阿尔茨海默病中的大脑熵异常：来自静息态功能性磁共振成像研究的证据

《Brain and Behavior》：Aberrant Brain Entropy in Alzheimer's Disease: Evidence From a Resting-State fMRI Study

　　**摘要**

**背景**
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特点是发病隐匿且随着年龄增长患病率逐渐增加。该疾病主要导致记忆、语言和执行控制能力全面下降。由于可靠的成像生物标志物稀缺，静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）已成为研究神经系统疾病功能变化的关键技术工具。脑熵（BEN）是一种从rs-fMRI数据中衍生出的指标，用于量化大脑功能活动的复杂性和自发活动的不确定性。本研究旨在利用BEN技术来阐明AD患者大脑中功能复杂性的空间分布特征。

**方法**
本研究共纳入30名AD患者和46名来自同一中心的健康对照组。所有参与者均接受了全面的神经心理学评估和rs-fMRI数据采集。通过体素级别的BEN值图进行了组间比较，以确定存在显著组间差异的区域中的BEN值与认知功能评分之间的关联。

**结果**
研究发现，AD患者的右侧颞上回、右侧额下回和左侧顶后回的BEN显著降低，这与MMSE和MoCA认知评分存在显著相关性。探索性分析还揭示了楔前叶、楔叶和左侧额颞极区域的异常趋势。

**结论**
在涉及语言记忆、处理和整合功能的大脑区域中观察到BEN普遍降低，这与AD的认知衰退一致。作为一种敏感且无创的指标，BEN在AD的早期筛查和监测中显示出巨大潜力。

**1 引言**
据估计，60%至70%的痴呆病例可归因于阿尔茨海默病（AD），该疾病是痴呆的主要原因（2024年阿尔茨海默病事实与数据）。随着全球人口老龄化加速，目前全球约有5500万人患有AD，预计到2030年这一数字将增至7800万，到2050年将达到1.39亿（Shin 2022）。作为一种无法治愈的神经退行性疾病，AD显著增加了残疾风险，加重了疾病负担，并给医疗系统带来了巨大压力。先前的研究表明，某些药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDAR拮抗剂可能在一定程度上延缓疾病进展；然而，目前仍无有效的治疗方法（Chin等人2022；Xing等人2025）。AD的病理生理机制多种多样，包括Aβ蛋白积累、tau蛋白过度磷酸化、突触损伤和神经元损伤（Koychev等人2020）。尽管如此，在AD的不同阶段，早期诊断、疾病监测和治疗评估仍面临重大挑战。现有的神经影像学方法（如PET）受限于空间分辨率低和成本高昂，而脑脊液分析具有侵入性，限制了大规模应用；认知评估工具（如MMSE）也受到患者依从性和主观因素的影响。因此，迫切需要更精确、无创且经济可行的检测和监测方法，以实现AD的早期诊断、及时治疗和有效干预。作为研究大脑功能的无创方法，静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）能够在休息状态下连续采集大脑各区域BOLD信号的时间波动，为表征大脑功能活动的时间特性提供了宝贵手段。神经生物学和计算神经科学的证据表明，正常的大脑功能依赖于神经元活动功能分化和整合之间的动态平衡（Tononi和Edelman 1998）：不同的大脑区域具有相对独立的专门功能，而区域间的协调激活支持网络功能的整合，共同构成“大脑复杂性”。在神经退行性过程中，突触退化、网络重构和长距离连接性的破坏会扰乱这种平衡，导致神经元活动模式要么过度同步和僵化，形成高度可预测的低复杂性有序状态，要么分裂成嘈杂且低效的低复杂性无序状态；这两种模式都表现为大脑信号整体复杂性的降低。来自脑电图（EEG）、脑磁图（MEG）和fMRI研究（Mandal等人2018；Sun等人2020）的一致证据表明，AD和轻度认知障碍患者的信号复杂性明显低于认知健康的老年人，主要涉及与高级认知处理相关的区域，包括额叶、颞叶和顶枕叶。熵是信息理论中的一个经典指标，用于表征不确定性和多样性，应用于神经信号时，它将时间序列复杂性转化为可比较的定量度量。