每周一次的semaglutide与安慰剂在同时患有酒精使用障碍和肥胖症的患者中的疗效比较：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

《The Lancet》：Once-weekly semaglutide versus placebo in patients with alcohol use disorder and comorbid obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

　　**Mette Kruse Klausen | Signe Keller Justesen | Julie Niemann Pedersen | Line Rasmussen | Andreas Jensen | Mathias Ebbesen Jensen | Ulla B Knorr | Marianne Lerb?k Bergmann | Jens Juul Holst | Bolette Hartmann | George F Koob | Helene Benveniste | Nora D Volkow | Claus Thorn Ekstr?m | Gitte Moos Knudsen | Tina Vilsb?ll | Anders Fink-Jensen**
**哥本哈根大学医院-比斯佩贝格和弗雷德里克斯贝格精神健康中心，丹麦哥本哈根**

**摘要**
酒精使用障碍每年导致全球5%的死亡病例，因此迫切需要新的治疗干预措施。临床前和初步的人体研究表明，GLP-1受体激动剂semaglutide可能有助于减少酒精摄入。本研究评估了semaglutide每周一次给药对寻求治疗的酒精使用障碍患者（伴有肥胖症）的疗效。

**方法**
在这项为期26周、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验中，中度至重度酒精使用障碍并伴有肥胖症的患者被随机分配（1:1）接受每周一次的semaglutide（2.4毫克，皮下注射）或安慰剂（生理盐水，皮下注射），同时接受标准的认知行为疗法。主要终点是干预26周后重度饮酒天数的减少情况，通过ANCOVA模型进行分析。数据分析遵循了意向治疗原则，缺失的结果数据通过多重插补法处理。所有接受治疗的患者均被纳入安全性评估。该试验在ClinicalTrials.gov上注册，登记号为NCT05895643，目前已完成。

**结果**
从2023年6月10日到2025年2月4日，共有108名参与者（53名女性和55名男性）入组，semaglutide组和安慰剂组各54名，所有参与者均被纳入数据分析。总体而言，88名参与者（81%）完成了整个干预过程。与安慰剂相比，semaglutide组重度饮酒天数减少了41.1个百分点（95%置信区间：-48.7至-33.5个百分点，而安慰剂组为-26.4至-18.6个百分点；估计的治疗差异为-13.7个百分点，-22.0至-5.4个百分点；p=0.0015）。semaglutide还对多个与酒精相关的次要结果和躯体结果产生了显著影响。不良事件主要为短暂且轻至中度的胃肠道反应，在semaglutide组中发生频率更高。

**解读**
semaglutide在寻求治疗的肥胖和酒精使用障碍患者中显示出稳健的治疗效果，这一结果支持了先前的临床前和临床研究，表明GLP-1受体激动剂可能是治疗酒精使用障碍的新靶点。

**资助**
本研究得到了丹麦首都大区精神健康服务研究基金会、诺和诺德基金会、Novavi基金会、Hartmann基金会和Augustinus基金会的支持。

**引言**
酒精使用障碍是一种慢性、复发性脑部疾病，其特征是对酒精摄入失去控制以及强迫性使用。目前有多种行为和心理治疗方法，其中认知行为疗法（CBT）具有最高的实证支持。然而，尽管经过数十年的研究，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了三种药物——双硫仑、阿坎普罗萨特和纳曲酮——这凸显了更有效治疗的迫切需求。GLP-1受体激动剂已被批准用于治疗糖尿病和肥胖症，它们对参与食欲调节和奖赏的大脑通路有显著影响，提示其可能用于减少酒精摄入。重要的是，GLP-1受体激动剂通常耐受性良好，由于其依赖葡萄糖的机制，低血糖风险较低。内源性GLP-1肽由小肠中的L细胞分泌，并在参与奖赏和成瘾的大脑区域合成。多项研究表明，GLP-1受体激动剂能显著减少酒精摄入、奖赏处理和复发样行为，在酒精成瘾的临床前模型中表现出稳健且有希望的效果。在人类研究中，基于注册的数据表明，接受GLP-1受体激动剂治疗的个体发生酒精相关事件或酒精使用障碍诊断的风险较低。最近的一项随机对照试验（RCT）包括48名非寻求治疗的酒精使用障碍患者，这些患者的酒精使用障碍程度较低、酒精相关后果较少，且减少酒精摄入的动机较弱，他们接受了低剂量的semaglutide治疗2个月，结果显示在实验室自我给药任务中酒精摄入显著减少。据我们所知，只有一项RCT评估了GLP-1受体激动剂（每周一次的exenatide）对寻求治疗的酒精使用障碍患者的疗效。虽然未观察到重度饮酒天数的总体差异，但探索性分析显示，exenatide在BMI超过30 kg/m2的参与者中减少了酒精摄入。在部分接受功能性磁共振成像（fMRI）的参与者中，与安慰剂相比，exenatide治疗降低了奖赏相关大脑区域对酒精线索的反应性。因此，我们进行了这项为期26周的RCT，旨在研究GLP-1受体激动剂semaglutide（每周一次，2.4毫克，皮下注射）对酒精摄入的影响和安全性。

