过度活动型埃勒斯-丹洛斯综合征中的血管异常：一项回顾性队列研究

《American Journal of Medical Genetics Part A》：Vascular Abnormalities in Hypermobile Ehlers–Danlos Syndrome: A Retrospective Cohort Study

　　**摘要**

虽然过度活动型埃勒斯-当洛斯综合征（hEDS）通常不会引发严重的血管并发症，但偶尔会出现需要特别检查的心脏和血管异常。尽管已有研究探讨了心脏受累的患病率，但没有研究关注血管方面的问题。本研究采用回顾性方法，根据2017年的国际诊断标准，调查了hEDS患者的动脉瘤患病率，并评估了进行系统性血管筛查的必要性。研究共纳入55名hEDS患者。所有患者在初次评估时均接受了胸部、腹部和盆腔的计算机断层扫描（CT）血管造影，部分患者还接受了头部扫描。通过分析影像数据，确定了动脉瘤的患病率，并探讨了其与心血管风险因素的潜在关联。结果显示，4名患者（7.3%）存在动脉瘤，这些动脉瘤位于胸主动脉、脾动脉或Willis环。研究未发现动脉瘤与心血管风险因素之间存在显著关联。尽管本研究提供了hEDS患者动脉瘤患病率的初步评估结果，但仍需谨慎解读。我们的发现强调了开展更大规模、方法更严谨的研究的必要性，以准确描述与hEDS相关的血管异常及其临床意义。

**1 引言**

过度活动型埃勒斯-当洛斯综合征（hEDS）是埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）中最常见的亚型，EDS是一组影响结缔组织的遗传性疾病。它是14种EDS亚型中唯一一种分子病因尚未明确的类型，其诊断主要基于临床表现（Bénistan 2018；Malfait 2018）。hEDS的典型特征包括全身关节过度活动、皮肤柔软如天鹅绒以及慢性关节疼痛。虽然hEDS和其他非血管亚型主要影响皮肤、肌腱和韧带，但仍可能发生轻度至重度的血管异常，如动脉瘤。动脉瘤的形成是由于血管壁直径异常增大导致血管壁失去平行性，这通常由血管壁的薄弱引起。这种薄弱可能是先天性的，也可能是后天因素导致的（如动脉粥样硬化或创伤）。动脉瘤可发生在任何动脉中，但最常见于脑动脉和主动脉。动脉瘤往往无症状，可能多年未被发现；然而，一旦破裂，可能会引发严重甚至致命的并发症（Sakalihasan等2018；Ikawa等2020；Texakalidis等2019；Senser等2021）。这些血管异常是血管型EDS（vEDS）的常见特征（Frank等2015）。已知具有特定基因突变的非血管型EDS患者中也存在心血管异常（D'hondt等2018；Malfait 2018）。据报道，6%–21%的hEDS患者存在轻度、非进行性的主动脉根部扩张和二尖瓣脱垂（Ritter等2017；Asher等2018；Rashed等2022），这些症状也是hEDS的诊断标准之一（Malfait 2018）。关于血管异常，已有报道指出个别病例出现颅内动脉瘤和胸主动脉瘤（Shabani等2023；Milunsky等2025）。鉴于动脉瘤破裂的风险相对较低，是否对hEDS患者进行系统性血管筛查仍值得考虑（Sakalihasan等2018；Ikawa等2020；Texakalidis等2019；Senser等2021）。本研究旨在调查hEDS患者的血管异常（尤其是动脉瘤）的患病率。这一点尤为重要，因为hEDS是最常见的EDS亚型，占所有病例的80%–90%。研究利用常规和系统性检查中获得的胸部、腹部、盆腔、颈部和头部的影像数据来识别血管异常，并将其患病率与普通人群进行比较。次要目的是探讨动脉瘤的存在是否与心血管疾病的风险因素（性别、年龄、吸烟、高血压、超重和肥胖）有关。

**2 材料与方法**

**2.1 编辑政策和伦理考量**

本研究是一项非干预性的回顾性研究，基于医疗记录中的临床数据进行分析。根据法国法规（CNIL，国家信息与自由委员会），由于本研究不属于干预性研究的范畴，因此无需伦理委员会（Institutional Review Board）的批准（Loi Jardé，法国）。然而，作者认识到各国监管要求可能存在差异，并认为在涉及人类受试者的研究中，咨询伦理委员会是全球最佳实践。本研究已在我们的机构注册（编号20231026140025），并且已通过书面通知向患者说明了研究内容，未收到任何反对意见。

**2.2 研究设计和研究对象**

这项单中心、描述性的回顾性研究于2023年至2024年在法国Garches的Raymond Poincaré医院进行。符合条件的对象是通过该中心的数据库筛选出的。纳入标准包括：年龄≥18岁、根据2017年诊断标准被诊断为hEDS、NGS基因组测序未发现其他EDS亚型的基因变异（从而排除了其他EDS亚型或鉴别诊断的可能性），以及其医疗记录中包含主动脉CT血管造影数据。不符合这些条件的患者被排除在研究之外。