从rs-fMRI衍生的BEN方法通过计算BOLD时间序列的样本熵等指标，将这一概念扩展到体素和区域层面，从而捕捉局部神经活动模式的时间不规则性和功能储备。先前的研究表明，AD谱系中BEN普遍降低，内侧颞叶、默认模式网络（DMN）、额叶和枕叶的复杂性下降，并与认知表现显著相关，表明功能复杂性的减弱可能是AD功能衰退的共同机制（Z. Wang和阿尔茨海默病神经影像学倡议2020；B. Wang等人2017）。Niu等人（2018）和Grieder等人（2018）的研究使用了多尺度熵（MSE）算法来研究AD患者，并报告了多个大脑区域的复杂性变化。然而，值得注意的是，MSE在计算原理和参数上与本研究中使用的单尺度熵（BEN）存在显著差异（Lu和Wang 2021）。相比之下，BEN已被证明是衡量大脑功能复杂性的更稳定和可靠的指标（Z. Wang和阿尔茨海默病神经影像学倡议2020；Song等人2019）。因此，尽管本研究与MSE研究都关注“大脑复杂性”，但由于方法上的差异，应避免直接比较它们的结果。本研究中选择BEN的目的是为了提供一个更稳定和无偏的视角，以观察AD患者静息态大脑功能活动的变化。脑熵（BEN）是一种用于表征静息态BOLD信号时间序列不规则性/复杂性的指标，与传统主要反映局部幅度（如ALFF/fALFF）或灌注水平（如静息态CBF）的功能指标相比，BEN提供了额外的信息，虽然不完全相同（Song等人2019），从而在描述神经退行性过程中从多样到逐渐统一的功能状态转变方面具有独特优势（Cieri等人2021）。然而，当前的AD研究仍存在一些局限性。首先，大多数研究依赖于全脑平均值或粗略的兴趣区域（ROI）级别的BEN指标，或仅报告了有限区域内的熵变化（Niu等人2018；Grieder等人2018）。这些研究使用MSE算法，而我们使用单尺度熵（BENtbx）算法，计算方法和参数有所不同，因此难以直接比较两者的结果。本研究中的单尺度熵避免了这些偏差，并已在多项研究中证明其稳定性和可靠性。其次，以往的研究主要探讨了BEN与全局认知表现或单一评估指标（如MMSE）之间的关联（Sun等人2020；Liu等人2013），而没有全面评估BEN与多个认知领域（包括执行功能、疾病严重程度和日常生活活动）之间的区域特定关系。因此，区域复杂性降低与特定认知障碍之间的对应关系尚未得到充分定义。基于此，我们从3.0T rs-fMRI数据中计算了AD患者和年龄及性别匹配的健康对照组（HCs）的体素级BEN，以实现以下目标：（1）确定BEN降低是否在AD中普遍存在且具有系统性；（2）描绘整个大脑中BEN降低的空间分布模式；（3）评估BEN与多种神经心理学指标（包括MMSE、MoCA、ADAS-Cog、CDR和ADL）之间的关联，从而在显示显著变化的区域内建立功能复杂性障碍与特定认知领域缺陷之间的映射。通过这种方法，旨在为BEN在AD的早期筛查、疾病分期和治疗反应评估中的应用提供更坚实的理论框架和实证支持。

**2 材料与方法**
2.1 参与者
研究方案获得了安徽科技学院第一医院伦理委员会的批准。共纳入30名AD患者和46名年龄及性别匹配的健康对照组（HCs）。所有参与者均签署了书面知情同意书。AD组患者由经验丰富的神经科医生根据常规临床评估和中心现有的临床诊断程序进行临床诊断。由于实际限制，该队列未进行脑脊液生物标志物检测和淀粉样蛋白/tau PET成像。因此，本研究中的诊断应被视为临床确定的AD诊断，而不是根据2024年修订标准确认的生物标志物诊断。所有参与者均进行了血浆Aβ检测，并将其作为支持性生物标志物信息报告。AD患者的纳入标准包括：
- 年龄>45岁；
- 符合临床表现标准，主要表现为进行性认知衰退，伴有记忆障碍，可能同时存在执行功能、语言或视空间能力的缺陷，以及日常生活活动的恶化；
- 认知评估显示轻度至中度障碍，MMSE评分为18–26；
- 排除其他认知障碍的病因，如脑血管疾病、帕金森病或抑郁症。

HC的纳入标准包括：
- 无与认知障碍或记忆衰退相关的主观抱怨；
- 神经心理学表现正常，CDR = 0；
- 无AD或其他痴呆症的家族史；
- 签署了书面知情同意书，并适合进行fMRI检查。

