卵巢消融或抑制对乳腺癌复发和生存的影响：基于15,000名女性的23项随机试验的患者级荟萃分析

《The Lancet》：Effects of ovarian ablation or suppression on breast cancer recurrence and survival: patient-level meta-analysis of 15?000 women in 23 randomised trials

　　**摘要**
对于绝经前的雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者，卵巢功能抑制（OFS，通过手术或药物实现）的额外保护效果可能取决于任何化疗后的绝经状态以及他莫昔芬的使用情况。我们评估了OFS对绝经前女性乳腺癌预后的影响，以及这些影响如何因患者或肿瘤特征以及其他治疗的接受情况而异。

**背景**
对于绝经前的雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者，卵巢功能抑制的额外保护效果可能取决于任何化疗后的绝经状态以及他莫昔芬的使用情况。我们评估了OFS对绝经前女性乳腺癌预后的影响，以及这些影响如何因患者或肿瘤特征以及其他治疗的接受情况而异。

**方法**
我们对比较OFS与不进行OFS的随机试验中的个体患者数据进行了荟萃分析，这些试验的对象是在随机分组时仍处于绝经前且年龄小于55岁的ER阳性或ER状态未知的早期乳腺癌患者。试验根据化疗后是否确认绝经状态以及是否接受他莫昔芬进行分类。主要结局指标包括浸润性乳腺癌复发、乳腺癌死亡率、其他原因导致的死亡率和全因死亡率。使用ER加权对数秩方法估计了ER阳性疾病的事件发生率比（RR）。

**发现**
在25项符合条件的试验中，有23项提供了数据，涵盖了19,053名随机分配的女性中的18,851名（98.9%）。在15,075名绝经前且ER阳性或ER状态未知的女性中，接受OFS显著降低了复发率（RR 0.82，95% CI 0.77–0.87；p<0.00001），尤其是在化疗后确认绝经状态的女性或未接受化疗的女性中这种降低更为明显（异质性p=0.0004）。在确认绝经状态的女性中，未接受他莫昔芬的较早期试验中复发率降低得更明显（RR 0.61，0.52–0.71；p<0.0001），而在较新的OFS加他莫昔芬试验中则相对较低（RR 0.79，0.70–0.91；p=0.0008）。在这些较新的试验中，45岁以下的女性从OFS中获得的额外复发率降低效果更为显著（RR 0.73，0.63–0.86 vs RR 0.95，0.75–1.21；p=0.072）；在45岁以下的女性中，乳腺癌死亡率也有所改善（RR 0.74，0.58–0.94；p=0.012）。没有发现复发率增加的情况。这些发现在不同OFS方法或其他记录的患者或肿瘤特征之间没有显著差异。

**解释**
对于绝经前的雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者，即使接受了化疗或他莫昔芬，OFS也能显著降低15年的复发风险和死亡风险。

**资助**
牛津大学纳菲尔德人口健康系；英国癌症研究基金会；乳腺癌研究基金会；以及英国医学研究委员会。

**引言**
对于雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者，在手术以及必要时的放疗和化疗后，辅助内分泌治疗可以显著提高生存率。1 在绝经后女性中，使用芳香化酶抑制剂抑制雌激素生成比使用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬更有效。2 然而，在绝经前女性中，由于卵巢仍能产生雌激素，虽然他莫昔芬有效，但单独使用芳香化酶抑制剂效果不佳。关于循环雌激素对绝经前女性复发风险的影响（尤其是接受他莫昔芬的女性）以及卵巢功能抑制是否能进一步降低这一风险，仍存在一些不确定性。早期的试验研究了不可逆的卵巢切除（通过手术或卵巢放疗）的效果，而最近的试验通常使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）来实现潜在的可逆性卵巢雌激素生成抑制。3, 4, 5, 6, 7 早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）之前对个体患者数据的荟萃分析仅限于较早期的试验，结果显示在没有其他系统治疗的情况下，卵巢切除或抑制可以减少乳腺癌复发和死亡。1, 8 更近期的研究分别关注了GnRHa和卵巢放疗的卵巢抑制效果，但结果不明确。

