意大利Xia Gibbs综合征患者队列的临床、行为和神经放射学表型：一项多中心横断面研究及系统性文献综述

《American Journal of Medical Genetics Part A》：Clinical, Behavioral and Neuroradiological Phenotype in an Italian Cohort of Patients With Xia Gibbs Syndrome: A Multicenter Cross-Sectional Study and Systematic Literature Review

　　摘要

AHDC1基因的杂合变异与Xia Gibbs综合征（XGS）相关，这是一种具有高度可变表型的遗传性疾病。认知障碍、运动延迟、语言延迟、新生儿肌张力低下和睡眠呼吸暂停被认为是该疾病的“核心”症状。在一项多中心横断面研究中，我们分析了15名携带AHDC1杂合变异的XGS患者的遗传学、癫痫学、行为学和神经放射学特征。我们的患者群体表型与文献中已报道的表型几乎完全重叠。癫痫发作通常在2至9岁之间开始，而脑电图（EEG）显示正常背景活动，但在睡眠期间后部区域出现阵发性异常。我们系统地分析了最常见的脑部影像学改变：胼胝体变薄，其次是后颅窝畸形和侧脑室形态异常。在精神疾病方面，我们观察到神经发育障碍（如智力障碍）、语言障碍、自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）在学龄前儿童中的发生，随后在儿童和青少年时期出现外化问题。我们的研究表明，癫痫和脑部异常在XGS患者中非常普遍。MRI改变是非特异性的，但它们与其他临床特征的关联有助于早期诊断。所有癫痫患者的EEG在颞-枕区都显示出相同的特征性异常，因此我们可以假设这些异常可能代表XGS的识别性EEG模式。行为障碍是一个重要问题，需要纵向评估来改进XGS患者的心理病理谱系分类。

1 引言

Xia-Gibbs综合征（XGS：OMIM #615829）是一种以神经发育障碍、运动协调障碍和肌张力低下、癫痫发作以及睡眠呼吸暂停为特征的遗传性疾病，首次由Xia和Gibbs在2014年描述（Xia等人2014；Yang等人2015；Chander等人2021）。XGS是由位于1p36.11染色体上的AT-Hook DNA结合基序1（AHDC1）基因的变异引起的。该基因的结构组织包括一个共同的4929 bp编码外显子上游的不同非翻译外显子，以及一个下游的非翻译外显子。AHDC1具有两个AT-hook DNA结合基序，通常参与与AT富集DNA序列的结合，这表明其在染色质结构和转录调控中的作用（Xia等人2014）。AHDC1基因可以产生不同的转录本异构体，所有异构体都共享同一个编码外显子。不同异构体在5′非翻译区（5′UTR）的非编码外显子的变异性表明存在替代启动子和剪接事件。AHDC1还与核蛋白相互作用，并参与轴突生成（Chatr-Aryamontri等人2017；Van Damme等人2011；Uhlén等人2015）。AHDC1在所有采样的组织和细胞系中广泛表达，表达水平存在显著差异，表明存在组织特异性调控和诱导。最高表达水平出现在小脑中，其次是子宫、皮肤和食管（García-Acero和Acosta 2017）。这种广泛的表达模式可能与AHDC1突变所见的表型谱有关。目前通过三联体全外显子测序来诊断该病（Xia等人2014；Yang等人2015, 2019；Jiang等人2018；Ritter等人2018；Cheng等人2019；Díaz-Ordo?ez等人2019；Murdock等人2019；Cardoso-Dos-Santos等人2020；Gumus 2020）。Xia–Gibbs协会目前记录了全球约530名确诊患者，而文献中报道了约97例病例，包括移码、无义和错义变异，但不包括涉及AHDC1的微缺失和微重复（He等人2020）。近年来，该综合征的临床和神经放射学表型正在被明确。据估计，约30%的XGS患者患有癫痫，50%的患者有脑电图（EEG）异常（Ritter等人2018）。此外，行为问题也很常见，从神经发育障碍（如自闭症和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）到焦虑、冲动控制差和自伤行为（Xia等人2014；Yang等人2015）。约60%的XGS患者有脑部MRI异常，如胼胝体发育不良或畸形、髓鞘形成延迟或减少、白质软化、沟回畸形和囊性病变（Xia等人2014；Yang等人2015；Jiang等人2018；Ritter等人2018；Cheng等人2019；Sennes等人2025）。然而，目前尚无关于XGS的癫痫学、行为学和神经放射学特征的系统性研究。这项多中心横断面研究描述了意大利最大的XGS患者队列，旨在进一步明确该疾病的临床和神经放射学表型。此外，通过分析脑成像、EEG记录和临床数据，我们试图确定是否存在特定的神经放射学和EEG模式，并描述XGS中存在的癫痫类型，以指导临床医生的早期诊断。使用标准化问卷，我们旨在概述意大利XGS患者的神经精神病理学特征，以便更好地了解他们随时间变化的护理需求。最后，我们试图概述这些患者应接受的多学科评估，以提供最佳护理并尽早预防某些并发症。