2.2 磁共振数据采集
磁共振成像（MRI）数据使用3.0特斯拉扫描仪（Discovery MR750 3.0T）收集。参与者仰卧在扫描仪中，被要求保持静止、清醒并放松，同时正常呼吸。使用耳塞和泡沫垫以最小化声学噪声和头部运动。
rs-fMRI数据通过单次回波平面成像序列采集BOLD图像，参数如下：重复时间=2000毫秒，回波时间=30毫秒，视野=220 × 220毫米2，翻转角度=90°，平面内矩阵=64 × 64，切片厚度=4毫米，空间分辨率=3.4 × 3.4 × 3.4毫米3，共采集49个轴向切片，无切片间隔。每个参与者的结构图像使用三维T1加权快速梯度回波序列获取，以获得高分辨率的解剖图像。采集参数如下：视野=256 × 256毫米，切片厚度=1毫米，无间隔，TR=7.45毫秒，TE=2.75毫秒，体素大小=1 × 1 × 1毫米。

2.3 数据预处理
图像预处理使用rs-fMRI数据处理辅助工具和统计参数映射（SPM12）进行。所有参与者的结构图像均去除了颅骨并进行了原点校正，以提高配准精度。随后丢弃了每个功能数据集的前10个时间点，以允许信号稳定和参与者适应扫描仪噪声。然后应用切片时间校正，以校正扫描间的头部运动，确保时间点间的空间一致性并减少运动相关伪影。头部运动参数被记录下来用于质量控制，那些运动过度的数据集被排除在进一步分析之外，这些数据集的定义是最大平移超过3毫米或最大旋转超过3度。功能数据的预处理包括一个两步的空间配准过程。首先，每个参与者的T1加权结构图像被重新配准到相应的平均BOLD图像上。重新配准的结构图像经过分割以区分灰质、白质和脑脊液。然后将灰质部分标准化到MNI标准空间组织概率图上，这是推导非线性变换参数的关键步骤。这些参数被应用于经过运动校正的功能体积上以实现空间标准化。标准化的功能图像随后被重采样到3 × 3 × 3毫米的体素大小。在时间过滤之前，进行了协变量回归，以去除来自白质和脑脊液的信号，以及基于Friston-24模型的24个头部运动参数，从而减少非神经元的贡献。随后，残差时间序列经过带通过滤，范围设置在0.01到0.08赫兹之间。这之后使用半高宽为4.5毫米的高斯核进行空间平滑处理。

2.4 BEN计算

应该为每个参与者生成整个大脑的熵图，使用Brain Entropy Mapping Toolbox（BENtbx；Wang等人，2014年）。首先，从标准化的rs-fMRI数据中提取每个体素的BOLD时间序列，并应用样本熵（SampEn）方法来测量时间序列的复杂性。为了确保计算的稳定性，选择了2的嵌入维度和0.2的容忍度（Richman和Moorman，2000年）。这个容忍度作为一个截止值，代表计算过程中时间序列允许的最大变化。关于BEN计算的更多信息可以在原始的BENtbx论文中找到（Wang等人，2014年）。随后，所有计算出的BEN值使用4.5毫米的平滑核进行空间平滑处理，以减少噪声并提高图像质量。最后，获得了用于后续统计分析和区域比较的体素级BEN值图。

2.5 统计分析

统计分析使用SPSS 26.0进行。定性数据使用频率和百分比（n，%）进行描述，组间比较通过卡方检验或Fisher精确检验进行。定量数据经过Kolmogorov–Smirnov正态性检验，正态分布的数据表示为平均值±标准差，并使用独立样本t检验进行分析。非正态分布的数据使用中位数（P25，P75）进行描述，并使用Mann–Whitney U检验进行分析。对于体素级别的组间比较，使用SPM12进行了双样本t检验分析。鉴于在人口统计数据中观察到的年龄和教育水平的显著组间差异（表1），这些因素已知会影响BEN（Z. Wang和Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative 2020），我们将年龄、性别和教育年限作为干扰协变量（不感兴趣的回归量）纳入一般线性模型（GLM）中，以控制它们的潜在混杂效应。这确保了观察到的组间BEN差异可以更自信地归因于AD病理而不是人口统计差异。

3 结果

3.1 人口统计和临床特征

如表1所示，AD组和HC组在性别分布上没有观察到统计学上的显著差异（p > 0.05）。与HC组相比，AD组的MMSE、MoCA和ADL得分明显较低，而ADAS-Cog得分显著升高。