**研究背景**
之前的一项早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）荟萃分析表明，对于早期乳腺癌患者，即使在没有其他系统治疗的情况下，卵巢功能切除也能显著降低乳腺癌复发和死亡风险。后续关于使用促性腺激素释放激素激动剂进行药物性卵巢抑制以及放疗的系统性回顾研究并未显示出明显的好处，因此关于卵巢功能抑制（OFS）是否能超越他莫昔芬或化疗的效果来显著改善长期预后仍存在疑问。EBCTCG正在进行的文献数据库搜索（包括MEDLINE、Embase、Cochrane图书馆和会议摘要）截至2025年9月1日，寻找所有比较OFS与不进行OFS的随机试验，且两组的治疗方案相同。

**本研究的价值**
这项协作荟萃分析汇总、核对并分析了23项试验中15,075名绝经前雌激素受体（ER）阳性或ER状态未知女性的个体患者数据。对所有可用随机数据的长期随访提供了关于OFS在绝经前女性中的风险和益处的无偏估计，包括那些在任何化疗后仍保持绝经状态的女性。对于那些被分配接受他莫昔芬（约4年）的女性，结果显示OFS显著降低了15年的乳腺癌复发和死亡风险，尤其是45岁以下的女性，其复发率、远处复发率、乳腺癌死亡率和全因死亡率均降低了约四分之一。除了乳腺癌以外的其他原因导致的死亡人数没有增加。虽然样本量不足以进行可靠的亚组分析，但没有证据表明风险降低的比例因预后因素或OFS方法而异。

**所有可用证据的意义**
对于绝经前的雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者，即使接受了化疗或他莫昔芬，OFS也能显著降低15年的复发风险和死亡风险。

**结论**
对于绝经前的雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者，OFS除了已知的他莫昔芬和化疗的益处外，还能提供额外的长期益处，这可以为临床指南以及医生和患者的讨论提供依据。因此，关于卵巢切除和药物性卵巢抑制的相对有效性，以及长期益处是否超过可能的不良影响（如生活质量11, 12和非癌症死亡率13）仍存在疑问。关于将卵巢切除和抑制（以下简称卵巢功能抑制或OFS）与化疗和他莫昔芬联合使用的效果也尚不确定。14 本报告提供了关于OFS效果的更新和扩展的荟萃分析，无论是通过手术、放疗还是药物治疗。

**方法**
这项荟萃分析遵循了系统评价和个体患者数据荟萃分析的优先报告项目声明进行，15 并在EBCTCG网站上提供了额外信息。试验识别程序已在先前描述过，1, 16, 17, 18, 19 包括对文献数据库、期刊和会议记录的广泛搜索，以及与乳腺癌研究人员的沟通，以识别和纳入已发表和未发表的试验。本文使用的数据收集截至2024年11月1日，2025年9月1日没有通过进一步搜索发现新的试验。对于这里呈现的主要分析，我们收集了所有在2010年1月1日之前开始招募的、以复发或死亡为主要结局的OFS与不进行OFS随机试验的女性数据。如果试验在一个组中包含额外治疗（如泼尼松）而在另一个组中不包含，则该试验不符合条件；或者如果试验只有非肿瘤学结局（例如，测试化疗期间短期卵巢抑制以尝试预防化疗引起的绝经的试验），也不符合条件。21 在一些符合条件的OFS与不进行OFS的试验中，不允许给予其他辅助治疗；而在其他试验中，所有参与者都应接受相同的额外治疗，通常是化疗或2-5年的他莫昔芬，或两者兼有。我们从研究调查者那里获取了所有符合条件的试验中每位女性的信息，包括随机分组日期、分配的治疗、年龄、肿瘤直径、分级、组织学类型、腋窝淋巴结受累情况、ER状态、孕酮受体和HER2状态、随访持续时间、任何乳腺癌复发的日期（局部区域、对侧或远处）、其他继发性癌症的日期和部位以及死亡日期和原因。对于一项英国试验，6 我们通过国家医疗服务数字化系统及其前身补充了最新的随访数据。数据集经过一致性检查，如有必要，通过通信与研究者解决了问题。