2 材料与方法

2.1 研究批准和患者同意

这项多中心横断面研究得到了摩德纳儿科伦理委员会（610/2021/OSS/AOUMO）和托斯卡纳地区儿科伦理委员会（153/2022）的批准。所有程序均符合1975年的赫尔辛基宣言。遗传学研究是在书面知情同意的情况下进行的。所有参与者（包括未成年患者的父母或法定监护人）都接受了参与中心神经遗传学诊所的常规预测试和后测试遗传咨询。

2.2 患者队列

携带AHDC1变异的受影响个体是从由摩德纳大学医院（儿科部门）和比萨IRCCS Stella Maris基金会协调的合作意大利中心招募的。我们招募了15名通过外显子测序确诊的XGS患者。临床记录被审查，以获取有关家族史、疾病发作年龄、最后一次检查年龄以及最主要的体征和症状的信息。

2.3 文献回顾

我们在PubMed数据库（最后一次访问时间为2022年12月30日下午5:00 CET）中进行了系统搜索（搜索范围为2014年至2022年）。搜索过程使用了PRISMA流程图（Della Vecchia等人2021），如图1所示。使用“Xia Gibbs综合征”或“AHDC1”作为关键词共找到73条记录。去除重复项后，剩余48篇文章进行筛选。在筛选摘要后，有26篇文章被排除，因为它们是文献综述（6篇）、致编辑的信件（4篇）或与我们的主题明显无关（15篇），或者用中文撰写（1篇）。在全文筛选后，进一步排除了那些没有足够患者临床表型数据的文章（2篇）。只有符合以下标准的研究被纳入：文章必须用英文撰写，并且（i）关注临床表型和/或（ii）描述XGS的神经放射学表型。对参与者的年龄或性别没有限制。如果研究（i）不关注XGS；（ii）用英语以外的语言撰写；（iii）是致编辑的信件或综述，则被排除。文章由两位作者（GC和SDV）独立评估其资格，只有当三位作者都认为其合格时才被纳入。任何关于资格的不确定性都通过讨论解决。图1展示了与EEG记录、神经成像、神经精神评估和统计分析相关的方法，详细信息见支持材料。

3 结果

3.1 我们队列的遗传和一般特征

我们的队列由15名XGS患者组成，其中8名为女性，7名为男性，年龄范围从1.5岁到17岁（中位年龄11岁）（表1）。14/15名患者携带新的移码或无义AHDC1变异。只有一名患者携带错义变异。无义/移码变异分布在整个基因上。其中8个基因内变异是新的，而其他变异之前已在文献或数据库中报道过（HGMD, Clinvar）（Romano等人2022；Khayat, Hu等人2021；Bochicchio等人2025；Salvati等人2022；Lord等人2012）。图2显示了AHDC1基因上的致病变异。表1列出了我们队列的遗传特征。