**研究背景**
在开始这项研究之前，没有进行正式的文献回顾；然而，我们曾在2022年发表了一篇关于GLP-1在成瘾性疾病中的作用的综述。酒精使用障碍是一种慢性脑部疾病，其特征是对饮酒失去控制并出现强迫性使用。尽管经过数十年的研究，目前只有三种药物被批准用于治疗酒精使用障碍，这突显了新型治疗的迫切需求。GLP-1受体激动剂作为糖尿病和肥胖症的常规治疗方法，因其对奖赏通路和食欲调节的影响而受到广泛关注，提示其可能用于减少酒精摄入。在酒精成瘾的临床前模型中，GLP-1受体激动剂显示出有希望的结果。在人类研究中，基于注册的数据表明，接受GLP-1受体激动剂治疗的糖尿病或肥胖症患者发生酒精相关事件或酒精使用障碍诊断的风险较低。在研究开始时，仅有一项关于GLP-1受体激动剂在寻求治疗的酒精使用障碍患者中的RCT显示其对重度饮酒天数没有总体影响，但在BMI大于30 kg/m2的参与者中观察到减少，以及奖赏相关大脑区域对酒精线索的反应性降低。最近的一项RCT研究了低剂量semaglutide在48名非寻求治疗的酒精使用障碍患者中的疗效，结果显示在实验室自我给药任务中酒精摄入显著减少。据我们所知，目前还没有其他针对寻求治疗个体的RCT。

**本研究的附加价值**
这项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验首次表明，GLP-1受体激动剂semaglutide（每周一次，2.4毫克）可以减少伴有肥胖症的酒精使用障碍患者（BMI ≥30 kg/m2）的酒精摄入。

**所有可用证据的意义**
这些数据与越来越多的证据一起，证明了GLP-1受体激动剂作为酒精使用障碍新治疗方法的潜力。然而，需要在没有肥胖症的患者中进行更大规模的RCT来验证其普遍性。

**研究设计**
这项随机、单中心、双盲、安慰剂对照的临床试验在丹麦哥本哈根的精神健康中心进行。试验方案（附录1）获得了丹麦首都大区伦理委员会和丹麦国家卫生局（EU CT NUMBER: 2023-503371-25-00）以及丹麦数据保护局（P-2023–187）的批准。数据使用REDCap平台收集和管理。试验遵循《赫尔辛基宣言》进行。区域GCP单位提供了独立的良好临床实践（GCP）监测，确保符合国际协调委员会（ICH）-GCP指南、试验数据的完整性以及相关监管要求。没有患者参与试验的设计、实施或报告。附录1包含完整方案，附录2（第4页）包含方案的小幅修改和偏差。该试验在ClinicalTrials.gov上注册（NCT05895643），目前已完成。

**参与者**
参与者通过试验网页上的广告和社交媒体上的患者招募服务招募，这些广告已获得相关机构的批准。在筛选会议之前，进行了20分钟的电话访谈，包括对寻求治疗状态的评估（例如，寻求专业帮助以减少、控制或停止酒精使用）。符合条件的参与者是寻求酒精使用障碍治疗的18至70岁人群。在筛选会议中，由医生进行诊断访谈，并根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）和ICD-10标准给出酒精使用障碍诊断。所有参与者的BMI均达到或超过30 kg/m2，AUDIT评分高于15分，并且在30天内至少有6天重度饮酒（即男性每天≥60克或女性每天≥48克），使用经过验证的金标准工具Timeline Followback（TLFB）方法估算。主要的排除标准包括严重的精神障碍、其他物质使用障碍（烟草除外）、糖尿病史、胰腺炎或酒精戒断性癫痫发作，以及正在使用针对酒精使用障碍的药物。完整的纳入和排除标准见附录2（第5页）。所有参与者均通过医生口头和书面方式被告知其权利，并且在提供书面知情同意书之前要求其呼气酒精浓度低于0.5‰。性别（男性、女性或其他）和种族信息通过参与者自我报告获得。根据丹麦法律，没有参与者因参与试验而获得经济激励。

**随机化和盲法**
随机化采用分组设计，分为两组，每组人数分别为2人和4人，按出生时的性别、年龄（40岁为分界点）和基线时的重度饮酒天数进行分层。在试验开始之前，未参与其他试验活动的人员使用密封信封生成分配序列，并将其上传到REDCap的随机化模块中，以确保组间分配平衡。参与者在REDCap系统中自动被1:1分配，接受每周一次的semaglutide（2.4毫克）或安慰剂（生理盐水）。自动分配由未参与其他试验活动的匿名人员完成。参与者每周参加一次治疗会议，由匿名护士提供治疗。参与者佩戴眼罩和耳机，听音乐以掩盖semaglutide皮下注射笔可能产生的声音。安慰剂注射与semaglutide在体积和针头大小上相匹配。CBT和评估由匿名人员执行，数据分析由匿名的外部统计学家完成。