**统计分析**
统计方法已在之前的EBCTCG报告中描述过，1, 16, 17, 18, 19 并在统计分析计划（附录第38-45页）中详细说明。森林图和Kaplan–Meier图描述了各个试验及其合并结果，亚组分析有助于探讨治疗产生的比例风险降低是否强烈依赖于患者或肿瘤特征。按年龄、淋巴结状态、随访年份和试验分层的至首次事件时间分析提供了对数秩观察值减去预期值（O–E）及其方差（V）。这些统计量用于得出显著性检验和首次事件发生率比（RR）及其置信区间（CI，使用一步估计logeRR=[O–E]/V，方差为1/V）。对于ER状态未知的肿瘤对每个(O–E)值的贡献乘以0.75（假设OFS在ER状态未知疾病中的效果仅为ER阳性疾病中的75%）。18 对于总体结果，给出了95%的置信区间。亚组和单个试验的结果给出了99%的置信区间。χ2检验用于比较不同亚组之间的异质性或趋势。中位（IQR）随访持续时间（针对预期存活的女性）来自Kaplan–Meier图的随访终止时间。所有p值均为双侧检验。分析使用了内部FORTRAN程序。

**乳腺癌死亡率RR的计算**
乳腺癌死亡率RR是通过从无复发死亡的对数秩统计量（O–E和V）中减去总体死亡的对数秩统计量来估算的。20 这避免了在复发后必须确定哪些死亡是由乳腺癌引起的，从而避免了不恰当地假设所有死亡都是由乳腺癌引起的。主要分析仅包括在随机分组时年龄小于55岁且处于绝经前状态、具有ER阳性或ER状态未知肿瘤的女性。当无法获得绝经状态的个体信息时，如果试验要求这一标准，我们假设女性处于绝经前状态；如果试验不限制绝经前状态，则仅包括年龄小于50岁的女性。其中一项试验有三个阶段的随机分组；22 为了平衡，在总数中重复计算了这一阶段的78名对照组患者（但在计算对数秩统计量时未重复计算）。在随机分组时处于绝经前状态但在开始OFS前接受了化疗的女性可能在OFS开始前已经发生了化疗引起的绝经。23, 24 在某些试验中，化疗后未确认绝经状态，因此主要分析将试验分为四类：根据化疗后是否确认绝经状态（确认绝经）或不确定绝经状态（未确认绝经），以及是否给予他莫昔芬。

**资金来源的作用**
研究的资助者未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写。

**结果**
我们确定了27项在1948年至2014年间招募女性的OFS与不进行OFS的未混杂试验：试验设计和患者特征在线显示（附录第3-4页）。其中25项试验提供了个体患者数据，涵盖了19,439名随机分配的女性中的19,235名（99.0%）。提供数据的25项试验中有2项（n=384）不符合条件，因为它们仅包括绝经后女性。排除了年龄55岁或以上、绝经后或ER阴性疾病的女性。这里呈现的分析集中在剩余的23项试验以及15,075名在随机分组时被认为是绝经前且具有ER阳性或ER状态未知肿瘤的女性（图1）。对主要分析中排除的组的敏感性分析未发现OFS的益处（附录第6-8页）。

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**图1. 早期乳腺癌OFS与不进行OFS的试验流程图**
OFS=卵巢功能抑制。为了使所有比较结果均匀平衡（1:1），在这项唯一的三因素比较中，78名对照组被计算了两次。15项试验包括了在分配到卵巢功能抑制（OFS）治疗前已被确认为绝经前的女性，其中12项（n=4012）是因为参与者在随机化后没有接受任何化疗，另外3项（n=3430）是因为通过测量血清雌二醇水平或卵泡刺激激素水平以及评估阴道出血史来确认绝经前状态。26, 27 中位随访时间为11.0年（IQR 8.2–14.9年），中位年龄为42岁（IQR 38–46岁）。13项试验（n=7633）招募了那些在随机化后化疗期间绝经前状态未再次得到确认的女性（未确认绝经前）。大多数女性接受了环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的治疗，这些治疗很可能会导致她们进入绝经期。23 这些比较的中位随访时间为11.2年（IQR 8.5–14.3年），中位年龄为43岁（IQR 39–47岁）。有5项试验的女性同时属于这两个类别。

在提供数据的23项符合条件的试验中，任何首次侵袭性乳腺癌复发（远处、局部区域或新发对侧疾病）的结果显示在图2中。试验根据在OFS开始时绝经前状态是否得到确认（无论是否进行了化疗或化疗后是否评估了绝经前状态）以及两个对照组中是否使用了他莫昔芬进行分类。每项试验的信息包括招募开始年份、试验名称、OFS方法、化疗的使用情况、对数秩统计以及事件发生率比。关于任何时间点的远处复发、局部区域复发和对侧复发作为首次事件、乳腺癌死亡率、无复发死亡（第一年和总体）以及全因死亡率的相关图表见附录（第10-16页）。在所有试验中，被分配到OFS的女性乳腺癌复发率降低了18%（RR 0.82，95% CI 0.77–0.87；p<0.00001）；15年的绝对风险分别为36.5%和41.9%（附录第17页）。乳腺癌死亡率降低了14%（RR 0.86，0.80–0.93；p=0.0009），15年的绝对风险分别为31.3%和34.4%（附录第13, 17页）。

