Osthole 针对巨噬细胞中的双皮质素样激酶 1（DCLK1/DCAMKL1），以抑制 NF-κB 介导的炎症并缓解动脉粥样硬化

《British Journal of Pharmacology》：Osthole targets doublecortin like kinase 1 (DCLK1/DCAMKL1) in macrophages to inhibit NF-κB-mediated inflammation and alleviate atherosclerosis

　　

摘要

背景与目的

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。针对炎症途径为治疗动脉粥样硬化提供了有希望的途径。Osthole是从Cnidium植物中提取的化合物，已报道其具有多种药理活性，包括抗癌、抗氧化、神经保护、抗骨质疏松和抗炎作用。然而，Osthole在动脉粥样硬化中的作用及其分子靶点仍不清楚。我们的目的是探讨Osthole的抗动脉粥样硬化作用，并研究其潜在的分子机制。

实验方法

分离出小鼠原代腹膜巨噬细胞（MPMs），并在体外用oxLDL处理。通过蛋白质微阵列和分子对接技术鉴定Osthole的靶点。ApoE^?/?小鼠被喂食高脂饮食（HFD）8周以诱导动脉粥样硬化。

主要结果

Osthole抑制了oxLDL诱导的炎症因子分泌，并减少了MPMs对oxLDL的摄取。在体内实验中，Osthole的使用减轻了喂食HFD的ApoE^?/?小鼠的动脉粥样硬化斑块形成和炎症反应。机制研究表明，与生物素标记的Osthole孵育的蛋白质微阵列确定了doublecortin like kinase 1（DCLK1/DCAMKL1）是Osthole的主要结合蛋白。Osthole直接与DCLK1的I396和L518位点结合，抑制了DCLK1的磷酸化，从而阻止了其与核因子κB激酶亚单位β（IKKβ）的相互作用。通过靶向DCLK1，Osthole抑制了MPMs和主动脉病变中的NF-κB通路激活及炎症反应。

结论与意义

综上所述，我们的研究结果表明Osthole具有对抗炎症性动脉粥样硬化的治疗潜力，并为以DCLK1为靶点的治疗奠定了基础。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取，但可能因隐私或伦理限制而无法提供部分数据。