中的可靠性较低。纵向松弛度指标T1（Kohli等人2022年）量化了纵向磁化恢复到平衡状态所需的时间。长期以来，人们认识到qR1（qR1 = 1/T1）值的差异与髓鞘化程度有关（Koenig 1991年；Mottershead等人2003年；Turner 2019年）。因此，qR1有可能提供具体的生物物理信息，这些信息可以与神经发育障碍的表型特征联系起来。MPnRAGE的一个额外优势是它支持全脑的高分辨率qR1估计，因此在本研究中用于估计FXS和ASD儿童大脑皮层各区域的平均qR1值。直接比较这两个群体的样本可能有助于揭示它们行为相似性和差异背后的共同和不同神经解剖学特征。在本研究中，我们使用经过运动校正的3D解剖MPnRAGE成像技术来研究FXS和ASD男童的皮层厚度和qR1值。我们假设FXS和ASD组的皮层厚度和qR1值存在差异，特别是在感觉处理皮层中。重要的是，本研究将单基因神经发育障碍（FXS）的皮层测量结果与临床定义的、病因多样的ASD组的测量结果进行了对比，我们的推断仅限于这些异质群体之间的群体水平差异。尽管如此，通过将本研究的先进神经成像方法与未来的具体表型特征描述相结合，这项工作有可能为FXS和ASD的神经生物学基础提供宝贵的知识，这对于未来的诊断和治疗方法至关重要。由于儿科神经发育障碍的MRI研究经常面临招募和运动相关的限制，因此在单一研究中获得足够大的样本具有挑战性。为了提高统计功效并保持一致的采集框架，我们通过合并来自同一扫描仪但协议略有不同的多个MPnRAGE研究的参与者来扩大ASD样本。由于多研究合并可能会引入定量测量（特别是松弛度）的协议相关变化，我们应用了ComBat软件进行协议统一处理（Fortin等人2017年），以考虑研究/协议效应，同时保留与年龄和诊断相关的变异。这种设计允许对FXS和特发性ASD的皮层厚度和R1进行更大的横断面比较，同时明确解决了多协议测量差异的问题。

2 方法
2.1 参与者
本研究包括61名男性参与者（11名FXS，50名ASD），年龄在9-18岁之间。原始研究包括25名参与者（11名FXS，14名ASD；原始研究名称：FX-ASD）。为了提高统计功效，我们从两项现有的ASD和神经典型发育研究（标记为HMN研究，见表1）中增加了36名ASD参与者。表1显示了参与者的平均年龄、智商和ADOS-2比较分数。ASD参与者的得分至少为5分，表明他们具有中度至重度的ASD行为症状。11名FXS参与者中有6名的得分在5-7分之间，1名的得分在8-10分之间，其余的得分较低。为了进行定性比较，我们将HMN研究中的46名正常发育（TD）参与者的数据与FXS和合并的ASD组一起进行了绘制。然而，为了限制多重比较的数量，没有进行包含这个正常发育组的推断统计分析。所有新增的参与者在年龄（9-18岁）和性别（仅限男性）上与FX-ASD研究相匹配。通过ComBat软件进行了协议统一处理（见数据统一/统计分析）。表1. 人口统计信息——年龄、智商、ADOS。原始研究FXS（n = 11）
原始研究ASD（n = 14）
HMN研究ASD（n = 36）
HMN研究TD（n = 46）

年龄
15.40 (2.75)
13.89 (3.03)
13.50 (3.04)
12.17 (2.90)
范围
9.60–18.48
9.42–18.98
9.03–17.95
8.95–17.95

智商
54.73 (27.20)
95.38 (23.90)
103.00 (17.59)
113.74 (14.09)

ADOS-2比较分数
5.27 (2.28)
7.71 (1.68)
7.03 (2.53)
NA

注：ADOS = 自闭症诊断观察计划。该表格展示了参与者的平均年龄、智商（IQ）以及ADOS-2比较分数。ADOS-2比较分数的范围是0到10分，其中5-7分表示中度的自闭症谱系障碍（ASD）行为症状，8-10分表示严重的症状。需要注意的是，HMN ASD组中只有33个ADOS分数是可用的。对于缺失的分数，通过使用修订版自闭症诊断访谈（Autism Diagnostic Interview–Revised）来验证ASD诊断。在原始研究中，只有13个IQ分数是可用的。所使用的IQ子测试包括：WASI-II的4个子测试和2个子测试（FSIQ）以及KBIT-2；而对于HMN研究，则使用了Leiter第三版的子测试（包括图形背景、形式完成、分类和类比、顺序排序）。