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图2. 根据OFS与否分配的ER阳性或ER状态未知的早期乳腺癌患者的复发率比，基于四种随机化比较的ER加权分析估计
复发率比（局部、远处或新发对侧侵袭性疾病）适用于ER阳性疾病。
A=多柔比星；BCG=卡介苗；C=环磷酰胺；E=表柔比星；F=氟尿嘧啶；GnRHa=促性腺激素释放激素激动剂；M=甲氨蝶呤；O-E=观察值减去预期值；OSF=卵巢功能抑制；Tt=三乙烯基膦酰胺；q4w=每周四次；q3w=每周三次；V=长春新碱；Unk=未知。
*ER加权：ER状态未知疾病对O-E值的贡献是未加权情况下的0.75倍。
?为了使所有比较结果均匀平衡（1:1），这项试验中的78名对照组被计算了两次。
**没有数据的2项试验不计入小计或总数。**

正如预期的那样，不同类别试验之间的复发率和乳腺癌死亡率降低存在显著异质性（χ23=22.2，p<0.0001）。考虑到试验随访时间长度的不同，仅限于随访第0-14年的异质性测试显示，在化疗后确认绝经前状态（或未进行化疗）的试验与未确认绝经前状态的试验之间存在显著差异（χ21=12.4；p=0.0004），并且在确认绝经前状态的女性中，接受与他莫昔芬相比未接受他莫昔芬的组也存在差异（χ21=7.0；p=0.0080）。在化疗后绝经前状态未得到确认的女性中，无论是否使用他莫昔芬，均无异质性（χ21=9.8；p=0.098）。因此，进一步分析将所有绝经前状态未得到确认的女性合并在一起。

在OFS开始时绝经前状态得到确认且未接受他莫昔芬的女性中，与对照组相比，OFS组的复发率降低了39%（RR 0.61，95% CI 0.52–0.71；p<0.0001），15年的复发风险分别为39.1%和56.5%（图2，图3）。乳腺癌死亡率也相应降低（RR 0.65，95% CI 0.56–0.76；p<0.0001；15年乳腺癌死亡率为35.9% vs 49.0%；图3A）。在第二种情况下，绝经前状态得到确认的女性接受了他莫昔芬，并被随机分配是否添加OFS，OFS组的复发率降低了21%（RR 0.79，95% CI 0.70–0.91；p=0.0008），15年的绝对复发风险降低了5.9%（24.8% vs 30.7%；图2，图3）。在化疗后未确认绝经前状态的女性中，OFS降低了复发风险（RR 0.91，95% CI 0.84–1.00，p=0.042），但对乳腺癌死亡率的影响不大（RR 0.96，95% CI 0.88–1.05，p=0.38；图3C）。

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图3. 根据OFS与否分配的ER阳性或ER状态未知的早期乳腺癌女性的结果，针对三种类型的随机化比较
(A) 未接受化疗（或化疗后仍处于绝经前状态）且未给予他莫昔芬。
(B) 未接受化疗（或化疗后仍处于绝经前状态），但给予了他莫昔芬（平均4年）。
(C) 接受了化疗，但化疗后绝经前状态未知。图表在超过第10年后进行了平滑处理。RR是基于ER阳性疾病中OFS效果的ER加权估计。O-E=观察值减去预期值；ER=雌激素受体；OSF=卵巢功能抑制；RR=比率比。

图4显示了OFS（无论是否使用他莫昔芬）对随机化时年龄不同的绝经前女性复发率的影响。在45岁以下的女性中，未使用他莫昔芬的情况下，复发率降低了42%（RR 0.58，95% CI 0.47–0.70；p<0.0001）；在45-54岁的女性中，复发率降低了35%（RR 0.65，95% CI 0.52–0.82，p=0.0003）。在使用他莫昔芬的情况下，45岁以下女性的复发率降低幅度大于45-54岁的女性（RR 0.73，95% CI 0.63–0.86；p=0.0002 vs RR 0.95，0.75–1.21；p=0.67），尽管按年龄进行的交互作用测试未达到显著性（χ21=3.2；p=0.072）。

