饮用富含氢的水可以通过调节肠道微生物群和提升短链脂肪酸的水平来改善动脉粥样硬化

《Life Sciences》：Consumption of hydrogen-rich water ameliorates atherosclerosis by modulating gut microbiota and enhancing short-chain fatty acid levels

　　

孟凡先子|薛明海|李慧丽|陶格如|陈伟|李远民|裴慧|刘志超|尹德玲|秦淑村|薛俊丽|刘博彦

山东省高校重大疾病与氢医学转化应用重点实验室，泰山氢生物医学研究院，山东第一医科大学第二附属医院，中国泰安

摘要

目的

分子氢（H₂）是一种具有抗炎特性的安全气体信号分子。本研究旨在探讨富氢水（H₂W）的抗动脉粥样硬化作用，并阐明其中涉及的肠道微生物群及其代谢物的作用机制。

材料与方法

给ApoE^?/^?小鼠饮用H₂W以评估动脉粥样硬化斑块的形成和稳定性。分析了肠道微生物群的组成和短链脂肪酸的水平。通过抗生素诱导的微生物群耗竭和粪便微生物群移植（FMT）来验证肠道微生物群的中介作用。进行体外实验以研究丙酸对巨噬细胞炎症和极化的效应。

主要发现

在ApoE^?/^?小鼠中，饮用H₂W显著减少了斑块的形成并增强了斑块的稳定性，同时改变了肠道微生物群的结构和短链脂肪酸的谱型。抗生素处理消除了H₂W的保护作用，而来自H₂W处理小鼠的FMT则传递了抗动脉粥样硬化的表型。H₂W显著增加了盲肠内容和血清中的丙酸水平。丙酸在体外直接抑制了炎症反应和M1巨噬细胞的极化。

意义

本研究表明，H₂W通过调节肠道微生物群–丙酸–巨噬细胞轴来缓解动脉粥样硬化。我们的发现强调了H₂W作为抗动脉粥样硬化的一种有前景且安全的干预措施，并为肠道微生物代谢物与血管炎症之间的相互作用提供了新的机制见解。

引言

心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要病因，其特征是血管内脂质沉积、炎症反应以及斑块的形成，这导致动脉管腔狭窄和硬化[1]。通常，AS在生命早期就开始并随着年龄的增长而进展。使用降胆固醇疗法，如他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂，已被科学证据证实可以减少心血管事件[2]。然而，在AS的预防和治疗方面仍存在许多未满足的临床需求。因此，探索新的靶点和疗法是必要的。

近年来，肠道微生物组及其代谢物已被证明与AS密切相关。AS患者表现出肠道微生物群的组成和丰度发生变化。此外，肠道微生物群衍生的代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、三甲胺N-氧化物、次级胆汁酸、咪唑丙酸和芳香氨基酸代谢物，越来越多地被认为是AS进展的重要因素[3]，[4]。因此，旨在调节肠道微生物群的治疗方法值得进一步研究。

分子氢（H₂）是一种无色无味的气体，具有很高的生物安全性。多项临床和动物模型研究表明，摄入外源性H₂可以治疗影响循环系统、呼吸系统和神经系统的各种疾病[5]，[6]，[7]，[8]。此外，一些动物实验表明H₂可能具有抗动脉粥样硬化的作用，包括减轻主动脉炎症和改善斑块稳定性[9]，[10]，但其潜在机制尚不清楚。作为一种可以由微生物产生和利用的气体，H₂可能对肠道微生物群产生调节作用。我们之前的研究揭示了H₂可以调节高脂饮食（HFD）大鼠的肠道微生物群组成并改善炎症状态[11]。因此，探索H₂是否可以通过其对肠道微生物群的作用来缓解AS是很重要的。

在本研究中，我们考察了H₂对ApoE缺陷（ApoE^?/?）小鼠中AS斑块进展和消退的影响。这种效应是通过调节肠道微生物群实现的。发现SCFAs，尤其是丙酸，是这种保护作用的关键微生物代谢物。本研究为AS的潜在预防和治疗提供了新的策略。

部分摘录

富氢水的制备

使用H₂发生器（济南浩威实验仪器有限公司，中国）生成的高纯度H₂，在常温和大气压下被注入纯水中，以产生饱和的H₂W（800?μmol/L）。制备好的H₂W储存在铝制饮料瓶中，并供小鼠自由饮用。使用Clark型H₂-微电极（Unisense，奥胡斯N，丹麦）在不同时间点测量饮料瓶中H₂的浓度[12]。

体内H₂浓度监测

雄性

H₂W减少ApoE^?/?小鼠的动脉粥样硬化病变

H₂W储存在铝制饮料瓶中。新鲜制备的H₂W中的H₂浓度约为800?μmol/L，12小时后降至约455?μmol/L（图1A）。为了确保小鼠持续摄入稳定的H₂，每12小时更新一次H₂W。为了评估H₂W对已建立的AS斑块进展和潜在消退的影响，首先让ApoE^?/?小鼠食用HFD 14周以诱导AS。然后，将小鼠改为普通饲料，并分别保持未经处理或

讨论

H₂是一种具有生物活性的小分子气体。2007年的一项研究首次报道H₂在动物模型中对缺血–再灌注损伤具有保护作用[21]。后续研究表明，H₂在慢性炎症疾病、葡萄糖和脂质代谢紊乱、癌症等疾病中起着保护作用[5]，[22]。同时，H₂对人体具有很高的生物安全性。一项临床试验的证据表明，吸入2.4%的H₂

结论

总体而言，本研究显示饮用H₂W可以缓解小鼠的AS，其效果至少部分是通过调节肠道微生物群来实现的。此外，SCFAs，尤其是丙酸，是受H₂影响的主要微生物代谢物。从机制上看，丙酸可以通过抑制巨噬细胞M1极化来减轻动脉粥样硬化斑块的形成并促进斑块的稳定性。本研究为管理AS提供了新的策略。

CRediT作者贡献声明

孟凡先子：撰写 – 原稿撰写、实验研究、数据分析。薛明海：撰写 – 原稿撰写、实验研究、数据分析。李慧丽：验证、实验研究、数据分析。陶格如：方法学研究。陈伟：方法学研究。李远民：方法学研究。裴慧：方法学研究。刘志超：方法学研究。尹德玲：撰写 – 审稿与编辑、资金获取。秦淑村：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理。薛俊丽：

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82200508）、山东省自然科学基金（ZR2022QH085, ZR2025MS1316）、山东省高校青年科技创新支持计划（2023KJ184）以及山东省“双百人才计划”（WSR2023073）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。