3.2 AD组和HC组之间的BEN差异

为了评估AD组和HC组之间的体素级BEN差异，在SPM12中进行了双样本t检验。分别测试了两个方向的对比（AD < HC和AD > HC）。对于每个方向的对比，阈值设定为体素级p < 0.001（未校正，单尾；当考虑两个方向时相当于双尾p < 0.002），并在GRF/RFT聚类级别进行校正，p < 0.05（FWE校正）。在这些阈值下，AD组在三个位于右侧颞上回（峰值MNI：70, ?24, 14）、右侧额下回的操作部（峰值：44, 12, 6）以及左侧顶叶后部与颞上回的交界处（峰值：?60, ?24, 18）的簇中显示出相对于HC组的BEN显著降低。在GRF/RFT校正后，没有观察到相反对比（AD > HC）的显著簇。在所有簇中，AD组的BEN值相对于HC组的值显著降低。这一发现表明，被诊断为AD的个体的神经信号复杂性降低。误差条表示平均值的标准误差。与HC组相比，AD组在多个脑区显示出BEN的显著下降（AD < HC；GRF校正；体素级p < 0.001，聚类级p < 0.05；图1和图2）。全脑体素级分析确定了三个位于右侧颞上回（峰值MNI坐标：70, ?24, 14）、右侧额下回的操作部（峰值：44, 12, 6）以及左侧顶叶后部与颞上回的交界处（峰值：?60, ?24, 18）的显著簇。相应的峰值坐标、T值和簇大小在表2中总结。此外，我们还探索了其他脑区，包括楔前叶、楔叶和左侧额颞极，这些区域显示出与认知表现的潜在相关性，尽管它们没有通过初步的组间比较阈值。

3.3 BEN与认知功能之间的关联（全脑相关性分布和ROI分析）

图3展示了整个大脑中BEN与MMSE、MoCA、ADAS-Cog和ADL分数之间的体素级相关模式。为了更清晰地描述这些关系，在图3中识别的显著簇中提取了平均BEN值，并生成了散点图来描绘BEN与相应认知量表分数之间的关联（图4）。图4展示了代表性脑区中BEN与认知量表分数之间的相关性。图4a显示了右侧颞上回（簇1）和左侧楔前叶（簇2）中BEN与MMSE之间的正相关（部分r = 0.412，p < 0.001）以及右侧额下回–颞上回网络（Cluster 1）和双侧楔前叶–楔叶区域（Cluster 2）中BEN与MoCA之间的正相关（部分r = 0.466，p < 0.001）。图4c显示了左侧扣带回周围皮层（Calcarine_L）中的BEN与ADAS-Cog之间的负相关（部分r = ?0.372，p < 0.001）。图4d展示了左侧额颞极网络中的BEN与ADL之间的负相关（部分r = ?0.48，p < 0.001）。部分相关性控制了年龄、性别和教育年限（表3）。

对于全局认知表现，右侧颞上回和左侧楔前叶区域的BEN与MMSE分数显示出显著的正相关（r = 0.393–0.412，p < 0.001），而右侧额下回–颞上回网络和双侧楔前叶–楔叶区域的BEN与MoCA分数显示出显著的正相关（r = 0.389–0.466，p < 0.001），表明听觉-语言处理区域和DMN相关区域的更高复杂性对应于更完整的认知功能。关于疾病严重程度和功能能力，左侧扣带回皮层中的BEN与ADAS-Cog分数显示出显著的负相关（r = ?0.37，p < 0.001），而左侧额颞极网络中的BEN与ADL分数负相关（r = ?0.48，p < 0.001），表明前额和边缘系统相关网络的复杂性降低与认知衰退和功能损害密切相关。此外，研究发现左侧额颞网络中的BEN（脑功能网络）与日常生活活动（ADL）评分之间存在负相关（r = ?0.48，p < 0.001），表明日常功能能力的下降与支持情绪调节、语言和记忆的网络退化密切相关。