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图4. 根据年龄和他莫昔芬使用情况，对绝经前女性进行OFS与否分配的复发率比较
(A) 未接受化疗（或化疗后仍处于绝经前状态）且未给予他莫昔芬。
(B) 未接受化疗（或化疗后仍处于绝经前状态），但给予了他莫昔芬（平均4年）。RR是基于ER阳性疾病中OFS效果的ER加权估计。

在当前实践中，正如这些荟萃分析中包含的较新试验所示，对于绝经前女性，更有可能在考虑是否添加OFS的情况下提供他莫昔芬。图5显示了针对接受他莫昔芬的绝经前女性的OFS与否比较的亚组分析，按复发部位、随访期、年龄、ER和PR状态、先前化疗的使用情况、卵巢抑制方法（手术或放疗，或药物抑制）、淋巴结状态、T分期、肿瘤分级和HER2状态进行分类，未使用他莫昔芬的试验的相关图表见附录（第25页）。OFS显著降低了远处、局部区域和对侧复发（图5A；附录第19页）。在0-4年内，复发率显著降低，并且这种效果持续到5-9年和10-14年，15年后的随访影响较小（图5B）。不同淋巴结状态、肿瘤大小或分级之间的比例降低没有显著差异（图5H-J）。很少有女性进行了HER2状态检测，而且大多数试验是在曲妥珠单抗可用之前进行的，但在HER2阳性和HER2阴性疾病中，益处似乎相似。在这个亚组分析中，由于大多数试验使用2-5年的GnRHa来抑制卵巢雌激素产生，因此无法充分评估卵巢切除术与药物抑制的相对益处。

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图5. 根据OFS加上他莫昔芬与否分配的绝经前女性的复发率比较
RR是基于ER阳性疾病中OFS效果的ER加权估计。EST3193未提供用于卵巢抑制的方法的个体患者数据，因此被排除在外（G）：55%的患者接受了卵巢切除术或放疗，36%使用了GnRHa。

对于45岁以下的绝经前女性，图6显示，在他莫昔芬基础上添加OFS可使远处复发率降低四分之一（RR 0.77，95% CI 0.64–0.93；p=0.0067），乳腺癌死亡率也降低了（RR 0.74，95% CI 0.58–0.94；p=0.012；图6A，B）。其他原因导致的死亡率每年低于0.1%，并且OFS对其没有显著影响（图6C），从而使这些女性的总体生存率受益（RR 0.72，95% CI 0.57–0.90；10年死亡率为9.4% vs 12.2%）。

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图6. 根据OFS加上他莫昔芬与否分配的45岁以下绝经前女性的主要结果
(A) 任何时间的远处复发。
(B) 乳腺癌死亡率。
(C) 非乳腺癌死亡率。
(RR是基于ER阳性疾病中OFS效果的ER加权估计。

在所有试验中，没有证据表明OFS会导致非乳腺癌的二次原发性癌症增加或因非乳腺癌原因导致的死亡增加（附录第15, 28-30页）。这些女性在随机化时年龄均小于55岁，非乳腺癌死亡率为1.10（0.86–1.41；p=0.45）。对无复发记录的死亡进行分析显示，在993名有明确死因的女性中，426例（42.9%）的死因与淋巴结状态无关，表明其中很少有误分类为乳腺癌死亡的情况（附录第31页）。然而，在993例无复发记录的死亡中，567例（57.1%）的死因未知，而在淋巴结阳性疾病中的发生率是淋巴结阴性疾病的 twice，这表明在年轻人群中，大多数死亡是由乳腺癌引起的。敏感性分析将无复发记录的死亡计为非乳腺癌死亡，得到了非常相似的结果（乳腺癌死亡率为0.86 vs 0.85；非乳腺癌死亡率为1.10 vs 1.00；附录第32-33页）。

