综述：T细胞免疫衰老在炎症性皮肤病中的发病机制与治疗靶点

《Aging Cell》：T Cell Immunosenescence in Inflammatory Skin Diseases: Pathogenesis and Therapeutic Targets

　　

T细胞免疫衰老是指随着年龄增长，T淋巴细胞功能进行性下降的现象，其特征为表型标志物、线粒体功能障碍及衰老相关分泌表型（SASP），是整体免疫系统衰老的关键组成部分。本综述系统阐述了T细胞免疫衰老在银屑病、特应性皮炎（AD）、玫瑰痤疮及脂溢性皮炎等常见炎症性皮肤病发病机制中的关键作用。衰老的T细胞通过核因子κB（NF-κB）、Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）及磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）等细胞内失调的信号网络，驱动产生疾病特异性的SASP，从而塑造并维持慢性皮肤炎症微环境，促进疾病的慢性化与复发。此外，本综述总结了针对这些衰老相关通路及SASP组分的现有治疗策略，讨论了生物制剂与小分子抑制剂的应用，并提出了未来聚焦于直接靶向衰老T细胞或其上游调控枢纽的研究方向，旨在实现疾病的深度缓解并克服治疗抵抗。

1. 引言

T细胞免疫衰老是指T淋巴细胞在细胞、分子和功能水平上随年龄增长而发生的一系列进行性退行性变化，导致免疫能力逐渐下降。这一过程构成了整体免疫衰老的关键部分，衰老的T细胞可作为免疫系统恶化的生物标志物。免疫衰老的T细胞表现出独特的表型特征，包括共刺激分子CD27和CD28的下调，以及CD57和KLRG-1的上调。此外，线粒体功能障碍、衰老相关分泌表型（SASP）和端粒缩短也是这些衰老细胞的显著标志。炎症性皮肤病是一类由免疫失调驱动的慢性非传染性疾病，以持续炎症和异常免疫反应导致的皮肤组织损伤为特征，并与多种合并症相关，严重影响患者生活质量并造成巨大的全球疾病负担。值得注意的是，免疫衰老的T细胞通过与角质形成细胞通过SASP和活性氧（ROS）相互作用，促进皮肤炎症微环境的建立和维持，从而在银屑病、特应性皮炎（AD）、玫瑰痤疮和脂溢性皮炎（SD）中发挥关键的致病作用。

2. 衰老T细胞的分子驱动因素与表型标志物

2.1 衰老T细胞的表型标志物

T细胞免疫衰老的标记物表达遵循从分子损伤到功能衰退的严格调控级联反应。端粒缩短、DNA损伤或氧化应激等内源性应激信号通常通过ATM/ATR通路激活转录因子p53，随后p53上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21^CIP1，通过抑制Cyclin E/CDK2复合物阻碍Rb蛋白磷酸化，从而使细胞停滞在G1期。同时，衰老相关的表观遗传改变诱导p16^INK4a的持续表达，通过抑制Cyclin D/CDK4/6复合物增强Rb-E2F通路介导的细胞周期阻滞。在表型上，免疫衰老主要表现为共刺激分子CD27和CD28的显著缺失，以及CD57和KLRG-1等明确衰老标志物的上调。虽然这些衰老T细胞常表现出与CD45RA⁺CCR7^?终末分化效应记忆（TEMRA）亚群相似的特征，但必须将其与以高表达Tim-3和TIGIT等抑制性受体为特征的T细胞耗竭区分开来。最终，衰老T细胞通过强力释放SASP相关因子主动驱动组织病理，而非仅仅表现为效应功能受损。

2.2 SASP

进入不可逆的增殖性衰老后，T细胞演变为持续的炎症信号源，这一功能由SASP介导。SASP是一种复杂的分泌谱，由促炎细胞因子（如IL-1α/β, IL-4, IL-6, TNF-α, IFN-α）、趋化因子（如CCL20, CCL2, CCL5, CXCL10）、生长因子（如TGFβ, GDF15）、基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMPs）组成。该分泌谱的表达由核心信号网络精确协调：NF-κB作为中心转录枢纽；p38 MAPK通路通过增强SASP mRNA稳定性放大炎症输出；mTOR信号促进膜结合型IL-1α的翻译及IL-1α介导的NF-κB转录活性。重要的是，衰老相关的线粒体DNA（mtDNA）泄漏等积累的基因组损伤可被cGAS-STING通路感知，从而协同激活NF-κB形成正反馈回路，启动并维持SASP。