2.2 数据协调

为了考虑不同研究之间成像协议的差异，采用了ComBat（Richter等人，2022年）进行非参数数据协调。这种协调技术利用线性模型来处理研究特定的加性（对偏差）和乘性（对方差）效应，这些效应影响MRI数据参数图（或其他结果）。这些校正效应是通过经验估计的贝叶斯先验分布的期望值得到的，无论是通过参数化方法的最大化期望值还是通过非参数化的重要性抽样方法（Fortin等人，2017年；Richter等人，2022年）。当每项研究的样本量较小时，这种基于先验的方法非常稳健，因为研究特定的均值、方差、形状和尺度参数是使用所有体素（或区域）的综合信息来估计的（Chu等人，2023年；Fortin等人，2017年；Richter等人，2022年）。

2.3 MRI采集与处理

参与者在3T GE MR750扫描仪上接受了MPnRAGE（Kecskemeti等人，2016年）扫描。MPnRAGE数据是通过使用正弦梯度的3D径向采集序列获得的。所有研究的图像都以1毫米的各向同性空间分辨率获取，具有256个轴向切片，以及256 × 256的平面内采集矩阵。对于FX-ASD和HM研究，时间参数设置为TR = 4.9毫秒，TE = 1.8毫秒，TI = 12毫秒。反转恢复曲线分别用386个视图（n）采样，其中325个视图采用4度翻转角度，61个视图采用8度翻转角度。对于N研究，时间参数同样为TR = 4.6毫秒，TE = 1.8毫秒，TI = 12毫秒。反转恢复曲线也用386个视图（n）采样，其中437个视图采用4度翻转角度，112个视图采用6度翻转角度。这些详细信息在表2中列出。

2.4 MRI采集与处理

运动校正的图像重建是回顾性地进行的（Kecskemeti等人，2018年），生成了3D解剖学T1加权和qR1（= 1/T1）图谱。T1加权体积使用FreeSurfer的“recon-all”程序（Dale等人，1999年；Fischl等人，2002年）进行处理，基于Destrieux图谱（Destrieux等人，2010年）生成大脑皮层分区以及皮层边界。

2.4 统计分析

从Destrieux图谱的每个半球的74个皮层区域提取了平均qR1和皮层厚度测量值。数据使用ComBat（Fortin等人，2017年；Richter等人，2022年）进行协调，其中年龄和诊断（ASD、FXS、TD）作为协变量，成像协议作为批量效应。协调前后的成像数据按组、研究和年龄进行了绘制，并在支持信息的第1部分提供。正如预期的那样，皮层厚度测量值似乎受到协议相关差异的影响很小（支持信息第1B部分）。另一方面，成像协议对qR1的影响在支持信息第1A部分的图表中更为明显。这些图表还表明，数据协调充分解决了这些差异。随后，每个测量值都分别与年龄、组和年龄-组项进行了线性建模。这项分析进行了三次：首先仅使用原始研究数据（FX-ASD）；其次将FXS数据与新增组的ASD数据进行比较；第三次将FXS数据与原始组和新增组的ASD数据进行比较。使用假发现率（FDR）来控制由于多重比较而产生的假阳性数量。

3 结果

在FXS和ASD组之间，主要在枕叶、顶叶和颞叶区域发现了显著的皮层厚度差异。这些结果的解剖学表现见图1和图2。详细的统计测试结果见支持信息第2A部分的表S1。

3.1 FXS和ASD组之间的显著皮层厚度差异

- **扫描仪**：3T GE MR750
- **序列**：3D径向，正弦梯度
- **空间分辨率**：1毫米各向同性
- **切片数量**：256个轴向切片
- **平面内矩阵**：256 × 256
- **TR（毫秒）**：4.9
- **TE（毫秒）**：1.8
- **TI（毫秒）**：12
- **总视图数（n）**：386
- **翻转角度1**：325个视图 @ 4°
- **翻转角度2**：437个视图 @ 4°
- **翻转角度2**：61个视图 @ 8°