不同试验之间对毒性的记录差异很大，因此没有寻求患者级别的非致命性毒性数据。相反，附录中总结了试验出版物中报告的毒性情况（第34-37页）。在较新的OFS加上他莫昔芬的试验中，毒性报告更为一致。虽然不同试验之间的不良事件报告存在差异，但添加OFS通常与更高级别的潮热相关。对于其他不良事件（例如体重增加、肌肉骨骼症状、疲劳和神经精神毒性），OFS与对照组相比没有一致的增加。在23项试验中，只有4项研究（SOFT、ZIPP、EST3193和ICR-CTSU）收集了生活质量（QOL）数据，这些数据最好在各自的出版物中查看。

讨论
绝经前卵巢功能的消融或抑制是最早的乳腺癌内分泌治疗形式之一，首次使用于19世纪。3, 4 它是第一个在随机试验中评估的癌症治疗方法，1948年在Christie医院开始实施。接下来的半个世纪里，进行了更多关于放疗或手术来消融卵巢功能的试验。最近，这些不可逆的治疗方法往往被药物性卵巢功能抑制所取代，这种方法为某些女性留下了在预定抑制期结束后卵巢雌激素生产可能恢复的可能性。这项更新的荟萃分析总结了所有关于绝经前女性早期乳腺癌接受卵巢功能抑制（OFS）的独立随机证据。基于雌激素受体（ER）加权的分析结果证实，对于确诊为绝经前（经过其他治疗后）且ER阳性的患者，OFS显著降低了乳腺癌复发和死亡的风险，不仅在第一个十年内，而且在第二个十年内乳腺癌死亡率也大幅降低。这一点在临床上非常重要，因为ER阳性疾病的复发风险至少会持续20年。研究结果与之前的荟萃分析一致，但更为明确。在早期试验中，两组患者均未接受他莫昔芬治疗时，乳腺癌复发和死亡的风险降低比例更大。尽管如此，在最近的一些OFS加他莫昔芬与单独使用他莫昔芬的试验中（他莫昔芬平均使用时间为约4年），也观察到了显著益处，尤其是在45岁以下的女性中。这些试验中较小的效果是否至少部分可以归因于治疗依从性（无论是药物性OFS还是他莫昔芬），目前尚不清楚，因为没有常规收集依从性数据。对于接受化疗的绝经前女性（而这些试验中的大多数化疗包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，这些药物常常会导致绝经），如果在化疗后绝经状态不确定，OFS似乎没有明显益处。

如今，许多ER阳性的绝经前女性被推荐使用他莫昔芬，而这项荟萃分析可靠地证实了OFS的额外益处。然而，在这些女性中，芳香化酶抑制剂比他莫昔芬更有效，这表明根据她们的绝对复发风险和耐受性，最佳的内分泌治疗可能是芳香化酶抑制剂与卵巢切除术或长期卵巢抑制的结合。在这种情况下，最佳的内分泌治疗持续时间尚不清楚，但在绝经后女性中，10年的芳香化酶抑制剂治疗似乎比仅5年更有效。此外，如果绝经前女性无法长期坚持使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，这项荟萃分析证实OFS作为唯一的内分泌治疗也有显著的抗癌效果，但单独使用OFS也可能伴随一些不适症状。

先前的化疗似乎不会影响OFS对绝经前女性的益处，而且现代化疗后卵巢功能恢复很常见，尤其是在年轻女性中。尽管引入了靶向药物，并且越来越多地使用基因组检测来辅助化疗决策，但OFS对于目前诊断为早期乳腺癌的绝经前女性仍然具有相关性。对于这些女性，需要进一步研究以全面评估在OFS基础上添加新疗法（如选择性ER降解剂或CDK 4/6抑制剂）的安全性和有效性，无论是否已经接受过化疗。关于他莫昔芬和一些CDK 4/6抑制剂引起的血栓形成或心脏事件的风险令人担忧，但这可能会限制这种组合的使用，但大多数接受辅助CDK 4/6抑制剂的绝经前女性由于复发风险较高，仍会被建议同时使用OFS和芳香化酶抑制剂。

