一个具有任意感染阶段和复发阶段分布的流行病学模型

《Mathematical Biosciences》：An epidemiological model with arbitrary distributions for infection and relapse stages

　　刘芳|娄一军|金珍
中国北方大学数据科学与技术学院，太原市，030051，山西省，中国

**摘要**
在结核病（TB）负担较低的地区，复发性结核病主要由复发驱动。复发是指在一段缓解期或看似康复后，疾病或病症再次出现，这对全球公共卫生构成了重大挑战。由于个体在感染和康复阶段的持续时间存在差异，需要一个严谨的数学框架来评估这种异质性对疾病传播动态的影响。为此，我们开发了一个适用于结核病负担较低地区的通用积分方程模型，该模型允许感染和复发阶段具有任意分布，从而能够捕捉疾病进展过程中个体间的时间差异。我们的分析重点关注平衡解的存在性和稳定性，这取决于基本再生数是小于还是大于1。此外，我们还研究了通过假设停留时间服从指数分布或伽马分布，将积分模型重新表述为常微分方程系统，这可能有助于进一步的理论分析和数值计算。

**引言**
由各种病原体引起的传染病对人类健康、经济发展和全球安全构成了重大威胁。这些疾病，如乙型肝炎、艾滋病、结核病、疟疾和流感，可以在人类之间、不同物种之间以及人与动物之间迅速传播，往往导致广泛的地理影响。除了巨大的经济成本外，这些疾病还严重危及人类健康。然而，要解决控制和消除传染病的紧迫全球公共卫生挑战，首先需要了解疾病传播动态。本文以结核病为例，旨在理解疾病传播动态，特别关注复发和感染阶段持续时间变化的影响。我们提出了一个通用理论框架，用于通过纳入这些阶段的持续时间分布来建模和分析疾病传播。

结核病（TB）是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可以影响身体的任何部位，其中肺结核是最常见的形式[1]。结核病主要通过空气传播，当感染者通过咳嗽、说话或吐痰将细菌释放到空气中时传播。尽管结核病是可以治愈的，但患者仍有可能复发。复发可能是由于潜伏细菌的重新激活而内源性发生，也可能是由于再次接触细菌而外源性发生[2]。这种现象是多种人类和动物疾病的特征，包括人类和牛的结核病以及疱疹[3][4][5][6]。

复发定义为在缓解后疾病症状的重新出现，既可能发生在治疗不完全的患者中，也可能发生在被认为已经治愈的患者中。虽然不正确的治疗方案或治疗时间不足是真正复发的主要原因，但必须认识到，即使在常规临床条件下，适当的治疗方案也可能无法确保永久治愈[7][8]。区分复发和再感染对于结核病控制至关重要，因为高复发率表明治疗不足，而高再感染率则反映了由于未诊断或未治疗的病例导致的持续传播[9]。分子方法，特别是全基因组测序，能够可靠地区分这些机制[10]。复发性结核病很常见，复发通常是主要形式[11][12]。地区性研究也证实了这一趋势：北京报告68例复发病例中有91.2%为复发[13]；乌干达城市地区98例中有80例[14]；中国湖南省36例中有27例（75%），其中包括一名患者有三次复发且第一次和第三次分离的细菌株相同[15]；斯德哥尔摩17例中有12例（71%）复发，其中一名患者有第二次复发且分离的细菌株相同[16]。这些发现表明结核病可能会复发，即使经过成功治疗后也有可能多次复发。因此，有必要开发能够捕捉结核病传播中多次复发可能性的动态模型。