**程序**
semaglutide由哥本哈根首都大区药房提供，形式为预填充的FlexTouch注射笔（Wegovy [Novo Nordisk]），剂量为0.25毫克、0.5毫克、1.0毫克和2.4毫克。安慰剂由预填充的生理盐水注射器（BD PosiFlush [Becton Dickinson]）组成。参与者从每周一次的0.25毫克semaglutide开始治疗，每4周剂量递增，直至达到最大耐受剂量或目标剂量2.4毫克，或等效剂量的安慰剂。所有参与者都接受了由受过培训的护士提供的最多十次标准化CBT会议，每次持续45分钟，内容涉及动机、渴求、策略、放任性认知和酒精使用的复发预防。未提供营养咨询，营养缺乏的监测仅限于第0周和第26周的维生素D和维生素B12检测，必要时建议补充。定期评估包括TLFB评估和血液采样，由对治疗分配不知情的人员在研究场所进行（详细时间表见附录2第6-7页）。有生育能力的妇女在整个试验期间需使用有效的避孕措施，并在基线和怀疑怀孕时进行妊娠检测。试验结束后5周，医生会通过电话联系每位参与者以评估任何安全问题。所有符合条件的参与者都被邀请参加脑成像子研究，MRI扫描在首次注射前和第26周进行。成像数据将在其他地方报告。完整的研究方案已经发布。15

**结果**
主要终点是从基线到第26周的重度饮酒天数变化，通过TLFB方法进行估算。14 以往在招募酒精使用障碍参与者的经验表明，初步的电话筛查可以减少酒精消费量。12, 16 为了减轻这种潜在的偏见，基线酒精使用情况是基于连续30天内的最高酒精消费量来评估的——即重度饮酒天数最多且总酒精摄入量最大的那段时期——从登记前的40天中选出。这是一种实用的方法，可以减轻基线评估中的潜在偏见，并获得更准确地反映登记前饮酒行为的基线数据。重要的是，在所有后续评估（第6周、第12周、第20周和第26周）中都采用了相同的程序，确保了所有时间点的一致性，并确保结果与其他研究具有可比性。次要终点是从基线到第26周的总酒精消费量（克）、无酒精消费的天数、每次饮酒的饮酒量、酒精渴求（Penn酒精渴求量表[PACS]得分）、有害酒精使用筛查（AUDIT和AUDIT for consumption[-C]得分）、复发时间、WHO风险饮酒水平、有害药物使用筛查（药物使用障碍识别测试[DUDIT]得分）、Fagerstr?m尼古丁依赖测试（FTND）得分、血浆肝酶（γ-谷氨酰转移酶和丙氨酸氨基转移酶）、血浆平均细胞体积、血浆磷脂乙醇、肝纤维化4指数得分、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重（千克）、血压（收缩压和舒张压，毫米汞柱）、脉搏（每分钟跳动次数）以及健康和生活质量指标（WHO生活质量简表[QOL-BREF]问卷得分）的变化。评估工具的参考列表见附录2（第8页）。

不良事件在预定的访问期间通过非系统性评估和自我报告进行记录。对于每种类型的事件，按治疗组列出了至少发生一次该事件的参与者数量和百分比。

**统计分析**
样本量基于一项关于裸盖菇素辅助治疗酒精使用障碍的RCT研究，该研究表明干预组重度饮酒天数减少了47个百分点，而安慰剂组减少了25个百分点。17 假设功效为90%，双侧α值为0.05，标准差估计为26.4个百分点，我们计算出需要64名参与者。由于临床酒精使用障碍试验中10-35%的退出率很常见，18 我们预计会有40%的流失率，因此将目标样本量定为108名参与者（每组54名）。分析遵循了意向治疗原则，包括所有接受了首次注射的随机参与者。主要终点——从基线到第26周的重度饮酒天数百分比变化（经过基线调整）使用基线调整的ANCOVA进行分析。次要终点使用ANCOVA模型分析连续性结果，使用Cox比例风险模型分析事件发生时间的结果。预先指定了亚组分析，包括基线重度饮酒天数（第6-11天、第12-17天、第18-23天和第24-30天）和DSM-5严重程度（轻度、中度和重度）。缺失的结果数据通过基于每个终点所有可用重复测量的预测均值匹配进行多重插补处理。这种方法假设结果数据是随机缺失的，即缺失的概率取决于观察到的数据，而不是缺失值本身。在本试验的背景下，缺失可能是由于随访丢失或退出造成的，这些因素可能与基线饮酒模式有关，但也可能与实际终点值有关。因此，由于无法正式检验随机缺失假设，因此进行了更保守的敏感性分析：（1）仅包括在基线和终点都有数据的完整案例分析；（2）将第26周的缺失结果值插补为恢复到基线水平；（3）将第26周的缺失结果值插补为比基线减少50%。此外，还计算了Cohen's d效应量，用于量化两个均值之间的差异相对于数据总变异性的大小，针对重度饮酒天数、总酒精消费量和每次饮酒的饮酒量这些终点。Spearman等级相关系数测试用于评估体重减轻与重度饮酒天数和总酒精消费量之间的关系。所有测试均为双侧检验，显著性水平为0.05，并报告了95%的置信区间。没有进行多重性调整，也没有应用额外的协变量调整，除了端点的基线值。然而，对于主要终点，还提供了额外分析，调整了出生时分配的性别、年龄（两个水平，40岁为分界点）和基线时的重度饮酒天数（四个水平）。模型拟合情况通过基于随机选择的插补数据集的Q-Q图和残差图进行视觉评估。没有观察到显著的模型偏差。然而，作为预防措施，使用Huber-White三明治估计器进行了敏感性分析，以使推断对潜在的模型错误更加稳健。没有进行中期分析。分析是在R（版本4.3.2）中进行的。没有建立数据监测委员会；这是一项小型、单中心的研究，没有制药行业的参与，研究者定期与参与者见面。统计分析计划（附录1）事先上传到了ClinicalTrials.gov，数据集在分析前已经锁定。