4. 讨论

在本研究中，我们使用rs-fMRI技术来检测阿尔茨海默病（AD）患者脑功能网络（BEN）的变化，并评估其与认知表现之间的关联。我们发现AD患者三个与认知功能相关的关键区域的BEN显著减少，这些区域包括右侧颞上回、右侧额下回和左侧顶后回，它们在语言处理、执行功能和记忆中起着重要作用。这些区域BEN的减少与认知表现显著相关，认知表现通过MMSE和MoCA量表进行测量，这与以往的研究结果一致。这些结果突显了BEN作为AD认知衰退标志物的潜力。除了这些主要发现外，我们还对其他脑区进行了探索性分析，包括楔前叶、楔叶和左侧额颞极。尽管这些区域在组间比较中没有显示出显著差异，但先前的研究已经指出它们与AD中的认知衰退有关。例如，楔前叶是默认模式网络（DMN）中的一个关键节点，参与记忆和空间处理。先前的研究已将楔前叶的变化与认知衰退联系起来，支持其在AD中的作用。虽然这些区域在我们的分析中不具有统计学意义，但它们的纳入为了解可能与AD相关的功能障碍有关的更广泛的神经网络提供了额外的见解。需要注意的是，这些额外的发现是探索性的，需要进一步验证。尽管它们没有通过最初的统计阈值，但这些区域为AD相关的认知障碍的潜在神经基础提供了有价值的初步见解。未来需要更大样本量和更严格的统计方法的研究来确认这些发现。在AD患者的大脑中观察到了不同的BEN改变模式。Z. Wang和阿尔茨海默病神经影像学倡议（2020年）报告称，整个AD谱系中BEN普遍减少，呈现出倒U形趋势，尤其是在DMN以及与内侧颞叶和海马体相关的区域。B. Wang等人（2017年）也发现AD患者的额叶、颞叶和枕叶的rs-fMRI信号复杂性显著降低，这与认知表现有显著关联。此外，基于EEG的研究表明BEN可能在支持AD的诊断和监测中发挥作用（Escudero等人2006年；del Mauro等人2025年）。在组间分析中，观察到AD患者的颞上回BEN显著减少，该区域的BEN值与整体认知指标（MMSE/MoCA）呈正相关。颞上回包含非初级听觉皮层，通过其与听觉和语言处理系统的连接，在语言处理网络中起着关键作用（Bhaya-Grossman和Chang 2022年）。该区域还参与情绪和社会线索的解释，作为语言和情感处理的整合中心（Belyk和Brown 2014年；Zhang等人2018年）。该区域颞部复杂性的降低表明语言-语义整合的动态灵活性减弱，这可能解释了命名和理解任务中的障碍。右侧颞上回的功能改变与Aβ和tau蛋白的沉积有关，这些病理蛋白的积累可能会破坏该区域的神经功能，导致听觉处理和情绪解释的缺陷。这一观察结果与先前证据一致，表明语言网络参与认知衰退（Butts等人2022年）。此外，内侧颞叶萎缩与AD痴呆的进展相关，风险比为1.68（95% CI，1.20–2.35；Pyun等人2017年；Overdorp等人2014年）。右侧额下回的盖部是额叶的一个组成部分。组间分析显示AD患者该区域的BEN显著减少。盖部参与执行过程和言语运动控制，作为运动计划、任务执行和言语发音调节的中心节点（Jaishankar等人2025年；Wang等人2022年）。该区域还参与更高层次的认知功能，包括注意力分配、决策和行动计划，在复杂任务切换和适应性决策过程中特别活跃。AD患者右侧额下回的功能改变与执行功能和工作记忆的障碍密切相关。先前的研究报道，该区域的结构萎缩与认知控制和运动计划能力的下降相关（Heo等人2025年）。当前的研究进一步表明，AD患者右侧额下回盖部的功能连接显著减少，并与认知评估指标（如MoCA）有显著关联，从而支持该区域与AD相关认知功能障碍的相关性。左侧顶后回-颞上回是顶叶和颞叶之间的交界区域。顶后回参与体感输入的精细处理、空间感知和多感官整合（DiGuiseppi和Tadi 2025年；Raju和Tadi 2025年；Andersen 1997年）。颞上回是颞叶的一个组成部分，与听觉处理、语言理解——因为感觉语言中心位于优势半球的颞上回后部——和记忆功能密切相关。影响颞叶的病理变化可能导致听觉缺陷、语言理解障碍或记忆障碍。左侧顶后回和颞上回共同参与感觉整合以及听觉和语义处理。通过整合感知信息，该区域支持更高层次的认知操作，包括语言处理、空间认知和情境解释，在感知-行动-语言任务中特别活跃，与注意力和记忆功能密切相关。现有文献表明，AD患者的左侧顶后回和颞上回通常表现出萎缩和功能连接减少，这些变化与感知、语言和记忆相关任务的障碍密切相关。这些区域的退化也被认为是认知衰退的早期指标（Putcha等人2018年）。当前的结果与先前的观察结果一致，进一步证明了这一交界区域的功能改变与AD组的认知障碍之间存在显著关联。