3.2 临床特征

面部特征一致显示出畸形特征；最常见的包括椭圆形脸、鼻孔前倾、上唇薄、耳廓低垂、鼻梁凹陷和鼻梁隆起。然而，面部特征应被视为“非特异性”的，没有可识别的颅面轮廓，也没有典型的整体特征。神经发育障碍是最常见的临床特征，86.67%的病例存在智力障碍。运动表现也很明显，肌张力低下和运动协调障碍最为突出，其次是共济失调和痉挛。46.67%的病例患有癫痫，60%的患者有癫痫发作史。最常见的眼部异常是斜视（86.67%），其次是远视（4/15，26.66%）、散光（3/15，20%）和眼球震颤（1/15，6.6%）。骨科表现也非常常见，尤其是足部畸形。内分泌异常在我们的队列中不常见，甲状腺功能减退症在13.3%的病例中出现（2/15），仅有一名患者接受生长激素治疗。胃肠道问题也很常见，40%的患者在出生后第一个月内有喂养困难（6/15），33.33%的患者有胃食管反流（5/15）（图3）。

3.3 癫痫和EEG

7/15名患者（46.67%）提到癫痫发作史。癫痫发作年龄在2至9岁之间（平均年龄5.5±3.02岁）；7名癫痫患者中，有2名在1岁和2岁时分别出现过热性癫痫发作。癫痫发作的类型包括3名患者的局灶性运动发作，2名患者的局灶性运动发作继发全身性发作，另外2名患者为全面性发作。关于患者的EEG特征（表S1和S2），所有患者在生命早期结构都相当正常，而在5名无癫痫患者和2名癫痫发作前的患者中观察到后部慢波活动。在随访过程中，我们观察到睡眠期间激活的局灶性枕部或颞-枕部阵发性活动，背景活动正常。间歇期脑电图（EEG）显示高振幅的尖波-多尖波以及慢波，这些在所有癫痫患者中都非常常见（图S1）。癫痫发作的临床表现在全面性发作和既有全面性发作又有局灶性发作的患者之间有所波动（表S1）。癫痫患者的治疗方法各不相同；三名患者通过单一药物治疗实现了无发作：两名患者使用卡马西平，一名患者使用丙戊酸钠。尽管尝试了多种药物组合，仍有四名癫痫患者出现难治性发作。仅有全面性发作的患者预后较好。一名患者（编号5）开始使用卡马西平后仅有部分反应，随后联合使用氯巴扎姆但效果不明显。布里瓦拉西坦与卡马西平的联合使用有助于更好地控制发作。该患者在14岁时出现了局灶性发作并继发全面性发作。尽管使用了多种抗癫痫药物组合，但最终仍无法控制发作。两名耐药患者表现出类似Lennox-Gastaut综合征的脑电活动特征，包括强直性、失张力性和强直-阵挛性发作，其EEG模式已在先前研究中报道（Della Vecchia等人，2021年）。在发作开始时，这两名患者的EEG主要显示左侧顶颞枕区的尖波和波形异常，在正常清醒状态下也有弥漫性的尖波/多尖波-慢波复合波，以及睡眠期间的全面性阵发性快速活动。在长期随访中，虽然清醒时的癫痫放电有所减少，但在睡眠期间仍可见大量的全面性阵发性快速活动和弥漫性的尖波-慢波放电。患者6和7的癫痫进展情况不同：患者6开始使用拉莫三嗪治疗但无效，即使与丙戊酸钠联合使用也无改善；因此改用多种抗癫痫药物组合治疗，但仍有多次发作。患者7使用丙戊酸钠和拉莫三嗪后完全缓解。癫痫表现与抗癫痫药物组合的详细信息总结在表S3中。未患癫痫的患者的EEG记录显示，在5例患者中存在异常，主要表现为后脑区的慢速电活动（表S2）。图S2展示了两名非癫痫患者的EEG：其中一名患者的后脑区出现尖波复合波和慢波，另一名患者左侧额区出现慢波复合波，并伴有严重的行为问题。这些在生命早期发现的EEG异常可能是该综合征的典型特征。