**资金来源的作用**
semaglutide每周一次制剂（Wegovy）的资助来源和制造商在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写方面没有发挥作用。

**结果**
从2023年6月10日到2025年2月4日，共有302名参与者接受了资格预筛选；在135名被筛选的参与者中，有108名被纳入研究并至少接受了一次注射，并被纳入最终分析（每组54名；表1）。总共88名参与者（81%）完成了试验（图1）。两组之间的试验中断时间没有显著差异（p值未调整），安慰剂组有14名患者在第26周之前退出，而semaglutide组有6名患者退出（风险比[HR] 0.39，95% CI 0.15–1.01；附录2第12页）。

**表1. 基线特征**
| 组别 | 性别 | 出生时分配的性别 | 年龄 | 年龄均值 | 共同居住或已婚 | 种族或民族 | 教育程度 | 既往治疗 | 既往药物治疗 |
|------|------|------------|---------|-----------|------------|------------|------------|-----------|
| 安慰剂 | n=54 | 男 | 28 (52%) | 51.7 (9.8) | 29 (54%) | 中等教育或高等教育 | 无 | 无 |
| semaglutide | n=54 | 女 | 26 (48%) | 52.8 (9.8) | 27 (50%) | 高等教育 | 18 (15%) | disulfiram |
| | 男 | 27 (50%) | 48 (89%) | 29 (54%) | 合同居住或已婚 | 亚洲 | 4 (7%) | disulfiram |
| | 女 | 27 (50%) | 49 (91%) | 22 (41%) | 亚裔 | 5 (9%) | acamprosate |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 29 (54%) | 26 (48%) | naltrexone | 5 (9%) |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 5 (9%) | nalmefene |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | naltrexone | 0 | 5 (9%) |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 5 (9%) |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 | 0 |
| | 男 | 48 (89%) | 49 (91%) | 26 (48%) | nalmefene | 0 | 0 |
| | 女 | 49 (91%) | 27 (50%) | 22 (41%) | 亚裔 | 0 |FTND=Fagerstr?ms尼古丁依赖性测试。*在评估前40天内，通过时间线回顾方法测量的连续30天酒精摄入量最高的日子（饮酒最频繁的日子和总摄入量最大）。?低风险：男性每天1-40克，女性每天1-20克；中等风险：男性每天41-60克，女性每天21-40克；高风险：男性每天61-100克，女性每天41-60克；非常高风险：男性每天超过100克，女性每天超过60克。?总分为0到30分，分数越高表示酒精渴求越强。§总分为0到40分，分数越高表示与酒精相关的问题可能性越大。?子量表的总分为0到12分，专门关注饮酒模式。‖FIB-4=(年龄×天冬氨酸氨基转移酶)/(血小板×√丙氨酸氨基转移酶)；非侵入性肝纤维化评估，分数越高表示风险越大。**要将糖化血红蛋白从百分比转换为mmol/mol，减去2.15然后乘以10.929。??总分为0到44分，分数越高表示与药物相关的问题可能性越大。??仅包括基线时报告有吸烟行为的个体（n=31；安慰剂组n=15，semaglutide组n=16）；FTND分数较低表示尼古丁依赖性较低；每日吸烟数量在基线和第26周时自我报告。下载：下载高分辨率图像（234KB）下载：下载全尺寸图像图2. 每周一次semaglutide与安慰剂在减少饮酒频繁天数和总酒精摄入量方面的效果显示了随机分配到semaglutide 2.4 mg组（n=54）或安慰剂组（n=54）的参与者在过去30天内平均饮酒频繁天数（A）和过去30天内平均酒精摄入量（g）的变化（B）。