《Journal of Proteomics》：Machine learning-enhanced plasma proteomics discriminates pancreatic cancer-associated diabetes from type 2 diabetes mellitus
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卢卡斯·卡多索·拉扎里（Lucas Cardoso Lazari）|卡洛斯·德尔·西斯蒂亚·多纳鲁马（Carlos Del Cistia Donnarumma）|路易斯·恩里克·戈麦斯·马特乌斯（Luiz Henrique Gomes Matheus）|雷娜塔·达尔皮诺·佩肖托（Renata D'Alpino Peixoto）|莫扎尼亚·雷伊斯·德·马托斯（Mozania Reis de Matos）|海伦·保拉·瓦莱里奥（Hellen Paula Valerio）|莉维亚·罗莎-费尔南德斯（Livia Rosa-Fernandes）|苏埃利·M·奥巴-申乔（Sueli M. Oba-Shinjo）|马塞尔·塞尔凯拉·塞萨尔·马查多（Marcel Cerqueira César Machado）|马塞尔·奥特兰·塞萨尔·马查多（Marcel Autran Cesar Machado）|苏埃利·K.N.玛丽（Suely K.N. Marie）|玛丽亚·卢西亚·科雷亚-贾内拉（Maria Lucia Correa-Giannella）|朱塞佩·帕尔米萨诺（Giuseppe Palmisano）
巴西圣保罗大学生物医学科学研究所寄生虫学系糖蛋白组学实验室
摘要
胰腺导管腺癌（PDAC）患者常在发病前出现新发糖尿病（NODM），但将PDAC相关的糖尿病与2型糖尿病（T2D）区分开来在临床上仍具有挑战性。我们研究了血浆蛋白质组学分析结合机器学习是否能够区分这两种情况。通过对PDAC患者（无论是否伴有糖尿病）、长期患有T2D的患者以及对照组进行MALDI-TOF质谱分析，对他们的血浆样本进行了研究。为了防止数据泄露，光谱特征通过嵌套交叉验证框架进行处理，并利用SHAP值探讨了模型的可解释性。同时，通过GeLC-MS结合LC-MS/MS对低分子量蛋白质进行了表征及差异丰度分析。机器学习模型以85%的准确率区分了PDAC相关的糖尿病和T2D。蛋白质组学分析发现，PDAC相关糖尿病中存在特定的蛋白质变化特征，包括红细胞相关蛋白和PPBP的下调，以及急性期反应物FGA、CP和SERPINA3的上调。未经治疗的病例中循环中的上皮细胞相关蛋白和角蛋白相关蛋白含量增加，而治疗后这些蛋白水平下降，表明肿瘤存在动态重塑。这些发现表明，将MALDI-TOF分析与机器学习相结合可以捕捉到与PDAC相关糖尿病相关的血浆特征。尽管这项研究仍处于探索阶段，但它为在具有新发糖尿病的个体中进一步分层评估PDAC风险提供了依据。
意义
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命性极高的恶性肿瘤，其5年生存率很低，主要原因是诊断时已处于晚期。新发糖尿病（NODM）作为肿瘤相关综合征的常见表现，为早期检测提供了关键机会。然而，区分PDAC相关糖尿病（PDAC-DM）和2型糖尿病（T2D）的临床挑战阻碍了有效筛查策略的实施。
本研究通过采用多方面的蛋白质组学方法解决了这一重要的临床问题。我们证明，将MALDI-TOF质谱肽分析与机器学习算法相结合，可以以85%的准确率区分PDAC-DM和T2D。此外，我们还利用LC-MS/MS鉴定了在这两种疾病中差异表达的特定低分子量蛋白质，为观察到的差异提供了分子基础。
我们的工作具有重要意义，因为它提出了一种新颖的高通量生物标志物发现方法，结合了MALDI-TOF的技术可扩展性和LC-MS/MS及机器学习的分析能力。所识别的血浆特征具有很强的转化潜力，有助于改善新发糖尿病患者的风险分层，从而实现PDAC的早期诊断并提高患者的生存率。这项研究为临床蛋白质组学领域提供了强大的方法学框架和候选生物标志物，有助于早期发现这种最具挑战性的肿瘤疾病。