在BEN与神经心理学指标的相关性分析中，颞上回和楔前叶的BEN值与MMSE评分呈显著正相关（T值分别为3.42和3.32）。这些区域的改变与MMSE表现的下降密切相关，特别是在AD组中，BEN值显著减少，表明区域功能复杂性与整体认知能力（包括记忆、注意力和语言）之间存在强关联。位于内侧顶叶内的楔前叶与DMN紧密相连，参与更高层次的认知操作，如视觉空间处理、情境构建、自我参照认知和记忆检索（Dadario和Sughrue 2023年）。涉及健康个体和轻度认知障碍患者的MEG研究表明，MoCA评分降低伴随着楔前叶激活的显著减弱，表明楔前叶功能下降与认知衰退有关（Yokosawa等人2020年）。对楔前叶功能和脑网络的全面分析进一步强调了其在生理和病理条件下作为DMN和CEN等系统中的网络枢纽的核心作用，特别是与认知衰退相关（Dadario和Sughrue 2023年）。在MoCA评估中，双侧楔前叶-楔叶区域和右侧额下回-颞上回网络的BEN值与MoCA评分呈显著正相关（T值分别为4.66和3.83）。AD患者的这些区域的功能连接显著减少，并与MoCA表现密切相关，特别是在语言和执行功能相关领域。与这一观察结果一致，一项针对耳鸣和认知障碍患者的研究报告称，MoCA评分与楔前叶和DMN之间的连接强度呈强正相关（r = 0.809，p < 0.001；Rosemann和Rauschecker 2023年）。此外，左侧脚轮沟周围皮层的BEN值与ADAS-Cog评分显著相关（T值=3.38，p < 0.05）。这一结果表明，脚轮沟周围皮层的功能复杂性降低与AD的认知衰退密切相关，特别是在记忆和语言功能方面。脚轮沟附近的皮层作为枕叶视觉皮层的一部分，在AD早期阶段可能会受到影响（Parra等人2024年；Yang等人2019年）。先前的研究表明，主观认知衰退的个体在枕叶（包括脚轮沟皮层）的灰质体积减少，反映了早期的萎缩变化（Riverol等人2024年）。尽管早期AD的特点是视觉皮层内的连接异常，但Bick等人（2023年）表明，该区域的远端功能连接中断与认知衰退相关，进一步支持了视觉皮层区域（包括脚轮沟）与认知功能之间的关系。右侧额下回、额极和左侧额颞极网络的BEN值与ADAS-Cog评分显著相关（T = 6.44），表明这些区域的功能复杂性降低与AD患者的日常功能能力密切相关。先前的研究已经表明，AD患者这些区域的结构性萎缩与认知控制和运动计划能力的下降相关（Heo等人2025年）。当前的研究进一步表明，AD患者右侧额下回盖部的功能连接显著减少，并与MoCA等认知评估指标有显著关联，从而支持该区域与AD相关认知功能障碍的相关性。左侧顶后回-颞上回是顶叶和颞叶之间的交界区域。顶后回参与体感输入的精细处理、空间感知和多感官整合（DiGuiseppi和Tadi 2025年；Raju和Tadi 2025年；Andersen 1997年）。颞上回是颞叶的一个组成部分，与听觉处理、语言理解密切相关——因为感觉语言中心位于优势半球的颞上回后部——以及记忆功能。影响颞叶的病理变化可能导致听觉缺陷、语言理解障碍或记忆障碍。左侧顶后回和颞上回共同参与感觉整合以及听觉和语义处理。通过整合感知信息，该区域支持更高层次的认知操作，包括语言处理、空间认知和情境解释，在感知-行动-语言任务中特别活跃，与注意力和记忆功能密切相关。现有文献表明，AD患者的左侧顶后回和颞上回通常表现出萎缩和功能连接减少，这些变化与感知、语言和记忆相关任务的障碍密切相关。这些区域的退化也被认为是认知衰退的早期指标（Putcha等人2018年）。当前的结果与先前的观察结果一致，进一步证明了这一交界区域的功能改变与AD组的认知障碍之间存在显著关联。在BEN与神经心理学指标的相关性分析中，颞上回和楔前叶的BEN值与MMSE评分呈显著正相关（T值分别为3.42和3.32）。这些区域的改变与MMSE表现的下降密切相关，特别是在AD组中，BEN值显著减少，表明区域功能复杂性与整体认知能力（包括记忆、注意力和语言）之间存在强关联。位于内侧顶叶内的楔前叶与DMN紧密相连，参与更高层次的认知操作，如视觉空间处理、情境构建、自我参照认知和记忆检索（Dadario和Sughrue 2023年）。涉及健康个体和轻度认知障碍患者的MEG研究表明，MoCA评分降低伴随着楔前叶激活的显著减弱，表明楔前叶功能下降与认知衰退有关（Yokosawa等人2020年）。对楔前叶功能和脑网络的全面分析进一步强调了其在生理和病理条件下作为DMN和CEN等系统中的核心作用，特别是与认知衰退相关（Dadario和Sughrue 2023年）。