3.2 经过FDR校正后，FXS和ASD组之间没有发现显著的qR1差异。然而，未校正的qR1数据显示出一些有趣的趋势（支持信息第2B部分）。例如，在双侧楔前叶，与自闭症儿童相比，FXS患者的皮层厚度增加，但qR1呈下降趋势；在左侧海马旁回，FXS患者的qR1呈现上升趋势。

4. 讨论

我们的神经影像学研究揭示了FXS和ASD男性儿童在皮层厚度改变方面的明显模式以及相似的发育轨迹，为这些神经发育状况的神经生物学基础提供了重要见解。在视觉处理、顶叶和边缘系统区域观察到的差异模式表明，可能存在特定于疾病的皮层成熟机制，这些机制可能有助于每种状况的特征性表型。

4.1 FXS中的视觉处理皮层厚度增强

FXS患者在多个视觉处理区域的皮层厚度显著增加，包括枕叶回、鞍状沟、楔前叶和枕极，这表明视觉皮层的发育发生了改变，可能解释了这种状况的特征性感觉处理特征。鞍状沟包含初级视觉皮层（V1），在妊娠和出生后早期经历了显著的发展变化。FXS中皮层厚度的增加可能反映了视觉皮层电路的修剪过程改变或成熟延迟。这一发现与FXS动物模型的证据一致，这些模型记录了感觉过敏性和时间处理的改变。Fragile X信使核糖核蛋白（FMRP）在突触可塑性和树突棘发育中起着关键作用，其在FXS中的缺失导致突触处蛋白质合成调节紊乱。视觉区域的皮层厚度增加可能反映了突触修剪机制的受损，因为FMRP通常调节对突触精细化和消除不适当连接至关重要的蛋白质的翻译。

4.2 顶叶-枕叶网络改变与空间处理

FXS组中包括楔前叶、角回、上顶叶回和顶叶-枕叶沟在内的广泛顶叶区域的参与表明，背侧视觉流和空间处理网络发生了改变。这些区域是默认模式网络（DMN）的关键组成部分，参与视觉空间注意、空间工作记忆和自我参照处理。特别是楔前叶，作为整合大脑网络信息的枢纽，对意识和自我意识至关重要。FXS中这些区域的皮层厚度增加可能解释了该状况中观察到的空间处理和注意力困难。研究表明，FXS患者在注意力方面存在差异，并且容易受到干扰（Rahmatullah等人，2023年），这可能与这些与注意力相关的顶叶区域的结构改变有关。FXS患者在这些区域的皮层厚度值更接近正常发育对照组，表明FXS的空间处理困难可能有不同于自闭症的神经基础。

4.3 海马旁回：记忆和空间导航

有趣的是，海马旁回是唯一一个自闭症组与FXS组相比皮层厚度显著增加的区域，并且两组在这一区域都显示出与年龄的正相关关系。海马旁回对记忆形成、空间导航和情景记忆巩固至关重要。这一区域是内侧颞叶记忆系统的一部分，在各种神经发育和精神疾病中显示出结构和功能的改变。两组在这一区域的年龄与皮层厚度之间的正相关关系与其它地方的负相关关系形成对比，表明活跃的发育过程持续到青春期。FXS和ASD之间在海马旁回的皮层厚度差异可能反映了这两种状况在记忆处理和空间导航方面的不同机制。在FXS中，这一区域的皮层厚度增加可能与增强的局部处理和细节关注有关，而在自闭症中则可能由于FMRP的缺失导致记忆和学习困难。

4.4 横断面年龄相关关联

在这项横断面样本中，两组中大多数具有显著组间差异的区域，皮层厚度与年龄呈负相关。这种模式与先前的发展神经影像学研究一致，这些研究表明，许多皮层区域在儿童晚期和青春期普遍表现出与年龄相关的变薄，这通常归因于多种同时发生的成熟过程。然而，由于我们的数据不是纵向的，这些关联应被视为组间年龄关系而非个体内的发育轨迹。中央沟中的显著年龄-组交互作用在FXS组中更为明显，显示出更强的负相关关系，这表明感觉运动区域中的横断面年龄相关关联发生了改变。中央沟包含主要运动和体感皮层，FXS中更强的年龄相关变薄可能反映了这些区域的修剪过程加速或失调。这种发现与FXS中常见的运动协调困难和感觉处理差异一致。再次强调，需要进行纵向随访研究来确定这是否反映了个体内部变化率的真实差异、成熟过程时间上的差异，或是与群体相关的因素。