**2.3 数据收集**

研究数据来自患者的医疗记录，包括诊断信息、人口统计数据（性别、年龄、体重、身高和体质指数[BMI]、心血管疾病的风险因素（当前或既往吸烟史、高血压）、超声心动图结果以及CT血管造影数据。CT血管造影影像数据来自Carestream PACS数据存储系统（Onex Corporation，美国纽约）。所有检测到的动脉瘤及其位置和特征均被记录下来。

**2.3.1 CT血管造影的影像数据**

这些数据来自所有转诊至我们中心进行EDS诊断的患者的常规CT血管造影检查。该检查是标准化影像和生物学初步评估的一部分，包括X光、经胸超声心动图以及主动脉及其分支的CT血管造影（从心脏到髂动脉）。这项全面评估旨在排除EDS的鉴别诊断。大部分CT血管造影在法国Garches进行，使用的是Siemens公司的CT扫描仪和300 mg/mL的非离子型造影剂。其中28名患者还接受了主动脉分支的CT血管造影。影像由两名放射科医生独立分析，分析过程包括三个步骤：(i) 使用Kallianos和Burriss提出的双斜线技术（Kallianos and Burris 2020）测量胸主动脉在四个点的直径（主动脉窦、窦-管交界处、管状升主动脉和主动脉弓），该方法能够准确且标准化地测量直径，同时减少因血管方向变化带来的偏差；对于主动脉窦，采用“中瓣叶到中瓣叶”的测量方法，直径大于40 mm被视为动脉瘤扩张（Kallianos and Burris 2020；Leong等2021；Gouveia等2022）；(ii) 识别其他血管中的动脉瘤，定义为局部动脉直径超过相邻动脉直径的50%（Farber and Parodi 2024）；(iii) 识别其他血管异常，如夹层、夹层后遗症、发育不良或主要静脉异常。

**2.4 统计分析**

对人口统计数据进行描述性统计分析，包括连续变量的平均值和标准差（SD）。使用Cohen's kappa评估两名放射科医生在动脉瘤检测方面的一致性，使用类内相关系数（ICC）评估胸主动脉测量的准确性。动脉瘤的患病率基于整个队列的总体频率。通过Fisher精确检验分析动脉瘤存在与各种变量之间的关联，显著性水平为0.05；涉及的变量包括年龄（>或<50岁）、性别、BMI（>或<25 kg/m2）、吸烟状况（当前吸烟者与不吸烟者）和高血压（Mao等2008；Texakalidis等2019；Inagawa 2022）。通过比较调整后的年龄、性别和体表面积的参考值，计算主动脉窦的Z分数（Roman等1989）；也计算了管状升主动脉的Z分数。Z分数大于+2被视为病理性的。

**3 结果**

**3.1 研究对象**

数据库中共识别出130名根据2017年分类标准被诊断为hEDS的个体。其中38人的基因存在致病性变异、可能具有致病性的变异或意义不明的变异，或与其他结缔组织疾病相关的基因变异。由于缺乏家族分离研究，无法确定这些变异的致病性，因此未将其纳入研究。2名患者在研究时年龄<18岁，35人的医疗记录中缺乏影像数据，因此不符合纳入标准。最终共有55名符合纳入标准的hEDS患者被纳入研究。平均年龄为37.7±11.2岁，其中女性占多数（48人，87.3%）（表1）。基因分析显示，这些患者的基因中不存在已知与其他EDS亚型或鉴别诊断相关的致病性异常。

**3.2 超声心动图结果**

在纳入研究的55名患者中，54人的超声心动图数据完整。大多数检查结果正常（36/54，66.7%）（表1）。最常见的异常是轻度二尖瓣反流（11/54，20.4%），其次是无症状的二尖瓣脱垂（4/54，7.4%）。各2名患者出现升主动脉扩张和轻度主动脉反流（3.7%）。

**3.3 动脉瘤的识别**

主动脉及其分支的CT血管造影影像由两名独立放射科医生分析。两名医生在动脉瘤识别方面达成高度一致，kappa值为1。胸主动脉直径的测量存在一定差异（使用ICC评估，见图1），尤其是主动脉窦处。研究样本中共发现4例动脉瘤（占55人的7.3%），其中3例位于胸主动脉（3.6%），1例位于脾动脉（1.8%），1例位于颅内（3.6%，28人中的1例）（表2）。Fisher精确检验显示，动脉瘤的存在与患者的性别、年龄、BMI、吸烟状况或高血压无统计学显著关联（表3）。这些结果表明这些变量与动脉瘤的发生无关。