3.4 精神病理学特征
精神病理学评估显示，我们的研究组中存在多种神经发育、行为和情感问题。对14/15名患者进行了社交沟通问卷（SCQ）调查，以筛查自闭症谱系障碍（ASD）的风险。根据TN阳性加上SCQ评分≥15的标准，8/14名患者（约60%）具有较高的ASD风险，男女患者之间的SCQ评分没有差异（F=4，M=4）。如果将评分在11-14分之间的潜在假阴性情况也考虑在内（其中3名患者的SCQ评分为14分），则有11/14名（78.5%）患者表现出ASD特征（F=5，M=6）。其中只有4名患者接受了自闭症诊断观察计划（ADOS）-2的评估，这是一种标准化的半结构化观察工具（Tager-Flusberg等人，2009年），最终确诊为ASD。图S3展示了SCQ的结果。我们发现癫痫组和非癫痫组（NE组）之间的SCQ评分没有差异（表S4）。为了确定年龄和语言水平对SCQ评分的影响，进行了多线性回归分析，以总SCQ评分作为因变量。当将年龄和语言水平作为协变量时，得到了一个显著的模型（R2=0.57，F=9.69，p=0.04）。在这个模型中，年龄（β=1.34，p=0.0011）有独立的贡献，而语言水平（β=1.72，p=0.162）没有独立贡献。对14/15名患者进行了儿童行为检查表（CBCL）问卷调查，其中4名患者使用CBCL 11/2-5岁版本，10名患者使用CBCL 6-18岁版本。表2显示了CBCL评分结果。在学龄前阶段，我们观察到内化问题的普遍性，表现为退缩（中位T评分=67）和广泛性发育问题（中位T评分=65.5）以及注意力问题的临床评分（中位T评分=71.5）。随着年龄的增长，外化问题的普遍性增加（中位T评分=67.5）。特别是，我们观察到攻击性行为（5/10）、社交问题（6/10）、思维问题（7/10）和注意力问题（6/10）的临床评分，以及情感障碍的边缘评分（3/10）。表2显示了CBCL评分结果。

3.4 心理病理学特征
心理病理学评估揭示了我们研究组中存在多种神经发育、行为和情感问题。我们对14/15名患者进行了社交沟通问卷（SCQ）调查，以筛查自闭症谱系障碍（ASD）的风险。根据TN阳性加上SCQ评分≥15的标准，8/14名患者（约60%）具有较高的ASD风险，男女患者之间的SCQ评分没有差异（F=4，M=4）。如果将评分在11-14分之间的潜在假阴性情况也考虑在内（其中3名患者的SCQ评分为14分），则有11/14（78.5%）患者表现出ASD特征（F=5，M=6）。其中，只有4名患者接受了自闭症诊断观察计划（ADOS）-2的评估，这是一种标准化的半结构化观察工具（Tager-Flusberg等人，2009年），最终确诊为ASD。图S3展示了SCQ的结果。我们发现癫痫组和非癫痫组（NE组）之间的SCQ评分没有差异（表S4）。为了确定年龄和语言水平对SCQ评分的影响，进行了多线性回归分析，以总SCQ评分作为因变量。当将年龄和语言水平作为协变量时，得到了一个显著的模型（R2=0.57，F=9.69，p=0.04）。在这个模型中，年龄（β=1.34，p=0.0011）有独立的贡献，而语言水平（β=1.72，p=0.162）没有独立的贡献。我们对14/15名患者进行了儿童行为检查表（CBCL）问卷调查，其中4名患者使用CBCL 11/2-5岁版本，10名患者使用CBCL 6-18岁版本。表2显示了CBCL评分结果。在学龄前阶段，我们观察到内化问题的普遍性，表现为退缩（中位T评分=67）和广泛性发育问题（中位T评分=65.5）以及注意力问题的临床评分（中位T评分=71.5）。随着年龄的增长，外化问题的普遍性增加（中位T评分=67.5）。特别是，我们观察到攻击性行为（5/10）、社交问题（6/10）、思维问题（7/10）、注意力问题（6/10）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）的临床评分，以及情感障碍的边缘评分（3/10）。

3.5 语言功能、认知能力和适应技能
我们使用了Tager-Flusberg及其同事的工作中描述的表达性言语水平来定义1至17岁患者的口语能力（Khayat, Li等人，2021年），发现12/15名患者（80%）的口语能力仅限于前语言交流、单个词汇或两个词汇的组合。口语能力的详细信息见图S5A。使用标准化量表对智力障碍进行评估时，结果非常多样，因为使用了不同的诊断测试。大多数患者接受了非语言的Leiter量表或Peabody量表的评估。两名患者接受了WISCV IV量表评估，两名患者接受了WPPSI-III量表评估，一名患者接受了WISCIII量表评估。为了更好地分类智力障碍，我们决定使用VABS-2量表的数据作为发育水平的代理指标。VABS-II量表用于评估14/15名患者的适应技能。大多数患者表现为重度（66.7%）或中度智力障碍（16.7%）。如图5B所示，VABS-2量表的总分、沟通能力和日常活动技能得分均低于平均水平，而社交能力和运动技能得分表明为中度智力障碍。我们没有发现癫痫组和非癫痫组（NE组）在VABS量表得分上的差异（表S7）。然后我们分析了适应功能与年龄之间的相关性，发现患者的年龄与社交问题和总问题得分之间存在正相关（rho=0.72，p=0.028）和注意力问题得分之间的正相关（rho=0.768，p=0.021）。