4.5 qR1差异的缺失

纵向磁化弛豫率qR1对髓鞘含量敏感，并在婴儿期和幼儿期表现出发育变化（Grotheer等人2022年；Kühne等人2021年）。在本研究中，经过多重比较校正后，我们没有观察到皮质qR1的显著组间差异。尽管如此，这一空结果在观察到的明显皮质厚度差异的背景下仍具有信息价值，因为它表明，皮质厚度所捕捉到的宏观结构组效应并未伴随着该儿童晚期至青少年年龄段皮质内qR1的显著区域平均差异。重要的是，qR1差异的缺失不应被解释为髓鞘相关生物学与FXS或ASD无关的证据。如前所述，ASD的尸检研究表明，灰质中的异常髓鞘形成是较为一致的组织学发现之一（Fetit等人2021年），而R1是一种对髓鞘敏感的定量MRI标志物，据报道具有潜在的生物物理学基础（Koenig 1991年；Mottershead等人2003年；Shafee等人2015年；Sprooten等人2019年；Turner 2019年）。尽管存在皮质厚度差异，但仍有几种非互斥的解释可以解释我们qR1结果的缺失。首先，组间皮质内髓鞘的差异可能是局部的（局限于特定的皮质区域）、幅度微小，或者在个体间存在异质性，这降低了在有限的横断面样本中检测到区域平均效应的能力。其次，虽然qR1对髓鞘敏感，但它并非髓鞘特异性指标，还可能受其他组织因素和微观结构组成的影响，当在大面积皮质区域上平均时可能会减弱组间对比度。第三，皮质厚度与髓鞘之间的关系可能是深度依赖的，而不是在整个皮质带中均匀分布的。预计较深的皮质层与髓鞘含量的正相关更强，而表层层可能不遵循相同的关系（Shafee等人2015年；Sprooten等人2019年）。因此，区域平均的皮质qR1可能无法捕捉到与显著厚度效应共存的层间差异。我们的发现也与报道FXS模型中髓鞘形成延迟的动物研究结果不同（Pacey等人2013年），这可能反映了物种差异、发育时间点，或者任何髓鞘形成延迟在早期更为明显，并可能在儿童晚期/青少年时期部分正常化。最后，尽管MPnRAGE能够实现全脑qR1的稳健映射，但此处使用的方法的空间分辨率和区域平均处理可能仍不足以检测到深度分辨的皮质内髓鞘差异。未来的研究如果结合纵向设计、更大的样本以及更高分辨率或深度分辨的皮质内髓鞘测量方法（或互补的定量对比），将有助于确定FXS和ASD之间的感觉-皮质厚度差异是否伴随着更微妙或层特异性的髓鞘相关改变。

4.6 机制考虑和FMRP功能

FXS中观察到的皮质厚度变化可以在FMRP在神经发育中的作用背景下得到理解。FMRP是一种转录抑制因子，调节对突触发育、维持和可塑性至关重要的蛋白质的合成（Edwards等人2022年；Kuznitsov-Yanovsky等人2022年）。在缺乏FMRP的情况下，蛋白质合成失调，导致树突棘形态改变、棘密度增加以及棘特征不成熟（Ibenbrahim等人2022年；Sunamura等人2018年）。FXS中多个脑区观察到的皮质厚度增加可能反映了由于修剪机制受损而积累的未成熟或异常突触（Castrén 2016年；Telia斯等人2015年）。在正常发育过程中，突触修剪会消除弱或不适当的连接，从而导致皮质变薄。FXS中这一过程的破坏可能导致多余突触的保留和皮质厚度增加，尤其是在FMRP通常发挥重要调节作用的区域。