按治疗组划分的参与者变化见附录1（p 15）。SEM=平均值的标准误差。对于次要的酒精摄入结果，semaglutide在多个指标上均比安慰剂组有更好的改善。semaglutide组平均总酒精摄入量减少（semaglutide组为-1550.2 g/30天，安慰剂组为-1025.9 g/30天；估计差异为-467.5 g/30天 [95% CI -739.5至-195.4]；图2B），以及平均每天的饮酒单位数（semaglutide组为-3.5单位，安慰剂组为-2.1单位；估计差异为-1.5单位 [–2.6至-0.5]）。PACS平均得分（semaglutide组为-9.2，安慰剂组为-6.1；估计差异为-3.1 [–5.1至-1.2]）、AUDIT平均得分（semaglutide组为-9.9，安慰剂组为-6.3；估计差异为-3.3 [–5.5至-1.1]）、AUDIT-C平均得分（semaglutide组为-4.2，安慰剂组为-2.7；估计差异为-1.5 [–2.6至-0.4]）和总体WHO风险饮酒水平（semaglutide组为-1.75，安慰剂组为-1.24；估计差异为-0.52 [–0.89至-0.16]）也有所改善。semaglutide组在WHO风险饮酒水平上也有显著的两级降低（附录2 p 9）。生物标志物的分析也显示semaglutide有积极的变化，包括血浆磷脂乙醇（semaglutide组为-0.24 μmol/L，安慰剂组为0.00 μmol/L；估计差异为-0.28 [–0.41至-0.15]；附录2 p 12）、γ-谷氨酰转移酶（semaglutide组为-36.0 U/L，安慰剂组为-10.2 U/L；估计差异为-24.2 [–33.4至-15.1]）和血浆平均细胞体积（semaglutide组为-1.3 fL，安慰剂组为0.4 fL；估计差异为-1.7 [–2.6至-0.7]；表2）。semaglutide组中还发现了升高的淀粉酶（semaglutide组为4.7 U/L，安慰剂组为-0.9 U/L；5.1 [2.5–7.7]；表2），并且有四名参与者的淀粉酶水平无症状地超过了上限，最高值为123 U/L（正常范围为10–65 U/L；表3）。其他生物标志物在两组之间没有显著差异（表2）。表3. 严重不良事件、不良事件和不良反应空白单元安慰剂组（n=54）Semaglutide组（n=54）严重不良事件因腹痛住院*01（2%）因戒断症状住院1（2%）后玻璃体脱离1（2%）因急性冠状动脉综合征观察住院1（2%）不良事件和不良反应恶心4（7%）31（57%）食欲不振8（15%）19（35%）厌恶食物1（2%）13（24%）呕吐1（2%）8（15%）腹痛4（7%）11（20%）腹泻11（20%）15（28%）便秘9（17%）19（35%）反流1（2%）15（28%）腹部胀气3（6%）2（4%）打嗝增多02（4%）疲劳10（19%）17（32%）全身瘙痒1（2%）3（6%）头痛10（19%）11（21%）头晕4（7%）7（13%）注射部位反应2（4%）1（2%）门诊戒毒1（2%）0血浆淀粉酶升高?04（7%）肝参数升高??（AST、ALT和GGT）21（39%）15（28%）睡眠障碍2（4%）4（7%）在初级保健中诊断出抑郁症1（2%）焦虑水平恶化01（2%）自杀念头1（2%）跌倒（未住院）2（4%）3（6%）其他21（39%）30（56%）数据为n（%）。ALT=丙氨酸氨基转移酶。AST=天冬氨酸氨基转移酶。GGT=γ-谷氨酰转移酶。*semaglutide组记录的唯一严重不良事件是一次因非特异性腹痛住院（semaglutide 0.25 mg），但这并未导致试验中断。?参考范围<105 U/L；观察到的最高水平为123 U/L。?总参与者n=24；AST（n=8），观察到的最高水平为125 U/L；ALT（n=12），观察到的最高水平为121 U/L；GGT（n=16），观察到的最高水平为209 U/L。代谢指标的分析显示semaglutide有积极的变化，包括体重（semaglutide组为-11.2 kg，安慰剂组为-2.2 kg；估计差异为-9.0 [–11.2至-6.7]；附录2 p 13）、体重平均变化百分比（semaglutide组为-11.36%，安慰剂组为-2.0%；估计差异为-9.0 [–11.3至-6.8]）、腰围（semaglutide组为-12.1 cm，安慰剂组为-3.8 cm；估计差异为-8.3 [–11.2至-5.4]）、BMI（semaglutide组为-3.8，安慰剂组为-0.7；估计差异为-3.1 [–3.8至-2.3]）和HbA1c（semaglutide组为-0.3%，安慰剂组为0.0%；估计差异为-0.3 [–0.4至-0.2]）。