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快速加速纤维肉瘤型B/B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）和有丝分裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂改变了癌症治疗的结局，特别是在黑色素瘤领域。然而，在临床实际工作中，心血管毒性日益受到重视。报告的事件包括无症状左心室射血分数（LVEF）下降和心力衰
快速加速纤维肉瘤型B/B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）和有丝分裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂改变了癌症治疗的结局，特别是在黑色素瘤领域。然而，在临床实际工作中，心血管毒性日益受到重视。报告的事件包括无症状左心室射血分数（LVEF）下降和心力衰竭、高血压、静脉和动脉血栓栓塞、QT间期延长或心律失常。其潜在机制是多因素的，涉及心肌细胞和内皮细胞中细胞外信号调节激酶（ERK）信号的靶向干扰、脱靶线粒体和代谢效应、微血管功能障碍和炎症，且联合治疗与单药治疗之间的风险模式存在差异。本综述综合了BRAF和MEK抑制剂的生物学原理，总结了关键试验和观察性队列中心脏毒性的发生率和表型，概述了基线风险评估和监测策略，并提出了符合当代心脏肿瘤学指南的实用管理算法。主动了解、检测和管理心脏毒性，能够在保护心血管健康的同时，安全实施高效的BRAF/MEK靶向治疗。
本文是一篇关于BRAF/MEK抑制剂心脏毒性的系统性综述，旨在为临床医师提供从分子机制到实践管理的全面指导。以下是论文主体部分的详细总结：
1. 引言（INTRODUCTION）
BRAF和MEK抑制剂是针对BRAF V600突变癌症（尤其是黑色素瘤）的既定靶向疗法。尽管这些疗法显著改善了患者预后，但随着临床应用范围的扩大，一系列心血管不良事件逐渐显现，包括高血压、左心室收缩功能障碍、静脉血栓栓塞（VTE）和QTc间期延长。鉴于癌症与心力衰竭在老龄化人群中常共存，且在接受此类潜在心脏毒性药物治疗前，进行仔细的心血管评估至关重要。本综述深入探讨了副作用的分子机制、关键临床试验和真实世界队列中的心血管事件谱，并整理了针对接受BRAF/MEK导向治疗患者的实用管理建议。
2. BRAF/MEK抑制剂心脏毒性的分子作用机制与生物学基础（MOLECULAR MECHANISM OF ACTION AND BIOLOGICAL BASIS OF BRAF/MEK INHIBITOR CARDIOTOXICITY）
BRAF抑制剂（BRAFi，如维莫非尼、达拉非尼、恩考芬尼）和MEK抑制剂（MEKi，如曲美替尼、考比替尼、比尼替尼、司美替尼）主要通过阻断RAS–RAF–MEK–ERK（MAPK）级联反应发挥作用。然而，这一信号轴同样是心血管系统中细胞增殖、存活和分化的关键调节通路。
在心肌细胞和血管细胞中，ERK1/2激活介导生理性及早期病理性肥大、氧化应激下的细胞保护作用，并维持肌节完整性和收缩性能。神经调节蛋白-1（NRG-1）/ErbB信号通路通过ERK和PI3K–Akt发挥心肌生长、修复和电耦合作用。因此，慢性系统性抑制BRAF–MEK–ERK信号会削弱应激状态下的心脏保护和代偿反应。
实验研究表明，持续抑制ERK会导致心肌细胞稳态受损、应激反应基因表达改变、线粒体功能障碍以及在压力超负荷下易感性增加。临床上，曲美替尼的研究最为深入，病例系列和药物警戒数据显示其与LVEF下降、心肌病和高血压相关。
此外，BRAFi在BRAF野生型细胞中表现出“ paradox激活”（paradoxical activation），通过反式激活CRAF和上游RAS增强肿瘤外ERK信号，可能影响血管重塑和血栓形成。同时，BRAF/MEK抑制还会干扰内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性和血管张力，导致内皮功能障碍和外周阻力增加，这为临床常见的高血压提供了生物学解释。
3. BRAF/MEK抑制剂心脏毒性的病理生理学（PATHOPHYSIOLOGY OF CARDIOTOXICITY WITH BRAF/MEK INHIBITORS）
汇总分析和真实世界队列一致表明，联合BRAF/MEK治疗比BRAF单药治疗具有更高的心血管不良事件风险。左心室收缩功能障碍表现为历史上称为“II型”心脏毒性，但这一术语已逐渐过时。其机制核心是持续的ERK抑制削弱了适应性肥大和生存信号，导致收缩储备受损和线粒体功能障碍。
高血压主要源于血管层面的靶向效应，MEK抑制干扰了内皮MAPK信号和一氧化氮生物利用度，增加了全身血管阻力和压力负荷，进而诱发或加重左心室功能障碍。
QT间期延长相对少见，可能涉及结构重构（压力负荷诱导的心房牵张）、自主神经失衡以及离子通道表达的脱靶效应。
静脉血栓栓塞的病理生理学是多因素的，整合了肿瘤驱动的促凝状态、MAPK扰动导致的潜在内皮损伤或功能障碍、血小板反应性改变以及制动或皮质类固醇暴露。
总体而言，BRAF/MEK相关的心脏毒性是以下因素共同作用的结果：(1) 心肌细胞和血管细胞中心脏保护性ERK轴的靶向干扰；(2) 药物诱导的高血压和后负荷增加带来的血流动力学应激；(3) 促血栓和血管效应；(4) 宿主因素和治疗背景（如既往蒽环类药物或放疗史）。