2.3 线粒体功能障碍

线粒体功能障碍是驱动T细胞免疫衰老的核心代谢枢纽，通过将细胞自主缺陷转化为全身衰老信号来放大炎症。功能失调的线粒体表现为氧化磷酸化（OXPHOS）受损和过量的ROS产生。受损的OXPHOS导致三羧酸循环中间产物减少，进而影响表观遗传修饰。同时，清除ROS可防止CD8⁺T细胞亚群的端粒缩短。此外，与年龄相关的线粒体自噬效率下降导致功能失调的线粒体积累，其泄漏的mtDNA和过量ROS通过激活cGAS-STING、NF-κB和NLRP3炎症小体通路，持续驱动SASP表达。

2.4 T细胞区室中的前衰老改变

免疫衰老是一个连续渐进的过程，在非衰老T细胞池中，慢性压力诱导了显著的表型与功能改变，表现为初始T细胞区室的进行性耗竭以及记忆亚群的代偿性扩增。这种结构性衰退削弱了皮肤免疫网络的整体适应性。同时，慢性炎症性皮肤病中的持续抗原刺激导致这些非衰老效应细胞的T细胞受体（TCR）库收缩，限制了其免疫可塑性并促进寡克隆群体的积累。此外，这些功能性群体持续暴露于完全衰老细胞产生的SASP中，诱导代谢重编程和前衰老的高反应性状态。因此，免疫衰老通过使这些功能性T细胞倾向于加速耗竭和过度炎症反应，损害了整个T细胞网络。

3. T细胞免疫衰老驱动炎症性皮肤病发病机制

3.1 银屑病中的T细胞免疫衰老

3.1.1 IL-23/JAK-STAT驱动的过度增殖

在银屑病皮损微环境中，IL-23结合衰老T细胞表面的IL-23Rα/IL-12Rβ1受体复合物，激活JAK2和TYK2激酶，进而特异性磷酸化STAT3。活化的STAT3同源二聚体入核，结合IL-17A和IL-22基因启动子区域驱动其高转录。IL-17A是后续炎症级联的最强诱导剂，而IL-22则通过JAK1/TYK2-STAT3轴直接刺激角质形成细胞过度增殖和异常分化，导致角化过度和角化不全，临床表现为典型的表皮增厚和鳞屑。

3.1.2 NF-κB/p38 MAPK协调的炎症浸润

同时，NF-κB通路作为炎症反应的经典中枢，被TNF-α和IL-1β等SASP组分持续激活，导致IκBα磷酸化降解，释放p50/RelA和p50/c-Rel二聚体入核。这些二聚体不仅上调TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质，更关键的是特异性诱导关键趋化因子CCL20的表达。CCL20与其受体CCR6结合，精确招募更多致病性免疫细胞至真皮，形成密集的炎症浸润。这一过程与p38 MAPK通路深度协同，p38α激酶不仅通过磷酸化ATF2促进IL-8（CXCL8）等中性粒细胞趋化因子的表达，还可独立于IKKγ或IκBα降解直接磷酸化NF-κB的RelA亚基，增强其转录活性并形成正反馈。

3.1.3 PI3K/Akt/mTOR介导的代谢重编程

在银屑病的免疫衰老T细胞中，PI3K/Akt/mTOR通路的过度激活是获得和维持致病功能的核心代谢开关。该通路响应IL-1β、TNF-α、IL-17A和IL-22等SASP信号，激活的Akt通过抑制TSC1/TSC2复合物解除对mTORC1的抑制。活化的mTORC1随后磷酸化下游效应因子4E-BP1和S6K1，显著增强蛋白质翻译效率，强力合成驱动角质形成细胞异常增殖和炎症的SASP组分（如IL-17A和IFN-γ）。同时，持续的Akt激活通过抑制FOXO3a转录活性导致抗氧化能力下降，引起ROS积累并稳定激活p53，而mTORC1也直接促进p53翻译并干扰其泛素化降解，共同导致细胞周期抑制剂p21^WAF1/Cip1的持续高表达。此外，mTORC2通过磷酸化Akt的Ser473位点完全激活Akt，不仅正向放大上述通路，还通过磷酸化抑制BAD等促凋亡蛋白，诱导FOXO蛋白磷酸化以防止自噬，从而加剧疾病慢性进展。