其他代谢指标在两组之间没有显著差异（表2）。对WHOQOL-BREF问卷中患者报告的结果的分析显示，semaglutide改善了自我评估的总体健康（semaglutide组为0.98，安慰剂组为0.26；估计差异为0.48 [0.13–0.83]）和心理健康（semaglutide组为3.86，安慰剂组为1.81；估计差异为1.51 [0.15–2.88]，附录2 p 9），但在整体生活质量或身体健康方面没有改善。使用Huber–White三明治估计器进行了敏感性分析：在100次插补中，使用三明治估计器导致置信区间宽度平均增加了0.29，但这并未改变总体结论。在我们预先指定的亚组分析中，在基线时报告有12-17天饮酒频繁天的亚组中，semaglutide在减少饮酒频繁天数方面有显著效果（semaglutide组为-38.7，安慰剂组为-16.7；估计差异为-22.7 [–33.3至-12.2]），以及在有严重酒精使用障碍的亚组中也有显著效果（semaglutide组为-43.2，安慰剂组为-26.9；估计差异为-12.0 [–19.4至-4.6]；附录2 p 10）。这些亚组结果的解释在讨论部分进行了讨论。对主要终点的事后敏感性分析，调整了性别、年龄和基线时的饮酒频繁天数后，显示了结果的稳健性（附录2 p 8）。最常见的不良事件是胃肠道症状，semaglutide组的发病率高于安慰剂组（semaglutide组有31 [57%]的54名患者出现恶心，而安慰剂组有4 [7%]；semaglutide组有19 [35%]的54名患者出现食欲不振，而安慰剂组有8 [15%]；semaglutide组有13 [24%]的54名患者出现厌恶食物，而安慰剂组有1 [2%]；semaglutide组有11 [20%]的54名患者出现呕吐，而安慰剂组有4 [7%]；semaglutide组有19 [35%]的54名患者出现便秘，而安慰剂组有9 [17%]；semaglutide组有15 [28%的54名患者出现反流，而安慰剂组有1 [2%]；semaglutide组有17 [32%的54名患者出现疲劳，而安慰剂组有10 [19%]；表3）。报告的胃肠道副作用主要是轻度至中度的且短暂的；然而，有五名参与者（semaglutide组有四名）因副作用而退出了试验。semaglutide组记录的唯一严重不良事件是一次因腹痛住院（semaglutide 0.25 mg），但并未导致试验中断。在安慰剂组中，有一名参与者因酒精戒断症状住院，一名参与者因眼部问题在医院接受治疗，还有一名患者因急性冠状动脉综合征观察住院，但均未导致试验中断（表3）。在试验后的5周安全随访电话中，所有严重不良事件、不良事件和不良反应均已解决。semaglutide组的平均注射次数与安慰剂组相当，分别为24.7次（标准差1.4次）和24.2次（标准差1.8次，附录2 p 10）。在semaglutide组中，三名参与者达到了最大可耐受的每周一次剂量0.5 mg，两名参与者达到了1.0 mg，五名参与者达到了1.7 mg，其余参与者达到了2.4 mg。在基线时血浆semaglutide检测不到的参与者中，semaglutide组的血浆semaglutide浓度为59.2 pmol/mL，而安慰剂组为0.00 pmol/mL（59.3 [95% CI 52.5至66.1；附录2 p 10），这与其他临床试验中的semaglutide水平相当。两组接受的治疗次数相似，semaglutide组平均为6.8次（标准差2.3次），安慰剂组为6.6次（标准差2.2次，附录2 p 11）。事后分析显示，在减少饮酒频繁天数（Cohen's d=0.57 [95% CI 0.14–0.99]）、总酒精摄入量（0.54 [0.11–0.96]）和每天饮酒单位数（0.45 [0.02–0.88]）方面有中等效果大小。根据WHO风险饮酒水平的两级降低，semaglutide所需的治疗次数为4.3（95% CI 2.33–30.3）。Spearman等级相关性显示，在semaglutide组中，饮酒频繁天数与体重减轻之间存在显著关联（ρ=–0.40，p=0.0038，图3A），但在安慰剂组中则没有（ρ=0.03，p=0.85，图3B）。下载：下载高分辨率图像（431KB）下载：下载全尺寸图像图3. 