4. 不同适应症中的BRAF/MEK抑制：临床开发与关键试验（BRAF/MEK INHIBITION ACROSS INDICATIONS: CLINICAL DEVELOPMENT AND PIVOTAL TRIALS）
BRAFi和MEKi广泛用于BRAF V600突变黑色素瘤，约50%的转移性皮肤黑色素瘤存在此突变。达拉非尼联合曲美替尼在转移性黑色素瘤中确立了标准地位，COMBI-v和COMBI-d三期试验显示其相比单药显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。辅助治疗的COMBI-AD试验也证实了其降低复发风险的益处。
除黑色素瘤外，其他组合也在不同瘤种中显示出活性：在BRAF V600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，达拉非尼+曲美替尼和恩考芬尼+比尼替尼被推荐为首选一线治疗；在间变性甲状腺癌中，达拉非尼+曲美替尼显示出显著活性；而在结直肠癌中，由于EGFR介导的反馈适应，通常需要联合EGFR抑制剂才能获益。长期随访数据（如COLUMBUS试验）显示，双通路MAPK抑制能带来持久的疾病控制。
5. BRAF和MEK抑制剂关键试验中的心血管事件（CARDIOVASCULAR EVENTS IN PIVOTAL TRIALS OF BRAF AND MEK INHIBITORS）
随机对照试验一致表明，联合治疗的心血管毒性高于单药。高血压和左心室收缩功能障碍是最常见的事件，肺栓塞和心律失常较少见。定义异质性较大，但通常依据CTCAE标准分级。
在COLUMBUS试验中，恩考芬尼+比尼替尼组高血压发生率为12%，左心室功能障碍为8%。COMBI-d/v试验汇总分析显示，高血压发生率为29%（≥3级占12%），LVEF下降为8%。荟萃分析进一步证实，联合治疗显著增加肺动脉栓塞（2.2% vs 0.4%）、LVEF下降（8.1% vs 2.0%）和动脉高血压的风险。值得注意的是，QT间期延长主要与维莫非尼相关方案有关，而非所有BRAF/MEK药物的共性信号。
6. 真实世界临床实践中的BRAF和MEK抑制剂心血管毒性（CARDIOVASCULAR TOXICITY OF BRAF AND MEK INHIBITORS IN REAL-WORLD CLINICAL PRACTICE）
真实世界证据显示，由于患者年龄更大、合并症更多且治疗时间更长，心血管毒性发生率显著高于临床试验。一项研究报告总体心脏毒性发生率为21%，其中重大心脏毒性为14%，中位发生时间为124天，且92%的重大事件发生在第一年。另一项丹麦研究显示，使用达拉非尼/曲美替尼的患者中33%发生心脏毒性，恩考芬尼/比尼替尼组为24%。
采用现代定义（如2022 ESC指南的CTRCD标准）的研究发现，27%的患者发生心血管不良事件，且多为无症状。令人关注的是，即使使用HFA-ICOS风险计算器评估为低风险或中等风险的患者，仍有相当比例发生心脏毒性，提示现有基线风险模型可能低估了MAPK通路抑制的易感性。大多数事件是可逆的，常在剂量调整或中断后恢复。
7. BRAF/MEK抑制剂治疗的心脏肿瘤学指南与实用管理（CARDIO-ONCOLOGY GUIDELINES AND PRACTICAL MANAGEMENT FOR BRAF/MEK INHIBITOR THERAPY）
依据2022 ESC指南和ICOS建议，管理策略强调结构化评估与主动监测。
基线评估：推荐使用HFA–ICOS评分进行风险分层。高风险患者（如有心衰、既往蒽环类药物暴露史）应进行心脏病学会诊，并在治疗前优化血压（<130/80 mmHg）并进行超声心动图检查。
治疗期间监测：建议每次就诊时测量血压，前3个月每周监测，之后每月监测。对于维莫非尼/考比替尼方案，需在用药后2、4周及之后每3个月进行心电图（ECG）监测QTc。关于左室功能监测，虽然指南建议高危患者每4个月一次，但近期数据支持无论风险如何，均应在治疗开始1个月后及之后每3个月进行一次影像学评估。
心脏成像与CTRCD检测：推荐超声心动图为一线监测手段，结合三维LVEF和整体纵向应变（GLS）评估。GLS相对基线下降≥15%是识别亚临床CTRCD的重要指标。
管理算法：对于无症状LVEF下降（较基线下降≥10%或<50%），建议暂时中断或减量治疗，启动ACEI/ARB和β受体阻滞剂，待LVEF恢复后可考虑重新挑战治疗。
房颤与室性心律失常：房颤并非随机试验中的主要信号，但真实世界中需按ESC指南管理。室性心律失常主要与QTc延长（特定于维莫非尼方案）相关，需严密监测心电图并及时纠正可逆诱因。
8. 结论与未来展望（CONCLUSION AND FUTURE PROSPECTS）
综上所述，BRAF/MEK抑制剂相关的心血管毒性主要表现为高血压和左心室收缩功能障碍，联合治疗风险更高。真实世界数据显示其负担更重，且多在治疗的头6-12个月内发生。目前的证据缺口在于缺乏前瞻性的心脏保护策略试验，且现有风险预测工具效能有限。
未来的研究方向包括探索纤维化标志物（如sST2、Galectin-3）、应激标志物（GDF-15）以及循环microRNA在亚临床心脏毒性检测中的应用。心脏磁共振（CMR）成像凭借其对心肌组织特征的精细描绘（如T1、T2、ECV mapping），有望成为早期诊断和个体化管理的有力工具。此外，鉴于MAPK通路抑制常伴随高血压和内皮功能障碍，其对HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）的潜在影响也值得前瞻性研究。
