《Hematological Oncology》：The Efficacy and Toxicity of CNS Prophylaxis in Diffuse Large B-Cell Lymphoma (CLSG-CNS-01): A Randomized, Multicenter, Prospective Phase 3 Trial
编辑推荐：
这项随机、多中心、前瞻性III期临床试验（NCT02777736）评估了静脉注射（i.v.）或鞘内注射（i.t.）甲氨蝶呤（MTX）在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的中枢神经系统（CNS）预防效果。治疗包括六个周期的R-CHOP + 2xR或DA-EPOC
这项随机、多中心、前瞻性III期临床试验（NCT02777736）评估了静脉注射（i.v.）或鞘内注射（i.t.）甲氨蝶呤（MTX）在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的中枢神经系统（CNS）预防效果。治疗包括六个周期的R-CHOP + 2xR或DA-EPOCH-R + 2xR。CNS国际预后指数（CNS-IPI）为中等或高风险的患者被随机分配接受MTX 3 g/m2静脉注射（A组）或MTX 12 mg鞘内注射（B组）进行CNS预防。低CNS-IPI风险患者未接受MTX预防（C组）。主要目的是比较A组和B组之间CNS复发的累积发生率。次要目的包括评估所有组别的总体缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗相关安全性。在2015年7月至2024年5月期间，共纳入100名患者：A组30名，B组31名，C组39名。各组的ORR无差异（p = 0.20）。在中位随访54.9个月期间，观察到三名接受过MTX预防的患者发生CNS复发——A组一名，B组两名。A组5年CNS复发累积发生率为0%，B组为8.7%（p = 0.72）。然而，由于样本量小，主要终点结果尚无定论。A组和B组的中位PFS相当（HR 0.66, p = 0.20）。静脉注射MTX与显著更高的≥3级中性粒细胞减少症（p = 0.0003）和感染（p = 0.0063）相关。较高的感染率导致A组5年OS较B组更差（47.2% vs. 72.4%, HR 0.46, p = 0.04）。结论：本试验因随机参与者数量少而面临局限性，使得结果解释具有挑战性。有必要进行更大规模的国际随机试验以确定CNS预防的获益。
论文解读：弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统预防的III期临床试验分析
研究背景与目的
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者一旦发生中枢神经系统（CNS）进展或复发，预后极差，中位生存期仅为2至5个月。随着利妥昔单抗（Rituximab）免疫化疗的应用，CNS国际预后指数（CNS-IPI）被制定用于识别高危患者，但该指数未涵盖活化B细胞亚型、双打击淋巴瘤或特定结外部位受累等风险因素。目前，针对DLBCL的最佳CNS预防策略尚不明确。多项回顾性研究和部分随机试验未能证实鞘内（i.t.）或静脉（i.v.）大剂量甲氨蝶呤（MTX）预防的明确获益。为此，由捷克淋巴瘤研究组牵头的CLSG-CNS-01试验（NCT02777736）作为一项随机、多中心、前瞻性III期临床试验，旨在比较高剂量MTX静脉注射与标准剂量MTX鞘内注射在预防系统性DLBCL患者CNS复发方面的疗效与安全性。该研究成果已发表于《Hematological Oncology》。
关键技术方法
本研究纳入了2015年6月至2024年5月期间确诊为系统性DLBCL且CNS-IPI评分为中高危（2-6分）的患者，排除了睾丸受累者及初诊CNS受累者。研究采用1:1随机对照设计，将符合条件的患者分配至两个干预组：A组接受2剂3 g/m2的MTX静脉注射（穿插于R-CHOP或DA-EPOCH-R化疗周期中），B组接受6剂12 mg的MTX鞘内注射（每周期第1天给药）。低危CNS-IPI患者设为对照组（C组），不接受MTX预防。主要终点为CNS复发的累积发生率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性（依据CTCAE 4.0标准）。统计分析主要采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。
研究结果
1. 患者入组与基线特征
在计划招募500余例患者的目标下，实际共筛选并纳入100例患者（A组30例，B组31例，C组39例）。中位年龄61岁，男性占54%。各组间基线特征（如性别、年龄、病理分型、临床分期、ECOG评分、LDH水平及CNS-IPI分层）未见显著差异。
2. 治疗方案完成情况
A组中，21/30例患者完成了全套系统免疫化疗及2次静脉注射MTX，8例因毒性未完成第二剂MTX。B组中，29/31例患者完成系统化疗，26例完成了6次鞘内MTX注射，4例因穿刺后头痛停药。C组有3例因COVID-19肺炎中断治疗。
3. 疗效分析
在中位随访54.9个月时，仅观察到3例（3%）CNS复发，分别发生在A组1例和B组2例。5年CNS复发累积发生率在A组为0%，B组为8.7%（p = 0.72），两组间差异无统计学意义。各组的ORR（A:83.30%, B:83.80%, C:94.87%, p=0.20）和CRR（A:63.30%, B:74.19%, C:84.62%, p=0.12）亦无统计学差异。PFS在A组与B组间相当（HR 0.66, p = 0.20）。值得注意的是，A组5年OS显著低于B组（47.2% vs. 72.4%, HR 0.46, p = 0.04）。
4. 安全性分析
安全性数据显示，任何CNS预防措施均导致≥3级中性粒细胞减少症和贫血的发生率高于无预防组。具体而言，A组（静脉注射MTX）表现出显著更高的≥3级感染率（30.00% vs. B组6.45% vs. C组5.12%, p = 0.0063）及中性粒细胞减少症（p = 0.0003）。A组共有16例死亡，其中5例归因于治疗毒性，另有4例死于未知原因（可能与COVID-19相关）。
讨论与结论
研究人员在讨论中指出，本研究的主要局限性在于随机分组的患者数量远低于预设样本量（仅入组61例中高危患者，目标为320例），导致统计效力不足，无法就主要终点得出确定性结论。入组困难的原因包括排除了睾丸淋巴瘤患者、COVID-19大流行的影响、学术研究的吸引力不足以及给药方案的复杂性。
尽管样本量小，但长期随访数据（中位54.9个月）提供了有价值的参考。研究发现，静脉注射大剂量MTX虽然可能带来潜在的生存获益趋势（CNS复发率数值上较低），但其伴随的高感染率和血液学毒性严重损害了总生存期。相比之下，鞘内MTX的安全性谱更为可控。此外，研究中观察到的CNS复发模式提示，鞘内预防后的复发往往较早且与全身复发同时发生，而静脉预防后的孤立性CNS复发则发生较晚。
综上所述，研究人员得出结论：由于随机参与者数量过少，本研究的结果解释具有挑战性，尚不能明确推荐某种特定的CNS预防方式。未来的研究应致力于开展大规模、国际多中心的随机试验，并结合循环肿瘤DNA（ctDNA）和分子生物学特征对患者进行更精准的分层，以最终确定CNS预防在DLBCL治疗中的真正价值。