在MoCA评估中，双侧楔前叶-楔叶区域和右侧额下回-颞上回网络的BEN值与MoCA评分呈显著正相关（T值分别为4.66和3.83）。AD患者的这些区域的功能连接显著减少，并与MoCA表现密切相关，特别是在语言和执行功能相关领域。与此观察结果一致，一项针对耳鸣和认知障碍患者的研究报告称，MoCA评分与楔前叶和DMN之间的连接强度呈强正相关（r = 0.809，p < 0.001；Rosemann和Rauschecker 2023年）。此外，左侧脚轮沟周围皮层的BEN值与ADAS-Cog评分显著相关（T值=3.38，p < 0.05）。这一结果表明，脚轮沟周围皮层的功能复杂性降低与AD的认知衰退密切相关，特别是在记忆和语言功能方面。作为枕叶视觉皮层的一部分，该区域在AD早期阶段可能会受到影响（Parra等人2024年；Yang等人2019年）。先前的研究表明，主观认知衰退的个体在枕叶（包括脚轮沟皮层）的灰质体积减少，反映了早期的萎缩变化（Riverol等人2024年）。尽管早期AD的特点是视觉皮层内的连接异常，但Bick等人（2023年）表明，该区域的远端功能连接中断与认知衰退相关，进一步支持了视觉皮层区域（包括脚轮沟）与认知功能之间的关系。右侧额下回、额极和左侧额颞极网络的BEN值与ADL评分显著相关（T = 6.44），表明这些区域的功能复杂性降低与AD患者的日常功能能力密切相关。先前的研究表明，ADL的下降伴随着从轻度认知障碍（MCI）到AD痴呆的转变，并与额叶和顶叶的代谢活动减少以及颞下区域的皮质变薄有关（Halawa等人2019年）。F. Zhang等人（2024年）进一步报告称，额下回的白质结构和功能连接与多个认知领域相关，包括注意力、抑制控制和执行功能。作为支持语义处理、情绪调节和记忆的整合网络，额颞极网络的功能复杂性降低可能导致执行控制、语言理解和情感调节的障碍，从而影响ADL（Chauveau等人2025年）。Aβ和tau蛋白的病理沉积可能会破坏右侧额下回、额极和左侧额颞极网络的神经活动，促进网络退化和随后的认知和功能能力下降。BEN的降低可能代表这些区域信息处理能力的早期指标，这种功能改变直接影响患者的自主性和生活质量。从神经生物学的角度来看，BEN的降低反映了局部神经活动模式的复杂性减弱，这可能与AD的核心病理过程密切相关。Aβ和tau蛋白的积累及其过度磷酸化会导致突触功能障碍和神经元丢失，从而降低区域间的功能耦合和网络的适应性。在健康的大脑中，神经网络通常表现出高动态复杂性，能够对外部刺激做出灵活的反应；相比之下，与AD相关的网络往往采用更加同步和僵化的配置，有效信息传输路径较少，导致BEN显著降低。值得注意的是，当前的结果表明，BEN的降低不仅限于DMN，还扩展到额顶执行网络和边缘系统，表明AD病理影响更广泛的功能网络，并导致多个认知领域的缺陷。需要注意的是，这些额外的发现是探索性的，需要在未来具有更大样本量和更严格统计控制的研究中进一步验证。尽管在当前分析中缺乏统计学意义，但这些区域为AD认知障碍的潜在神经基础提供了有价值的初步见解。未来的工作应侧重于复制这些发现，并确定这些区域在更大规模的AD患者群体中是否表现出功能变化。当前的研究结果对临床应用具有重要的意义。首先，作为从rs-fMRI得出的功能成像指标，BEN具有多个优势，包括无创性、无需任务采集和定量评估，能够客观地描述大脑功能复杂性的变化。与传统的功能连接性分析相比，BEN（基底神经网络）更注重局部神经信号的复杂性和非线性特性，从而能够检测到与网络级功能衰退相关的细微早期变化。其次，BEN与认知量表得分之间的关联表明，BEN可能成为认知衰退的客观影像学标志物，在临床环境中提供补充的诊断信息。通过结合纵向随访数据，BEN可能进一步发展成为监测疾病进展和评估阿尔茨海默病（AD）治疗反应的可靠指标。此外，将BEN与其他影像学方法（如结构MRI、DTI和PET）以及血液或脑脊液生物标志物相结合，可以提高AD评估的全面性。总之，研究结果表明，AD患者的静息态BEN普遍降低，主要影响包括默认模式网络（DMN）、海马体以及额叶和顶叶皮层在内的关键区域，并且BEN水平与认知表现密切相关。这些观察结果表明，BEN能够敏感地捕捉神经网络复杂性的下降及其认知后果，支持其潜在的临床应用价值。然而，鉴于样本量有限和横断面设计的特点，需要通过大规模纵向研究进一步验证其有效性。尽管BEN在早期诊断和疾病监测方面显示出潜力，但其临床准确性和可靠性仍需结合其他神经影像学指标和生物标志物进行进一步评估。