3.1.4 氧化应激驱动SIRT1/褪黑素功能障碍

在银屑病衰老T细胞中，过量ROS不仅作为第二信使直接激活p38 MAPK等应激通路，更严重损害了依赖NAD⁺的去乙酰化酶Sirtuin通路，导致SIRT1活性显著下降。SIRT1功能衰竭减弱了其去乙酰化抑制作用，导致NF-κB p65亚基和STAT3发生乙酰化。p65乙酰化增强了其转录活性，直接驱动TNF-α、IL-6和CCL20等因子的表达；而STAT3乙酰化则与IL-23R信号协同最大化IL-17A转录。同样，内源性褪黑素通路在衰老T细胞中受损，其通过MT1/MT2受体清除ROS和抑制NLRP3炎症小体激活的抗氧化保护功能减弱，导致caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟和释放增加，这与银屑病脓疱型等中性粒细胞微脓肿形成密切相关。

3.1.5 通过cGAS-STING感知胞质DNA

此外，衰老T细胞中由端粒功能障碍和氧化损伤引起的基因组不稳定和mtDNA泄漏可被胞质DNA传感器cGAS-STING通路识别。cGAS催化生成2′3′-cGAMP，激活内质网锚定蛋白STING，进而募集并磷酸化激酶TBK1，最终导致IRF3磷酸化、二聚化和核易位。IRF3与NF-κB协同驱动I型干扰素的大量产生。IFN-α以自分泌/旁分泌方式结合衰老T细胞表面的I型干扰素受体（IFNAR），激活JAK1/TYK2-STAT1/STAT2/STAT3通路，从而将衰老T细胞的内源性损伤信号整合进SASP网络，赋予银屑病自身炎症特征。

3.2 特应性皮炎（AD）中的T细胞免疫衰老

3.2.1 Th2/JAK-STAT驱动的屏障破坏与瘙痒

在AD的慢性炎症环境中，免疫衰老的T细胞通过建立异常的致病性跨细胞通讯参与疾病慢性化。具体而言，IL-4结合细胞表面的IL-4Rα/γc受体，激活JAK1和JAK3，进而特异性磷酸化STAT6。活化的STAT6二聚体入核，直接启动IL-4和IL-13基因的高转录，确立Th2型SASP谱。通过旁分泌串扰，这些高分泌的IL-4和IL-13细胞因子随后作用于相邻角质形成细胞表面的II型受体IL-4Rα/IL-13Rα1。在角质形成细胞内，通过JAK-STAT6通路，它们抑制兜甲蛋白（loricrin）、丝聚蛋白（filaggrin）和 involucrin等关键屏障蛋白的正向转录因子，同时上调特异性蛋白酶和去泛素化酶的表达，加速合成屏障蛋白前体的降解。这种由T细胞来源的SASP驱动的抑制合成与加速降解的双重机制促进了物理皮肤屏障的破坏，临床表现为明显的皮肤干燥、脱屑和经表皮水分丢失急剧增加。受损的角质形成细胞随后释放警报素胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），反过来通过受体激活衰老T细胞内的JAK1/JAK2-STAT5轴，进一步巩固IL-4/IL-13的转录和分泌，形成免疫攻击、屏障破坏和警报放大的自我维持循环。值得注意的是，介导瘙痒的关键因子IL-31也通过JAK1/2-STAT1/3/5通路促进自身产生，形成自分泌环，这解释了衰老T细胞与AD慢性顽固性瘙痒症状的直接关联。