3.6 我们研究组的神经放射学特征
所有患者都接受了脑部MRI检查，其中只有两名患者还接受了脊柱MRI检查。大多数患者只进行了一次MRI检查，但有九名患者进行了两次或更多次检查。没有患者的脑部MRI结果正常，其中一名患者的脊柱MRI结果异常。观察到的特征及其频率总结在表3中。图S6展示了我们研究组部分患者的神经放射学发现。没有发现智力障碍与脑部MRI结果之间的相关性（p=0.180）。另一方面，MRI异常与癫痫的存在有中等程度的相关性（p=0.026）。表3显示了XGS患者的MRI发现。

4 文献综述
我们在文献回顾中纳入了20篇论文，并使用这些数据与我们的XGS研究组进行了比较（图4）。我们发现睡眠呼吸暂停、生长和喂养问题、斜视以及足部畸形的频率较高。癫痫在我们研究组中非常常见，但其频率与文献中的数据没有显著差异（46.67% vs 32.90%）。在神经放射学表型方面，我们研究组中最常见的异常是薄胼胝体（73.3%），其次是后颅窝畸形（53.33%）和侧脑室形态异常（66%）。部分患者存在海马体畸形（26.67%）。后颅窝中最常见的异常是巨大脑池（46.67%）。与文献数据相比，我们研究组中的这些MRI异常更为常见。延迟髓鞘形成和囊性病变的频率也更高，但统计学上没有显著差异。其他异常包括沟回畸形、白质软化、脑室周围软化以及外部脑积水，其发生率与文献中的报告一致。一名患者的脊柱MRI显示脊髓固定和L3-L4椎间盘及S3水平的纤维脂肪瘤。