饮酒频繁天数与体重减轻的变化（A）显示了semaglutide组从基线（第0周）到随访（第26周）饮酒频繁天数与体重减轻的变化。（B）显示了安慰剂组从基线（第0周）到随访（第26周）饮酒频繁天数与体重减轻的变化。讨论据我们所知，这是首次研究GLP-1受体激动剂semaglutide在寻求治疗的酒精使用障碍患者中的效果的RCT，结果显示semaglutide在多个与酒精相关和躯体结果方面有显著效果，这与临床前证据和登记研究一致。7最近的药物疗法进展将重点从严格戒酒转向通过减少酒精摄入来减少伤害，现在FDA接受WHO饮酒风险水平作为酒精RCT的主要终点。20我们发现semaglutide降低了WHO风险饮酒水平，并且与安慰剂相比降低了两个级别（附录2 p 9），这与这种减少主义方法以及许多患者的饮酒减少目标一致。20这种WHO风险饮酒水平的降低与长期减少酒精相关的负面后果、改善心理健康相关，21并且与semaglutide组自我评估的总体和心理健康改善一致，尽管这些改善较为温和（附录2 p 9）。药物效应大小的Cohen's d分析显示了值得注意的发现，估计值在饮酒频繁天数、总酒精摄入量和每天饮酒单位数的中等范围内。这些效应大小在已建立的FDA批准的酒精使用障碍药物治疗的背景下具有临床意义，RCT表明FDA批准的药物治疗通常在减少饮酒频繁发作方面具有小到中等的效果。22, 23对于阿坎酸，一项荟萃分析显示与安慰剂相比没有显著减少饮酒频繁天数，24而对于缓释纳曲酮，一项荟萃分析显示有中等效果，相当于每月比安慰剂少大约1.2天的饮酒频繁天数。25在最近的一项综述中，评估了几种治疗酒精使用障碍的疗法在达到WHO风险水平降低两个级别所需的治疗次数方面的效果。20根据目前的数据（附录2 p 9），semaglutide所需的治疗次数为4.3，表明semaglutide可能比批准的酒精使用障碍药物治疗更有效，后者所需的治疗次数为7次或更多。20GLP-1受体激动剂的精确作用机制尚未完全了解。临床前研究表明，刺激大脑GLP-1受体是GLP-1 RA诱导的酒精摄入减少的先决条件，26在我们之前的论文中，我们展示了使用GLP-1 RA艾塞那肽治疗可以减少酒精使用障碍患者中与奖励相关的大脑区域的酒精线索诱导的激活。12这些发现指向了一个中枢作用机制。然而，其精确的分子作用机制尚未阐明；目前的假设认为，治疗效果来源于肥胖和酒精使用障碍之间共有的神经生物学和周围机制的叠加，这些机制调节着代谢调节和与奖励相关的通路。27 与此一致的是，我们观察到体重减轻与酒精消费减少之间存在显著关联。27 在这个队列中，平均体重减轻程度与接受司美格鲁肽治疗的肥胖患者相当。28 斯皮尔曼等级相关性分析显示，在司美格鲁肽组中，大量饮酒日与体重减轻之间存在关联，而在安慰剂组中则没有这种关联（图3）。由于没有评估热量摄入，因此无法确定司美格鲁肽对酒精消费的影响是否主要归因于酒精的热量含量。在评估饮料偏好的变化时（附录2第7页），我们观察到两组之间的自我报告偏好模式有相似的变化，表明司美格鲁肽并未引起消费模式的变化。由于司美格鲁肽组中只有三名患者的体重减轻不足2.5公斤（附录2第13页），因此无法确定这些潜在效果是否独立于体重减轻。司美格鲁肽引起的胃肠道症状大多是暂时的。因此，不良反应（如恶心）不太可能是导致酒精消费减少的原因，因为司美格鲁肽的效果在整个研究期间都持续存在（图2）。司美格鲁肽总体上减少了酒精消费，但有一部分参与者即使在接受最高剂量（每周2.4毫克）的情况下也几乎没有反应（附录2第15页），这与肥胖研究中的无反应现象相似，28 这突显了个体表型对治疗效果的影响。27 我们在患有严重酒精使用障碍的亚组以及基线时有12-17天大量饮酒的亚组中发现了显著的减少（附录2第10页）。然而，两个DSM-5酒精使用障碍症状亚组的参与者数量差异很大，中度亚组有16人，重度亚组有92人（附录2第10页）。中度症状亚组的统计功效较低，这可能解释了为什么只在重度症状亚组中检测到显著效果。此外，根据基线大量饮酒天数定义的四个亚组的规模各不相同，每个亚组的人数从17人到32人不等，这可能解释了为什么尽管有持续的益处趋势，但并未在所有亚组中都检测到显著效果（附录2第10页）。需要强调的是，每个亚组之间的显著性差异本身并不反映两组之间的治疗差异一定不同。尽管临床前报告表明司美格鲁肽可能对FTND评分或每日香烟消费有影响，29 但我们并未发现这种影响。29 无效应可能归因于吸烟者样本量较小或尼古丁依赖的基线严重程度相对较低。