3.2.2 p38 MAPK/NF-κB助燃Th2环路和浸润

Th2极化程序和其屏障破坏效应通过p38 MAPK和NF-κB等通路进一步放大。由氧化应激等信号激活的p38α激酶不仅直接增强炎症基因转录，还直接刺激STAT6的转录激活以调节IL-4诱导的基因表达，从而加强Th2转录程序并建立连接细胞应激与特定炎症输出的正反馈回路。同时，NF-κB通路被TNF-α和TSLP持续激活，驱动TNF-α等一般炎症因子以及CCL17和CCL22等特异性趋化因子的产生。这些趋化因子负责将CCR4⁺Th2细胞和嗜酸性粒细胞招募至皮肤，导致AD病变中特征性的嗜酸性粒细胞浸润。

3.2.3 mTORC1/mTORC2瓦解屏障

衰老T细胞中异常激活的mTOR通路通过双重机制驱动AD皮肤屏障破坏和炎症慢性化。一方面，mTORC1复合物的过度激活不仅通过mTORC1/AKT1/组织蛋白酶H（CTSH）轴直接抑制丝聚蛋白的表达和加工，还作为自噬的关键负调控开关。这种对自噬流的抑制导致自噬受体p62积累，进而异常激活Nrf2和NF-κB等通路，加剧氧化应激和炎症，严重损害角质形成细胞的稳态和分化，瓦解物理皮肤屏障。另一方面，mTORC2复合物通过磷酸化Akt的Ser473位点巩固Th2极化并促进衰老T细胞存活，从而维持其持续的致病输出。因此，mTORC1和mTORC2协同作用破坏上皮屏障完整性并维持炎症细胞池，共同推动AD的慢性化。

3.2.4 SIRT1/褪黑素缺乏损害屏障和免疫

免疫衰老T细胞内氧化应激诱导的SIRT1活性下降严重损害皮肤屏障功能。在角质形成细胞中，SIRT1通过激活芳烃受体（AhR）通路直接上调丝聚蛋白表达。值得注意的是，在丝聚蛋白缺陷模型中也可观察到SIRT1表达降低，而抗氧化干预可同时恢复SIRT1和E-钙黏蛋白、occludin等屏障连接蛋白的水平，表明氧化应激-SIRT1耗竭-屏障破坏轴构成了驱动AD的恶性循环。免疫衰老T细胞中褪黑素通路的损伤直接削弱了其固有的抗氧化和抗炎功能，导致无法有效抑制Th2型细胞因子和IgE的过量产生。临床试验证实，补充褪黑素可改善AD患者的睡眠障碍并降低疾病严重程度。

3.3 玫瑰痤疮中的T细胞免疫衰老

玫瑰痤疮的特征是复发性潮红、持续性红斑、炎性丘疹/脓疱和毛细血管扩张，发病机制主要涉及神经血管调节障碍和异常先天免疫激活。在玫瑰痤疮的发病机制中，衰老T细胞内的NF-κB通路作为炎症反应的关键信号枢纽，被紫外线辐射、P物质和神经肽CGRP以及皮肤屏障受损后激活的TLR2/MyD88信号轴强烈触发。激活的NF-κB驱动这些衰老T细胞分泌强效SASP（IL-1β, IL-6, TNF-α, CXCL8），随后触发表皮角质形成细胞产生抗菌肽LL37。重要的是，LL37不仅形成促炎复合物直接导致血管损伤，还进一步激活MAPK通路，导致ERK1/2和p38激酶的磷酸化，从而与NF-κB建立正反馈回路以持续放大炎症信号。免疫衰老T细胞的JAK-STAT信号通路与TLR2信号存在串扰，TLR2激活进一步激活JAK-STAT通路，从而调节Th1和Th17细胞分化并刺激VEGF等促血管生成因子的产生，将免疫失调与血管病变联系起来。同时，该通路直接传导核心致痒因子IL-31的信号，介导瘙痒。在免疫衰老T细胞中，mTORC1与LL37形成正反馈回路，LL37通过结合TLR2激活mTORC1，而激活的mTORC1反过来促进LL37生成，导致大量LL37积累并持续刺激炎症反应，构成恶性循环。综上所述，免疫衰老T细胞内由NF-κB和p38 MAPK启动的核心炎症反应，连同mTORC1-LL37正反馈回路和JAK-STAT通路构成的网络，共同导致了玫瑰痤疮的慢性炎症和血管异常。