5 讨论
XGS是一种新定义的遗传综合征，与AHDC1基因的杂合变异有关。编码AHDC1蛋白的基因中的新生终止突变和移码突变被证实是XGS的潜在原因。单个编码外显子的存在表明，突变mRNA可能逃避无义介导的降解（NMD）机制，从而导致可能被截短的蛋白翻译，这一点已通过Chander等人的实验得到证实（2021年），并提示XGS可能是由显性负效应或功能获得机制引起的（Bochicchio等人，2025年）。除了新生蛋白截短突变外，还至少有10种新生错义突变被报道（He等人，2020年；Bochicchio等人，2025年），这些突变预计会产生全长蛋白，进一步支持了显性负效应或功能获得机制的假设（Jiang等人，2025年）。也有报道指出，包含整个AHDC1基因座的新生缺失突变患者表现出与XIGIS重叠的特征（Cheng等人，2019年），这表明AHDC1单倍基因不足也可能是一种潜在的致病机制。然而，由于其他基因的缺失，单倍体不足机制仍存在争议，这些缺失基因可能有助于产生类似XGS的表型，并且在一名表现出已知最小连续AHDC1缺失（约350 kb）的XGS患者中观察到了RNA单等位基因表达模式，但其总体表达水平并未下降（Chander等人，2021年）。已有研究提出了基因型-表型之间的关联。最近的一项研究对97个已发表的突变进行了潜在类别分析（LCA），这些突变根据三种不同的表型亚型（共济失调、睡眠呼吸暂停和矮小以及神经心理问题）进行了分类，但未发现突变位置与识别出的亚型之间存在明显的相关性（Goyal等人，2020年）。Liberati等人（2009年）为Jiang等人（2025年）先前报道的基因型-表型关联提供了统计学上的支持，即AHDC1编码区前半部分的致病突变与癫痫和脊柱侧弯的发生有关，并提出了N端突变与发育迟缓之间的新关联。就我们的队列而言，根据Khayat的分类方法，只有2个突变位于C端，而只有1个突变位于基因的1/3部分，因此无法进行基因型-表型关联的分析。在这项研究中，我们描述了意大利最大的XGS患者队列，发现了4个新的突变：2个无义突变和2个移码突变。与文献数据相比，我们的患者群体中睡眠呼吸暂停、生长和喂养问题、斜视以及足部畸形的频率更高。我们还观察到患者群体中癫痫的发病率较高，这与Chander等人（2021年）的研究结果相似，其中一半的受影响个体出现了癫痫发作。癫痫发作的临床表现多种多样，包括强直-阵挛性发作、局灶性发作伴继发性全身化发作、失张力发作、与睡眠相关的发作以及反射性发作（Xia等人，2014年；Yang等人，2015年；Murdock等人，2019年；Cardoso-Dos-Santos等人，2020年）。在4名患者中观察到一种常见的发作模式，表现为凝视和意识障碍，随后出现全身化。癫痫发作的发病年龄各不相同，在我们的研究中范围从2岁到9岁，中位年龄为5.4岁。有趣的是，我们发现了一种可重复的脑电图（EEG）模式，该模式在学龄前阶段表现为正常的背景活动，以及主要位于后脑区的阵发性异常，其特征是高电压的尖波-慢波，且在睡眠时加重。这种类型的EEG模式在一些患者中在癫痫临床表现之前就已经出现，可能是发展为癫痫的潜在风险因素。迄今为止，尚无研究系统地描述过Xia-Gibbs综合征患者的EEG特征，因此我们的发现为定义其独特的脑电图特征奠定了重要的初步基础。关于治疗，抗癫痫治疗后癫痫发作的缓解情况差异很大，反映了患者对药物管理的不同反应，但我们观察到大多数患者对钠通道抑制剂有潜在的早期反应。如文献中先前报道的（Lord等人，2012年），XGS患者的癫痫也可能对药物产生耐药性，并可能模仿Lennox-Gastaut综合征的电临床特征。XGS患者还出现了多种精神问题，包括自闭症谱系障碍（ASD）（Romano等人，2022年）、攻击性行为或自伤行为（Yang等人，2019年；Lord等人，2012年；Jiang等人，2025年）、焦虑障碍（Ritter等人，2018年；Díaz-Ordo?ez等人，2019年）、强迫症（Ritter等人，2018年）、冲动控制困难（Yang等人，2019年）以及青少年时期的精神分裂症（Cardoso-Dos-Santos等人，2020年）。然而，这是首次尝试通过问卷调查系统地研究这些精神病理表现的研究。我们的分析揭示了内化问题以及神经发育障碍的存在，如智力障碍（ID）、言语和语言障碍、ASD和注意力缺陷多动障碍（ADHD）在学龄前阶段的存在，这些问题在儿童期和青少年期又伴随着外化问题、思维问题和情感障碍。这与我们之前对一名XGS女孩的长期观察结果一致，她最初患有ASD，但随着时间的推移，精神症状逐渐恶化，外化问题的发生率增加（Romano等人，2022年）。根据所使用的SCQ评分标准，我们的队列中约有60%至80%的患者存在自闭症风险。Ritter等人（2018年）表明，自闭症的M-CHAT评分、年龄的平方根和语言能力评分之间存在线性关系。该方程表明M-CHAT评分随年龄增长而增加，但增长速度逐年减缓。我们部分证实了这些数据，观察到年龄对SCQ评分有独立影响，但语言水平对SCQ评分没有影响。此外，我们未发现癫痫患者和NE患者之间的SCQ评分和CBCL评分存在差异。尽管样本量有限，但我们观察到患者的年龄与社交和注意力问题评分之间存在正相关。这些问题可能受益于行为和情感干预。咨询神经精神科医生有助于指导家长采取适当的行为管理策略，或在必要时开具治疗ADHD、攻击性行为、焦虑和情绪问题的药物处方（Chander等人，2021年）。VABS-2访谈显示，大多数患者的智商在所有量表中均低于第1百分位。我们发现年龄与VABS子量表之间存在负相关，表明适应能力随时间恶化。此外，在我们的XGS患者群体中，癫痫患者和NE患者之间的VABS评分没有差异。因此，我们的研究表明癫痫对行为特征和适应能力没有影响，但在XGS患者中观察到的精神病理和认知特征可以归因于基因突变。识别骨骼问题对于制定针对性的物理治疗计划至关重要。Goyal等人（2020年）描述了一例基于神经发育治疗（NDT）和感觉整合（SI）原则的早期物理治疗干预案例。XGS患者的特定喂养问题可能包括吸吮和吞咽困难、反复呕吐以及胃食管反流病。在这项研究中，40%的患者存在口腔肌张力低下和胃食管反流，但只有一名患者需要放置胃管。文献中很少有研究评估吸入风险和营养状况（Yang等人，2015年；Jiang等人，2018年；Ritter等人，2018年；Gumus，2020年）。有时，喂养困难会导致生长受损：这些患者大多数出生时体重正常，但由于与肌张力低下和综合征的行为方面相关的喂养问题，出生后的生长较差（Chander等人，2021年）。此前已有报道指出XGS患者存在多种脑部异常，但这是首次通过仔细分析诊断影像数据系统地描述大样本的研究。尽管回顾性设计的局限性，它使我们能够确定神经放射学发现的频率。最常见的脑部MRI异常是胼胝体变薄，其次是后颅窝畸形和侧脑室形态异常。我们队列中脑部MRI异常的高频率可能由于方法学问题（如不同的MRI协议和诊断标准）以及临床专家对罕见疾病的评估而有所不同。几乎所有特征都是稳定的，没有涉及需要纵向评估的髓鞘形成缺陷或萎缩。一名患者的脊柱MRI显示L3-L4椎间盘处有固定的脊髓和纤维脂肪瘤，延伸至S3。文献中此前未报道过脊柱MRI的此类改变。基因型-表型之间的关联仍不确定。Khayat等人假设，影响N端附近残基的截短致病突变可能导致较轻的临床表型和更好的认知表现（Jiang等人，2025年）。这一假设得到了以下观察结果的支持：携带靠近蛋白质C端的突变的患者是非语言的，并且自闭症的风险更高（Chander等人，2021年；Ritter等人，2018年；Gumus，2020年）。另一方面，靠近蛋白质N端的截短致病突变与癫痫发作和脊柱侧弯的显著更高风险相关（Jiang等人，2025年）。在我们的队列中，我们无法推断基因型-表型之间的关联。这项研究的主要局限性与其回顾性和多中心设计有关，这部分影响了数据的均匀性和系统性收集。随访使用了不同的协议、时间和评估工具。然而，共享结果研究协议将有助于未来研究填补前瞻性数据的不足，以准确描述疾病的临床过程和自然史。