许多试验没有报告副作用或生活质量（QOL）情况，尽管OFS可能会引起更多的绝经症状。关于长期毒性的数据有限，因此难以可靠地评估OFS的长期危害。然而，在药物性OFS结束后，生活质量症状评分可以有所改善。虽然OFS已知会导致骨质疏松，但通常没有测量骨密度；不过可以通过双膦酸盐和监测骨骼健康来减轻这一风险。没有证据表明OFS会对非乳腺癌死亡率或癌症发病率产生不良影响。一个局限性是许多试验发生在20世纪80年代之前，那时ER状态并未常规检测，复发诊断的敏感性较低，辅助治疗也不普遍使用。然而，即使比较OFS加他莫昔芬与单独使用他莫昔芬，这项荟萃分析也显示，在45岁以下的绝经前女性中，添加OFS可以将乳腺癌复发和死亡率降低约四分之一。有趣的是，这种益处在大多数接受OFS加他莫昔芬的绝经前女性中都有体现，尽管其中许多人只接受了大约2年的治疗，但益处似乎是持久的。需要进一步研究以确定药物性OFS的最佳持续时间。

无论个体或肿瘤特征如何，风险降低的比例似乎相似，因此绝对益处（与任何潜在危害不同）可能会随着复发风险的增加而增加。自这些研究以来，乳腺癌的预后有所改善（以及中年人群的乳腺癌死亡率相应下降），这使得预测当今被诊断出的女性从OFS中获得的额外绝对益处变得复杂。尽管如此，这项关于ER阳性早期乳腺癌OFS的荟萃分析，以及那些结合5年他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的OFS的试验，都显示在第一个十年内远处复发或乳腺癌死亡率大幅降低，至少对于OFS和他莫昔芬（可能还包括芳香化酶抑制剂）来说，在第二个十年内也是如此。总体而言，这些结果对当前实践仍然具有相关性，并强调了有效长期预防卵巢或芳香化酶酶引起的雌激素刺激的重要性，同时尽量减少ER阻断或雌激素剥夺的副作用。

**贡献者**
RB、JBr、RG和RKH设计并进行了分析，所有写作委员会成员都对分析计划提供了意见。RB、RG和RKH获取并验证了数据。RB、JBr、RG、RKH和RP起草了报告，其他所有写作委员会成员也参与了修订工作。中期分析结果在指导委员会会议上进行了展示和讨论。EBCTCG秘书处（G Beake、R Berry、C Boddington、R Bradley、J Braybrooke、M Clarke、C Davies、L Davies、D Dodwell、F Duane、V Evans、J Gay、L Gettins、J Godwin、R Gray、R K Hills、F Holt、S James、A Kerr、H Liu、Z Liu、E MacKinnon、G Mannu、P McGale、T McHugh、P Morris、M Nakahara、H Pan、R Peto、S Read、E Straiton、C Taylor、H Taylor）负责维护合作、识别试验以及获取和检查数据集。所有写作委员会成员都对是否提交发表的决定负责。

**写作委员会成员**
Rosie Bradley、Jeremy Braybrooke、Mike Clarke、Robert K Hills、Amanda Kerr、Richard Peto、David Dodwell、Paul McGale、Hongchao Pan、Carolyn Taylor、Rodrigo Arriagada、Judith Bliss、Allan Hackshaw、Hyun-Ah Kim、Woo Chul Noh、John Yarnold、Jonas Bergh、Sandra M Swain、Nancy E Davidson、Prudence A Francis、Meredith M Regan、Richard Gray（1949–2023）。

**EBCTCG指导委员会**
Jonas Bergh、Sandra M Swain（联合主席）、David Cameron（副主席）、Kathy Albain、Stewart Anderson、Rodrigo Arriagada、Karla Ballman、John Bartlett、Elizabeth Bergsten-Nordstr?m*、Judith Bliss、Rosie Bradley?、Etienne Brain、Jeremy Braybrooke?、Lisa Carey、Almona Choudhury*、Mike Clarke?、Robert Coleman、Jack Cuzick、Nancy Davidson、Lucia Del Mastro、James Dignam、David Dodwell?、Mitch Dowsett、Fran Duane?、Bent Ejlertsen、Theodoros Foukakis、Prudence A Francis、Jose Angel Garcia-Saenz、Richard Gelber、Michael Gnant、Matthew P Goetz、Pamela Goodwin、Richard Gray?、Daniel Hayes、Catherine Hill、Robert K Hills?、Reshma Jagsi、Wolfgang Janni、Sibylle Loibl、Elizabeth MacKinnon?、Eleftherios Mamounas、Gurdeep Mannu?、Paul McGale?、Stuart A McIntosh、Hirofumi Mukai、Valentina Nekljudova、Larry Norton、Hongchao Pan?、Richard Peto?、Martine Piccart、Philip Poortmans、Kathy I Pritchard、Vinod Raina、Daniel Rea、Meredith M Regan、John Robertson、Shigerhira Saji、Roberto Salgado、Dennis Slamon、Tanja Spanic*、Guenther Steger、Gong Tang、Carolyn Taylor?、Sandra J Thompson、Masakazu Toi、Andrew Tutt、Giuseppe Viale、Xiang Wang、Tim Whelan、Nicholas Wilcken、Antonio Wolff、Norman Wolmark、Ke-Da Yu。*患者代表。?EBCTCG秘书处，牛津。