3.4 脂溢性皮炎（SD）中的T细胞免疫衰老

SD是一种由皮肤常驻马拉色菌（Malassezia）物种异常触发的以核心Th17/Th1型炎症反应为特征的慢性炎症性皮肤病。在SD中，免疫衰老的T细胞通过表皮区室的异常相互作用加剧疾病进展。最初，皮肤常驻角质形成细胞感知马拉色菌并主动分泌IL-23。同时，免疫衰老的T细胞内在地感知真菌代谢物。在这些衰老T细胞内，上游TLR2/MyD88信号轴触发IKK复合物激活，随后导致抑制蛋白IκBα降解并释放p65/p50二聚体进行核易位，NF-κB通路充当核心开关。在这种内部信号和角质形成细胞来源的IL-23驱动下，衰老T细胞通过JAK2/TYK2-STAT3轴强力产生IL-17A，以及包括IL-1β、TNF-α和CXCL8在内的强效SASP。这种T细胞来源的炎症谱随后反作用于表皮，IL-17A破坏角质形成细胞分化导致特征性的油腻鳞屑，而SASP促进临床炎性红斑和丘疹的形成。此外，p38 MAPK通路响应氧化应激并与NF-κB协同放大炎症信号，加强炎症的持续性。而且，SD中游离脂肪酸的增加也激活NF-κB并促进IL-1β的产生，产生脂质-炎症的恶性循环。

4. 针对炎症性皮肤病中T细胞免疫衰老的治疗策略

炎症性皮肤病由于其发病机制的复杂性和病程的慢性，仍然难以彻底治愈。免疫衰老T细胞及其分泌的SASP引起的皮肤微环境免疫失衡在炎症性皮肤病的发病机制中起着关键作用。目前，越来越多的针对免疫衰老T细胞的生物制剂正在参与临床试验并应用于临床实践。经典的靶向治疗包括针对BCL-2、NF-κB、MAPK和JAK-STAT信号通路以及IL-4、IL-17A和IL-23等SASP组分。截至2026年3月，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准或正在研究中的靶向药物包括：BCL-2抑制剂（如ABT-737凝胶）用于银屑病；PI3K-Akt-mTOR抑制剂（如雷帕霉素）用于银屑病、AD和玫瑰痤疮；NF-κB抑制剂（如孟鲁司特钠、丁酸钠）用于银屑病和AD；MAPK抑制剂（如低分子肝素、brianolide、Isosilybin A）用于银屑病、AD和玫瑰痤疮；Sirtuin激活剂（如烟酰胺单核苷酸、褪黑素）用于银屑病和AD；JAK抑制剂（如Abrocitinib、Upadacitinib、Baricitinib、Ruxolitinib、Tofacitinib、Brepocitinib、Delgocitinib、Deucravacitinib、Zasocitinib、GLPG3667、TLL-018）用于AD、SD和玫瑰痤疮；IL-4Rα拮抗剂（如Dupilumab、Stapokibart、Rademikibart）用于AD；IL-31拮抗剂（如Nemolizumab）用于AD；芳香烃受体（AhR）激动剂（如Tapinarof）用于AD和银屑病；IL-13拮抗剂（如Lebrikizumab、Tralokinumab、Cendakimab、Eblasakimab）用于AD；IL-36拮抗剂（如Spesolimab、Imsidolimab）用于AD和泛发性脓疱型银屑病；IL-23（p19）拮抗剂（如Risankizumab、Tildrakizumab、Guselkumab、Mirikizumab、QX004N、IBI112）用于银屑病；IL-23R拮抗剂（如Icotrokinra）用于银屑病；IL-17A/F拮抗剂（如Bimekizumab）用于银屑病；IL-17A拮抗剂（如Secukinumab、Vunakizumab、Ixekizumab、Izokibep、HB0017）用于银屑病；以及TNF-α拮抗剂（如Adalimumab）用于银屑病。这些策略旨在通过阻断上游细胞因子受体、抑制特定激酶、调节代谢以及直接中和SASP介质来减轻T细胞衰老及相关炎症。