这些发现与exenatide酒精研究的数据一致，12 以及针对吸烟者的随机对照试验（RCT）的结果也显示了混合效应。29 GLP-1受体激动剂被认为是安全的；然而，关于酒精使用障碍患者的安全数据仍然有限。一方面，每周的随访提供了对安全的有效监督，但认知行为疗法（CBT）可能减轻了一些不良反应。另一方面，对不良反应的关注和系统调查可能导致报告的事件数量增加。报告的胃肠道副作用没有通过系统的方法（例如使用视觉模拟量表）进行测量，因此无法将其与酒精消费相关联。报告的胃肠道副作用大多是短暂且轻微到中度的。与其他司美格鲁肽RCT相比，本试验中所有参与者的症状发生率略高，即使是在BMI相似但没有酒精使用障碍的个体中也是如此。28 这些不良事件在安慰剂组中也更为常见，表明这一人群通常具有较高的胃肠道脆弱性。在没有如此密集监测的现实环境中，安全状况可能会有所不同。尽管如此，我们的发现为在密切监测条件下的潜在不良反应提供了重要见解，并强调了在常规临床实践中进行进一步研究的必要性。这项试验有几个局限性。纳入标准为BMI达到或超过30 kg/m2，这限制了研究结果对整个酒精使用障碍患者群体的普遍性。全球约有8.9亿成年人（约16%）患有肥胖症（BMI ≥30）。30 本试验的结果支持将司美格鲁肽的适应症扩展到BMI达到或超过30 kg/m2的酒精使用障碍患者，这可能会使数百万人受益，因为仅在美国就有大约800万成年人同时患有肥胖和酒精使用障碍。31 这种针对性的方法符合对酒精使用障碍异质性的认识，并朝着精准医疗的方向发展。32 在我们的试验中，所有参与者都需要每周进行一次访问以接受指定的治疗。为了优化保留率，所有参与者都接受了CBT，这符合当前关于酒精RCT的建议，即同时评估试验性治疗和有效干预措施（如心理治疗）。33 尽管这种提供CBT和每周访问的设计可能增加了安慰剂组的反应率，但它也强调了司美格鲁肽的疗效更为稳健。总体退出率与其他酒精RCT相当；18 安慰剂组的退出人数多于司美格鲁肽组，这一模式与其他临床肥胖试验中的观察结果一致。28 安慰剂组退出的主要原因是从外部来源开始使用司美格鲁肽治疗以及认为治疗效果不佳。这些发现强调了胰岛素增敏剂治疗试验中功能性的揭盲风险，因为通常情况下，安慰剂接受者没有预期的副作用或体重减轻，而接受积极治疗的人则有这些症状，这可能会影响揭盲效果，导致CBT提供者无意中强化治疗效果。然而，在我们的试验中，观察到体重减轻存在显著差异，安慰剂组中有些参与者体重减轻了多达25公斤（附录2第13页），而一些接受司美格鲁肽的参与者几乎没有或完全没有体重减轻。此外，本试验中安慰剂组报告的不良事件频率较高（表3），进一步阻碍了参与者和研究人员的揭盲。这项研究的一个关键局限性是第26周后没有收集酒精使用情况的数据，因此无法评估试验终止后的酒精消费情况。未来的研究应包括更长期的随访，以评估治疗的潜在持续效果。最后，研究人群主要为白人，这限制了结果的普遍性，因此未来的研究应更加注重多样性。总之，司美格鲁肽的效果表明，尽管样本量较小，治疗效果仍然足够显著，并且自我报告的酒精消费情况通过金标准磷脂乙醇生物标志物得到了验证，进一步增强了我们发现的有效性。据我们所知，这是首个显示每周一次的司美格鲁肽可以减少酒精使用障碍和共病肥胖患者的饮酒天数和WHO饮酒风险水平的RCT。这一发现增加了使用GLP-1受体激动剂治疗酒精使用障碍的证据，支持扩大司美格鲁肽的适应症，考虑到全球酒精使用障碍和共病肥胖的负担，这可能会影响数百万人。重要的是，仍然存在关键的限制和安全不确定性，在批准标签外使用之前需要进一步的研究。贡献者概念化：AF-J和MKK。数据整理：AJ和MKK。统计功效分析：AF-J、MKK和CTE。统计分析计划：MKK、AJ、AF-J和CTE。资金获取：MKK和AF-J。临床调查：MKK、JNP、LR和SKJ。血浆磷脂乙醇浓度分析：MLB。血浆司美格鲁肽浓度测量：JJH和BH。方法学：MKK、AFJ、TV、HB、NDV、GFK和GMK。MKK是研究医生和副研究员，AF-J是首席研究员，UBK是负责启动和领导临床试验的部门负责人。临床数据验证：AF-J、AJ、MKK和CTE。图表制作：AJ、MKK、MEJ和AF-J。原始手稿起草：MKK。所有作者都能访问数据，参与了手稿的审查，批准了最终版本，并对提交发表的决定负有最终责任。数据共享所有去标识化的个体参与者数据（不包括脑成像数据和酒精日记）以及方案和统计分析计划（附录1）可在Mendeley数据库中获取（DOI 10.17632/fr522rsvyp.1）。访问数据的标准是提交给相应作者的、方法学上合理的提案。数据将在发表后五年内可供使用。