4.7 对理解自闭症-脆性X综合征关系的意义

虽然自闭症和FXS有许多临床特征，并且FXS被认为是自闭症谱系行为的主要单基因原因，但本研究中观察到的皮质厚度变化的独特模式突显了这两种情况之间的重要神经生物学差异。发现自闭症的皮质厚度值通常与正常发育的对照组更为相似，这表明自闭症中的大脑结构改变可能更为微妙，或者涉及不同的机制。这些差异可能解释了这两种情况的独特临床表现。例如，FXS中增强的视觉处理皮质厚度可能与这种状况特有的视觉注意困难和感觉敏感性有关，而自闭症中这些区域的相对保留结合其他因素可能解释了有时观察到的 superior 视觉处理能力（Ring等人1999年；Thérien等人2023年）。

4.8 临床和治疗意义

理解FXS和自闭症之间的不同发育轨迹和大脑结构差异对干预策略具有潜在的重要意义。如果在更大和纵向的队列中得到验证，年龄依赖的组间差异模式可能有助于识别成像标志物与症状特征和治疗反应之间联系的最具信息性的发育窗口。然而，目前的横断面设计不允许推断个体内的关键时期或因果时间。此外，大脑参与的独特模式表明，治疗方法可能需要根据每种情况的特定神经生物学特征进行定制。对于FXS，针对感觉处理和视觉注意力的干预可能集中在改变的枕叶和顶叶网络上，而对于自闭症，可能需要考虑不同的大脑参与模式。

4.9 与以往FXS-ASD神经影像学研究的比较

直接比较FXS和ASD的神经影像学研究相对较少，但引言中提到的一些现有研究表明，尽管行为特征有重叠，可能存在潜在的可区分的神经解剖学特征。回顾一下，Wilson等人（2009年）在对青少年和成人的VBM研究中报告称，FXS的岛叶、前额叶和小脑区域相对灰质减少，而ASD则显示内侧颞叶和顶叶区域增大。Hazlett等人（2009年）在幼儿期观察到FXS的颞叶-边缘系统体积较小，而尾状核较大，尽管自闭症症状水平相似。Hoeft等人（2011年）使用基于表面的方法在幼儿男孩中报告FXS的前额叶和上颞叶关联区域广泛皮质变薄，而ASD则显示局部增厚，以及杏仁核-岛叶回路内的相反体积模式。更近期，Shen等人（2022年）展示了婴儿期和疾病特定的皮下发育模式，进一步支持FXS和ASD可能遵循可区分的神经发育路径的观点。在这个背景下，我们的结果通过使用运动鲁棒的定量MRI和基于表面的皮质厚度估计，将研究范围扩展到了儿童晚期至青少年期（9-18岁）。我们观察到的主要组间差异局限于早期感觉皮质（枕叶和顶叶区域及相关视觉处理区域），这与幼儿样本中的前额-颞叶关联和显著性网络的重点不同（Hoeft等人2011年），也与反映复合形态测量特性的VBM发现不同（Wilson等人2009年）。重要的是，我们的发现并不与先前的报告相矛盾，而是提供了补充证据，表明FXS和ASD之间的神经解剖学差异可能在不同系统中表现出来，并取决于发育阶段（例如，年龄范围）和成像测量类型（VBM/体积测量与基于表面的厚度），以及影响儿科成像质量的方法学因素。

4.10 FXS样本的异质性

鉴于FXS队列中ADOS-2比较分数的广泛差异，我们进行了探索性分析，以评估FXS内的皮质厚度差异是否与自闭症症状严重程度相关。我们将FXS组分为低度（ADOS-2 CS <5；n = 4）和中度至高度（ADOS-2 CS ≥5；n = 7）两个亚组。然后，我们将皮质厚度建模为FXS严重程度亚组和年龄的函数，在主要分析中显示出FXS-ASD显著差异的区域内。两个区域，左侧梭状回和右侧上枕叶回，在“中度至高度”亚组中显示出名义上的显著差异，皮质厚度较低。然而，这些效应在多重比较的FDR校正后未能存活（见支持信息第3A节）。鉴于亚组规模小和统计功效有限，这些结果应谨慎解释，它们并不提供强有力的证据表明FXS-ASD皮质厚度效应是由FXS队列内的一个特定严重程度子集驱动的。尽管如此，ADOS-2 CS的变异性强调了未来研究中改进表型分类和更大样本的重要性，以更严格地测试FXS内的自闭症症状维度是否对应于不同的神经解剖学模式。