研究表明，在结核病负担较低的地区，复发性结核病主要由复发而非再感染驱动[17]。结核病负担较低的地区是指结核病发病率低于每10万人10例的地区，而结核病负担较高的地区则是指发病率超过每10万人100例的地区。根据世界卫生组织2025年全球结核病报告，高负担国家的结核病死亡率约为每年每10万人18例，而全球平均结核病死亡率约为每10万人13-14例。相比之下，典型的结核病负担较低地区，如欧洲区域和美洲区域，结核病死亡率明显较低，分别为每年每10万人约1.6例和2.1例（参见[18]中的表1.2.1）。相比之下，这些低负担地区（主要是高收入地区）的自然死亡率通常约为每年每千人7-11例（即每10万人700-1100例），基于联合国和世界卫生组织的人口统计数据。因此，在结核病负担较低的地区，结核病相关的死亡率仅占总死亡率的很小一部分。这种显著的差异支持了在结核病负担较低地区研究复发动态的建模框架，在该框架中，个体消除由通用生存函数表示，无需明确区分自然死亡和疾病引起的死亡。在这种近似下，疾病引起的死亡仅影响传播的定量水平，而复发结构对传播动态的定性影响保持不变。

结核病进展缓慢，导致其在人群层面的长期影响，这凸显了需要数学模型来预测其长期动态，并为有效的治疗和控制策略的设计提供依据。Kermack和McKendrick在流行病学建模方面的基础工作，包括隔室模型[19][20][21]，以及Waaler、Geser和Andersen提出的结核病动态模型[22]，极大地推动了后续对结核病传播动态的研究。这些后续模型考虑了多种因素，如进展率[23]、耐药性[24]、多重菌株感染[25][26]、迁移[27]、疫苗接种[28]、季节性[29]、最优控制策略[30][31][32]、再感染[33][34][35]和复发[36][37][38][39]。大多数模型通常基于常微分方程（ODEs），假设简化的指数或Erlang阶段分布，这可能无法捕捉现实世界的复杂性。必须考虑不同流行病学阶段等待时间的更现实分布。尽管在流行病学模型中已经探索了非指数分布（例如[40][41][42][43][44][45]），但很少有研究同时考虑复发和感染阶段的分布联合效应。准确的建模需要纳入感染、康复和再感染持续时间的真实分布，以更好地理解疾病动态并为公共卫生策略提供依据。

考虑到结核病感染和复发阶段的非伽马分布，本研究提出了一个积分方程模型，以适应任意分布。该模型使用疾病和复发阶段的任意持续时间分布，提供了更大的灵活性和对结核病进展及复发的准确描述。这一框架可以应用于各种表现出复发的传染病，为研究具有类似特征的流行病和地方性疾病提供了一种通用方法。

本文的结构如下：第2节使用积分方程构建了一个流行病学模型，描述疾病进展和复发，并允许任意持续时间分布。第3节提出了该模型的分析结果，包括基本再生数、平衡点及其稳定性。第4节展示了如何在伽马或指数分布假设下将通用模型重新表述为常微分方程（ODEs）。第5节以简要讨论结束。

**关于阶段分布的假设**
结核病的特点是可能存在复发，即先前康复的个体在一段缓解期后可能会重新感染。为了捕捉这一生物学特征，我们提出了一个包含缓解和复发的SIRI模型，并考虑了人口动态，如招募（出生和移民）和死亡。在所提出的SIRI模型中，S(t)、I(t)和R(t)分别表示时间t时的易感者、感染者和康复者的数量。

**模型分析**
在本节中，我们假设人均发病率由λ(t)=βI(t)给出。这里，传播率β表示每个易感者在单位时间内导致新感染的平均有效接触率。本节研究了基本再生数、平衡点的存在及其稳定性。

**具有指数和伽马分布的模型**
本节重点将积分方程模型转换为微分方程模型，特别考虑了伽马分布。我们首先研究指数分布的特定情况。

**结论与讨论**
在本文中，我们开发了一个适用于分析低负担地区结核病传播的复发驱动模型，特别关注复发和感染阶段持续时间的变化如何影响疾病传播动态。非指数分布被用来捕捉这些流行病学过程中的真实异质性。

**作者贡献声明**
刘芳：撰写——原始草稿。娄一军：撰写——审阅与编辑。金珍：验证、监督、方法论。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

**致谢**
我们还要感谢审稿人和编辑们的评论和建议。本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号12231012，U23A20331）和中国山西省重点研发项目（项目编号202003D31011/GZ）的支持。