**参与试验的团队（首席研究员）**
英国拉德福德皇家医院—M B Masood、D Parker、J J Price；加拿大不列颠哥伦比亚省癌症机构—C Lohrisch、A Nichol；中国北京中国科学院（与牛津NDPH合作）—Y Shan、Y F Shao、X Wang、B Xu、D B Zhao（NDPH：Z M Chen、H C Pan）；英国曼彻斯特Christie医院和Holt镭研究所—A Howell、R Swindell；美国马萨诸塞州波士顿东部合作肿瘤学组—R L Comis、N E Davidson、R Gray、N Robert、G Sledge、L J Solin、J A Sparano、D C Tormey、W Wood；法国巴黎国家抗癌中心联合会乳腺组—T Delozier、M Spielman、J Mace Lesec’h；德国法兰克福德国辅助乳腺癌组（GABG）—W Eiermann、J Hilfrich、W Jonat、M Kaufmann、R Kreienberg、M Schumacher；英国伦敦癌症研究所临床试验和统计部门（ICR-CTSU, NCRI）—R A’Hern、J Bliss、P Ellis、L Kilburn、J R Yarnold；瑞士伯尔尼国际乳腺癌研究组（IBCSG）—M Castiglione、A Coates、M Colleoni、J Collins、J Forbes、P A Francis、R D Gelber、A Goldhirsch、J Lindtner、O Pagani、K N Price、M M Regan、C M Rudenstam、H J Senn、B Thürliman；英国伦敦国际协作癌症组—J M Bliss、C E D Chilvers、R C Coombes、M Espie、E Hall、L Kilburn、M Marty；日本东京佐拉德克斯乳腺癌治疗协会—S Mitsuyama、Y Nomura、S Ohno；韩国首尔韩国乳腺癌研究组（KBCSG）—H A Kim、W C Noh；美国宾夕法尼亚州匹兹堡国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）—S Anderson、H Bandos、A Brown、J Bryant、R Cecchini、J Costantino、J Dignam、B Fisher、C Geyer、E P Mamounas、S Paik、C Redmond、E Romond、S Swain、G Tang、M A Torres、L Wickerham、N Wolmark、G Yothers；挪威奥斯陆挪威镭医院—B Erikstein、S Gundersen、M Hauer-Jensen、H H?st、A B Jacobsen、R Nissen-Meyer；南非比勒陀利亚大学—C I Falkson；加拿大萨斯喀彻温省雷吉纳萨斯喀彻温癌症基金会—A J S Bryant、G H Ewing、L A Firth、J L Krushen-Kosloski；美国德克萨斯州圣安东尼奥西南肿瘤学组—K Albain、W Barlow、G T Budd、J Gralow、D Hayes、G Hortobagyi、R Jagsi、S Martino、L Pusztai、P Sharma、A Thompson；加拿大安大略省多伦多-埃德蒙顿乳腺癌研究组—A H G Paterson、K I Pritchard；加拿大安大略省多伦多公主玛格丽特医院—A Fyles、J W Meakin、T Panzarella、K I Pritchard；ZIPP试验（英国癌症研究；意大利GIVIO；瑞典东南部和斯德哥尔摩）—M Baum、T Fornander、A Hackshaw、A Nicolucci、B Nordenskjold、R Sainsbury。EBCTCG合作试验者的完整名单可在https://www.ctsu.ox.ac.uk/research/the-early-breast-cancer-trialists-collaborative-group-ebctcg获取。

**数据共享**
提供给EBCTCG的所有数据集仍归发送数据的试验团队所有，数据共享请求应向这些团队提出。EBCTCG的数据共享政策可在https://www.ctsu.ox.ac.uk/research/the-early-breast-cancer-trialists-collaborative-group-ebctcg/data-policy-for-the-early-breast-cancer-trialists2019-collaborativegroup-ebctc查看。