Thermal-enhanced self-heating microneedle patch for sustained progesterone delivery and improved pregnancy maintenance

《Materials Today Bio》：Thermal-enhanced self-heating microneedle patch for sustained progesterone delivery and improved pregnancy maintenance

　　

黄体酮（PG）缺乏是导致妊娠维持受损的主要原因，而目前的疗法如频繁的肌肉注射存在依从性差、不便和临床风险等问题。为解决这些问题，研究人员报道了一种自加热微针（MN）贴片，旨在实现舒适、持续且高效的受热增强型经皮黄体酮递送。该集成系统包含负载PG的微针、带有触发机制的三维打印背衬层，以及由生石灰/活性炭（CaO + C）组成的放热混合物，可实现可控且高效的自加热效应（> 60 °C）。体外和体内药物释放研究表明，高效且持续的传热促进了聚合物溶解，加速了药物释放和扩散（增加超过70%），增强了皮肤渗透性，并改善了局部血流，从而支持体循环。在妊娠大鼠模型中，单次贴片应用维持治疗性PG水平超过10小时，并与改善的新生儿存活率和减少早产相关。这种自用的贴片具有已证实的生物安全性且无需外部设备，为PG补充提供了一种便捷、依从性好、低成本且高效的策略，值得在妊娠维持方面进行进一步研究。

该研究针对黄体酮（PG）缺乏导致的妊娠维持障碍及现有给药方式依从性差、风险高等问题，开发了一种集成了三维打印背衬层、生石灰/活性炭（CaO + C）放热组件及负载PG的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）微针（MN）阵列的自加热透皮给药系统。研究人员通过优化基底厚度（约500 μm）实现了热量向针尖的高效传导，并利用Franz扩散池、荧光示踪及Sprague-Dawley（SD）大鼠模型评估了其体外释放动力学、体内渗透效率及妊娠维持疗效。结果表明，该系统能触发超过60 °C的可控放热，显著加速PG释放（5分钟内释放约45%）并增强皮肤渗透性（渗透深度超过380 μm），在大鼠模型中单次给药即可维持超过10小时的治疗浓度，有效降低了早产率并提高了新生儿存活率。该研究成果发表于《Materials Today Bio》，证实了这种无需外部设备的自加热微针贴片作为一种便捷、安全且高效的PG补充策略在妊娠维持中的转化潜力。

关键技术方法主要包括：利用三维打印技术制备带触发机制的凹槽背衬层与水注入单元；采用逐步微模塑工艺制备负载PG的PVP微针阵列并与自加热模块组装；通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、差示扫描量热法（DSC）及力学压缩测试对微针进行理化表征；利用Franz扩散池结合超高效液相色谱（UPLC）评估体外药物释放；采用激光散斑对比成像（LSCI）监测体内皮肤血流变化；并建立妊娠大鼠模型，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清PG浓度及统计胎仔结局以验证治疗效果。

研究结果部分显示，在“Preparation and characterization of the self-heating MN patch”中，研究人员通过显微成像与光谱分析证实微针呈规整金字塔形，针尖半径小于10 μm，平均高度约1161 μm，载药量达3.0 ± 0.2 mg/贴，且PVP基质在加工过程中保持稳定，机械强度足以穿透皮肤而不发生断裂。“Self-heating performance”表明，CaO + C组相比铁粉组和纯CaO组表现出更优的热效平衡，能在3分钟内达到约90 °C的峰值温度并维持30分钟，且通过基底厚度优化确保了针尖处约45 °C的安全应用温度。“In vitro drug delivery performance”显示，自加热微针在5分钟内实现了超过90%的药物释放，且在琼脂糖水凝胶模型中渗透深度达2.8 mm，显著优于被动扩散组。“In vivo drug delivery performance”指出，该贴片在移除后60分钟内皮肤微通道即可完全闭合，无明显炎症或热损伤，并通过促进局部血流（eNOS上调）和加速药物扩散（20分钟渗透深度超380 μm）实现了比传统微针高约70%的系统暴露量。“PG-loaded MN patch for pregnancy maintenance in rats”的研究结果显示，该疗法使大鼠血清PG水平维持治疗阈值超过10小时，显著降低了早产率，提高了活产率及幼崽存活率，且血液生化指标未出现异常。

讨论部分总结认为，尽管大鼠模型与人类在妊娠生理及皮肤结构上存在差异，且单贴载药量距临床日需量仍有差距，但通过增加阵列密度或联合多贴有望解决。结论部分强调，该研究成功构建了一种集成自加热功能的微针贴片，通过热增强效应实现了黄体酮的高效、持续透皮递送，在妊娠大鼠模型中验证了其对妊娠维持的积极疗效及优良的生物安全性，为高风险妊娠的激素补充治疗提供了一种极具前景的无创智能给药平台。