6 结论

在这项研究中，我们报告了意大利最大的XGS患者队列，这是一种极为罕见的遗传性疾病。癫痫和脑部异常是常见的且具有临床意义的特征。尽管MRI发现往往不具有特异性，但它们与其他综合征临床特征的关联可能有助于临床医生实现早期和准确的诊断。在所有癫痫患者中，EEG异常是一致的，并且位于颞-枕叶区域，提示存在一种潜在可识别的XGS特异性脑电图模式。重要的是，这项工作提供了XGS的首次系统性精神病理分析，提供了行为和情绪功能的结构化评估。我们的发现强调，行为障碍是临床表型的一个主要且不断发展的组成部分，这加强了进行纵向评估的必要性，以更好地描绘发展轨迹并细化行为和情感特征的分类。即使在没有临床症状的情况下，视力和骨骼问题也需要仔细和持续的监测，以确保及时干预。总体而言，XGS患者的管理需要多学科和高度专业化的方法，以及旨在预防并发症和促进早期支持性治疗的结构化随访协议，以优化长期结果。然而，鉴于样本量较小以及综合征的固有表型变异性，我们的发现应被视为初步和描述性的，为未来的多中心纵向研究提供了有价值的基础。

资助

本研究部分得到了IRCCS Fondazione Stella Maris的RC 2022项目的支持（RB、SDV和ARF）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究发现的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不对外公开。