**3.3 动脉瘤的影像特征**

CT血管造影显示，所有患者均接受了针对EDS诊断的常规检查，无论其临床表现如何。这项检查是标准化影像和生物学初步评估的一部分，包括X光、经胸超声心动图以及主动脉及其分支的CT血管造影。所有识别出的动脉瘤及其特征均被详细记录。患者信息：

| 性别 | 年龄 | 身高 | BMI（kg/m2） | BSA（m2） | 高血压 | 吸烟状况 | 动脉瘤位置 | 动脉瘤大小（mm） |
|------|------|------|---------|---------|----------|------------|------------|
| F | 47 | 169 | 23.5 | 1.77 | ? | 脾动脉 | 8 |
| M | 39 | 180 | 27.5 | 2.11 | + | 胸主动脉上升段 | 40 |
| F | 57 | 166 | 21.8 | 1.66 | +（曾吸烟者） | 威利斯环后交通动脉 | 6 |
| F | 56 | 173 | 21.2 | 1.75 | ? | 胸主动脉上升段 | 40 |

**注释：**
高血压定义为收缩压/舒张压≥140/90 mmHg。
缩写说明：BMI（体质指数）；BSA（体表面积）；CRF（心血管风险因素）。

**表3：**
费希尔精确检验用于分析动脉瘤存在与各种变量之间的关联。

| 变量 | 比值 | p值 |
|------------|-----------|-----------|
| 年龄 | 6.29 | 0.12 |
| 性别 | 2.50 | 0.43 |
| BMI | 0.88 | 1.0 |
| 吸烟状况 | 0.0 | 0.56 |
| 高血压 | 4.10 | 0.20 |
| 任何心血管风险因素 | 1.97 | 1.0 |

**Z-score分析：**
大多数主动脉窦的Z-score低于+2，表明没有病理性的扩张。仅有一名患者（1.8%）的Z-score高于+2，提示存在病理性扩张。还对管状升主动脉的Z-score进行了测定，其范围为-4至+6（见图3）。通过散点图观察到，50岁以上患者的Z-score显著高于30岁以下患者。放射科医生未发现其他动脉异常或并发症（如动脉夹层）。CT血管造影未发现显著静脉异常。

**图3：**
展示了血管直径的Z-score分布及其与患者年龄的关联。直方图显示了主动脉窦（A）和管状升主动脉（C）的Z-score分布；散点图显示了主动脉窦（B）和管状升主动脉（D）的Z-score与患者年龄的关系。结果涵盖了所有55名hEDS患者，每个点代表一名患者。虚线表示显著血管扩张（>2）或小于正常尺寸（<-2）的阈值。

**讨论：**
本研究调查了hEDS患者中动脉瘤的患病率，揭示了该疾病可能伴随的血管异常，并强调了进一步研究的必要性。总体动脉瘤患病率为7.3%，分布于胸主动脉、脾动脉和颅内。某些部位的患病率与普通人群相似（例如，3.6%的患者在威利斯环中有颅内动脉瘤，这与普通人群1%-5%的患病率一致）。这表明hEDS患者并非颅内动脉瘤的高风险群体，但更大规模的研究使用更精细的成像技术可能会发现不同结果。胸主动脉动脉瘤（TAA）在普通人群中较为罕见，患病率为0.16%-2.1%。最近的一项荟萃分析显示TAA患病率为0.16%（主要基于症状性病例）。相比之下，本研究中TAA的患病率高达3.6%，这与先前研究（基于Z-score>+2，第97百分位数）的结果一致。这种高患病率可能无法用已知风险因素（如年龄、性别、高血压）解释。超声心动图结果显示该群体中存在轻度瓣膜异常，但无重大结构性心脏病迹象。本研究还发现1例脾动脉动脉瘤（SAA），患病率为1.8%。在普通人群中，SAA较为罕见，患病率在0.011%-1%之间。本研究中发现的SAA患者为女性，符合女性占多数的趋势。尽管基于单例数据，但患病率仍高于普通人群的报道值，可能提示hEDS患者在该部位更容易发生动脉瘤。分析显示动脉瘤存在与心血管风险因素（年龄、性别、高血压、BMI）无显著关联，提示hEDS相关的机制可能影响动脉瘤的形成。由于样本量较小，统计关联的缺失应谨慎解读，需更多大规模研究来验证这些初步发现。

**Z-score结果解读：**
主动脉窦的Z-score大多低于-2，这与直径测量的可靠性较低有关（ICC<0.5）。管状升主动脉的Z-score大多在-2至+2之间，但存在年龄相关性：50岁以上患者的Z-score较高，30岁以下患者较低。这可能是因为参考标准不适用于极端年龄范围。主动脉窦的测量相对稳定。本研究的局限性在于缺乏匹配对照组，难以确定患病率是否显著高于普通人群。此外，仅有28名患者接受了主动脉上方结构的成像检查，可能导致部分血管异常被漏诊。未来应开展更大规模的多中心研究，并考虑更多风险因素，以提高统计功效和结论的可靠性。

**伦理声明：**
数据来源于常规临床护理，无需伦理审批（CNIL）。患者已收到书面研究通知，无反对意见。

**致谢：**
作者感谢Lara Jorge在研究设计方面的帮助，以及NewMed Publishing的Jessica Foxton博士协助翻译手稿。

**资助情况：**
作者未收到额外资助。