4.11 未来方向和局限性

虽然这些发现为FXS和自闭症之间的神经生物学差异提供了宝贵的见解，但未来的研究应考虑几个重要因素。样本量虽然足以检测到观察到的差异，但扩大样本量将有助于进行更详细的亚组分析，并检查潜在的性别差异，因为本研究仅包括男性参与者。我们合并了来自两个相关MPnRAGE研究的额外ASD参与者以增加功效，并通过ComBat协调解决了协议差异。尽管ComBat减少了协议相关的偏差，但仍可能存在残余的协议效应。因此，我们提供了协调前/后的测量结果（支持信息），并报告厚度对协议的敏感性最小，而qR1显示出更明显的协议效应，在协调后得到了缓解。此外，对同一群体进行长期跟踪的研究将提供关于发育轨迹的更明确证据，并可能有助于识别临床结果的预测生物标志物。将皮质厚度测量与其他神经影像学模式（如功能连接性和扩散加权成像）相结合，可以提供对结构改变与功能差异之间关系的更全面理解。此外，一个关键的解释考虑是，ASD组代表了一个行为定义的、病因学上异质的人群（即“特发性/非综合征性ASD”），而FXS尽管具有已知的单一遗传病因，也表现出明显的表型变异。因此，观察到的组间差异不应被解释为映射到ASD或FXS的单一因果机制上，也不应被视为诊断生物标志物。相反，它们反映了两个异质群体之间的平均差异。ASD组中未测量的临床特征变化，包括认知能力、症状严重程度、共病或药物使用和病因学因素，可能会影响皮质测量的变异性并减弱效应大小。还应注意的是，本研究中的ASD参与者没有进行脆性X基因检测以排除共病，但排除了之前已知诊断为FXS的ASD个体。未来的工作如果结合更深入的表型分类和病因学分层，如基因发现、共病亚组和维度症状测量，将有助于确定哪些亚组或症状维度与此处报告的神经解剖学模式最相关。尽管如此，当前的发现有助于我们理解FXS和自闭症的神经生物学基础，突出了这些神经发育状况的共享和独特特征。皮质厚度变化的模式及其与年龄相关的横断面关联提供了对临床表型背后机制的见解，并可能为针对每种情况观察到的特定大脑差异定制的未来治疗方法提供信息。

作者贡献

Jose M. Guerrero-Gonzalez、Anna K. Lowe、Andrew L. Alexander和Audra M. Sterling参与了概念化、调查、验证和原始草稿的撰写。Jose M. Guerrero-Gonzalez、Anna K. Lowe、Steven R. Kecskemeti、Andrew L. Alexander和Audra M. Sterling参与了方法论工作；Jose M. Guerrero-Gonzalez、Anna K. Lowe和Steven R. Kecskemeti参与了软件开发。Jose M. Guerrero-Gonzalez、Anna K. Lowe和Brittany G. Travers参与了数据整理；Jose M. Guerrero-Gonzalez、Anna K. Lowe、Brittany G. Travers和Andrew L. Alexander参与了正式分析；Jose M. Guerrero-Gonzalez和Anna K. Lowe参与了可视化工作。Jose M. Guerrero-Gonzalez、Brittany G. Travers、Andrew L. Alexander和Audra M. Sterling提供了监督，而Brittany G. Travers、Andrew L. Alexander和Audra M. Sterling参与了资金获取、项目管理和资源协调。Jose M. Guerrero-Gonzalez、Anna K. Lowe、Steven R. Kecskemeti、Brittany G. Travers、Andrew L. Alexander和Audra M. Sterling参与了审稿和编辑工作。

这项工作得到了NIDCD K23 DC016639（AMS）、NICHD P50 HD105353（Waisman Center核心资助）、NICHD R01 HD108868、Hartwell基金会个人生物医学奖（BGT）、Brain and Behavior Research Foundation NARSAD青年研究员奖（BGT）、Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所R01 HD094715（BGT）的支持。伦理声明

本研究方案已获得威斯康星大学麦迪逊分校机构审查委员会的批准，数据收集是在获得书面知情同意书后进行的。利益冲突

作者声明不存在利益冲突。数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理方面的限制，这些数据并未公开。同行评审

为保证透明度，与本文相关的同行评审文件可在此链接查看：https://doi.org/10.1002/brb3.71375。第三轮评审

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