4.1 限制因素

然而，必须承认存在一些限制。首先，样本量相对较小，且这是一项单中心研究。两组之间的基线年龄和教育水平存在不平衡。尽管这些因素被纳入统计模型作为协变量，但它们仍可能影响统计功效和结果的普遍性。未来的研究应进行大规模、多中心的队列研究以验证这些发现。其次，研究的横断面性质排除了对BEN变化与认知衰退之间因果关系的推断。需要纵向随访来进一步评估BEN对认知衰退的预测价值。第三，尽管AD通常涉及多个领域的损伤（包括记忆、执行功能、语言和视空间能力），但未进行详细的分层分析。后续研究可以通过使用更全面的神经心理学测试来探讨BEN与认知之间的领域特异性关联。第四，尽管应用了严格的预处理和质量控制程序，但rs-fMRI仍易受头部运动和生理噪声的影响，残留伪影无法完全消除；因此需要进一步完善采集和预处理策略。最后，尚未直接比较BEN与已建立的AD病理标志物，导致多模态验证有限。未来结合PET、脑脊液及相关生物标志物的研究可能增强这些发现的生物学解释性。

作者贡献

张旭克、文梅海：撰写原始草稿、资源准备、项目管理、方法论设计、数据分析、数据整理。张思敏、饶晨：资源准备、方法论设计、数据分析。查志文、顾通、何晨：数据分析。宋圆圆、牛双：数据分析。朱雷：方法论设计、数据整理、资金筹集、数据分析。余传清：撰写修订稿、方法论指导。

致谢

我们感谢所有参与本研究的人士。在准备过程中，作者使用了ChatGPT来改进语言表达。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。同时感谢Bullet Edits Limited对手稿的语言编辑和校对工作。

资助

本研究得到了皖涂神经科学专项研究基金项目（Z-2017-24-2509）、区域中风风险因素早期识别与预测系统建设项目（WKZX2023CZ0115）、安徽省临床医学研究与转化专项项目（202304295107020051）、合肥综合性国家科学中心职业医学与健康联合研究中心项目（OMH-2024-031）、安徽国际纳米碳基材料与环境健康联合研究中心开放基金（资助编号NCMEH2024Y06）、安徽科技学院第一附属医院三新项目（2024-LC-SX059）以及蚌埠医学院研究生创新研究计划（Byycxz24045）的支持。

伦理声明

本研究涉及的所有人类参与者程序均遵循《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）的规定。研究方案已获得安徽科技学院第一医院伦理委员会的批准（批准编号：2024-LC-SX059-001）。

同意书

所有作者均同意提交的版本，所有患者均提供了知情同意。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究期间生成和/或分析的数据集可向相应作者索取。

同行评审

为了保证透明度，与本文相关的同行评审文件可访问：https://doi.org/10.1002/brb3.71454

第三轮评审

编辑决定函：2026/04/14

第二轮评审

编辑决定函：2026/03/09

评审员2报告：2026/03/09

评审员1报告：2026/03/05

评审员3报告：2026/02/27

第一轮评审

编辑决定函：2026/01/30

评审员1报告：2026/01/30

评审员2报告：2026/01/21