阿达利姆单抗治疗银屑病的治疗药物监测策略评估：一项前瞻性药代动力学-药效学研究

《Clinical and Translational Science》：Evaluation of a Therapeutic Drug Monitoring Strategy for Adalimumab in Psoriasis: A Prospective Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Study

　　摘要

通过使用一个真实的银屑病患者队列，我们建立了生物制剂阿达利姆单抗的药代动力学-药效学（PKPD）关系，并评估了主动治疗药物监测（TDM）策略的临床效用和成本效益。共有543名接受阿达利姆单抗治疗的银屑病患者提供了946个药代动力学样本和1700次银屑病面积严重指数（PASI）疾病严重程度测量数据。为了描述PASI随时间的变化，我们建立了一个具有首过吸收和消除作用的一室线性PK模型，并将其与皮肤病变的周转机制联系起来。基于PKPD关系和预定义的治疗范围，我们进行了实时随机模拟，以评估主动TDM策略的效果。与标准护理相比，TDM策略使PASI90和PASI75分别提高了37.5%和12.8%，但药物成本增加了25.9%。未来，将PKPD模型纳入贝叶斯治疗监测算法中，可以促进阿达利姆单抗的个性化给药。

研究亮点

当前关于该主题的知识是什么？血清中的阿达利姆单抗水平与中度至重度银屑病患者的临床反应相关。先前已经使用保守的临床终点PASI75定义了一个治疗范围，即治疗时（或给药后2周）的血清浓度为3.2–7.0 μg/mL。然而，这一范围对于优化至更高疗效标准PASI90的相关性尚未得到评估。

本研究解决了什么问题？我们能否使用群体药代动力学-药效学建模和模拟来评估银屑病中阿达利姆单抗治疗药物监测（TDM）的临床效用和成本效益，以PASI90作为治疗优化的疗效基准？

本研究为我们增加了什么知识？通过使用描述阿达利姆单抗血清浓度和临床反应的PKPD模型，我们能够进行模拟，以评估银屑病中阿达利姆单抗的主动TDM效果，尽管总体剂量成本会增加，但反应率应该会有所提高。

这可能如何改变临床药理学或转化科学？未来，将本研究纳入贝叶斯治疗监测算法中，可以促进阿达利姆单抗的个性化给药。

1 引言

生物制剂彻底改变了免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）的管理，如银屑病、类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD），使缓解成为可实现的目标。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂仍然是生物治疗的基石。然而，治疗反应差异很大，许多患者要么最初没有治疗效果（原发性失败），要么随着时间的推移失去疗效（继发性失败）[1, 2]。这种变异性部分是由药物暴露的差异驱动的，这些差异受到依从性、体重和免疫原性等因素的影响。大多数治疗性抗体，特别是TNF抑制剂，都存在浓度-效应关联，通常情况下，较高的药物水平与更好的反应相关，这种效果在IBD、RA和银屑病中都达到了一个平台期。这些发现促使人们提出了TNF抑制剂的治疗范围，以支持治疗药物监测（TDM）。TDM可以是反应性的，也可以是主动的，旨在优化个体治疗结果，同时最小化生物制剂的副作用。反应性TDM是在疾病发作等临床事件发生后进行的，以测量血清药物和抗药物抗体水平，并据此调整后续剂量。相比之下，主动TDM在预定的时间间隔内测量这些参数，无论疾病活动如何，并相应调整剂量以保持水平在目标治疗范围内。这一领域在IBD中最为先进，其中反应性TDM已成为支持对失去反应的患者进行治疗决策的标准做法。尽管主动TDM存在“知识空白”[3]，但多项随机对照试验（RCT）已经显示出了有希望的结果，同时不同的指南也推荐在各种IMIDs中使用主动TDM[3-11]。此外，最近的临床实践指南建议在IBD、RA和银屑病的维持性静脉注射英夫利昔单抗治疗中使用主动TDM[12]。多年来，全人源TNF抑制剂单克隆抗体阿达利姆单抗一直是全球最畅销的药物，也是英国国家卫生服务（NHS）最大的药物支出项目[13]。该药物通过皮下注射给药，生物利用度适中（64%），并在5天内达到峰值浓度[14]。在银屑病中，阿达利姆单抗作为一线生物制剂的主导地位受到了更新、更可预测但成本更高的生物制剂（如IL23/IL17抑制剂）的挑战[15]，这些制剂将治疗目标的期望从银屑病面积和严重指数（PASI75）的75%改善提高到了更严格的PASI90[16]。尽管如此，由于其已建立的疗效、长期的安全性（>100万患者年的暴露时间），以及2018年专利到期后生物类似物的成本节省（估计每年为NHS节省1.5亿英镑[13]），阿达利姆单抗仍然具有临床相关性。因此，尽管常规TDM的实施有限，但在临床实践中优化阿达利姆单抗治疗的兴趣正在增长。因此，我们探讨了TDM是否可以提高PASI反应率，达到新型生物制剂的效果，以及其经济成本如何。

2 方法

2.1 患者和数据

2.1.1 伦理声明

本研究遵循了1996年国际协调良好临床实践会议（ICH-GCP）和2008年赫尔辛基宣言。该研究在PSORT联盟（Psoriasis Stratification to Optimize Relevant Therapy）的指导下进行，基于两项研究：BSTOP [18]（银屑病系统治疗结果的生物标志物，获得东南伦敦REC 2伦理委员会的批准，11/H0802/7）和PSORT-Discovery（PSORT-D，获得伦敦桥国家研究伦理服务委员会的批准，14/LO/1685）。所有参与者在入组前都提供了书面知情同意书。

2.1.2 患者和研究设置

BSTOP是一项英国范围内的前瞻性多中心（n = 79）观察性研究，始于2011年，基于2009年的初步研究。该研究旨在识别预测严重银屑病系统治疗结果的重要标志物。符合条件的英国成年人来自英国皮肤病学家生物制剂和免疫调节剂注册库（BADBIR）[19]，他们被邀请参与研究。自2007年以来，BADBIR已经招募了超过22,000名确诊为银屑病的患者，这些患者在6个月内开始或转换了系统治疗[20]。该注册库记录了患者的人口统计学特征、治疗情况、并发症、不良事件和纵向PASI数据[21]。PSORT-D是BSTOP的一个子研究，在前3个月的治疗期间，使用相同的纳入标准在特定时间点收集样本。此后，大约三分之二的PSORT-D患者继续参与BSTOP研究。纳入的研究对象是接受阿达利姆单抗单药治疗的患者，且在治疗开始后1年内至少有一个血清样本和PASI测量数据。

2.1.3 药物水平和抗药物抗体测量

2009年6月至2016年12月期间，在诊所访问时采集静脉血样，以2000 g的离心速度离心10分钟，然后将血清样本储存在-80°C。由于这项研究的实际应用性质，样本收集并未在所有患者或时间点上标准化，大多数样本是在常规临床护理过程中采集的，没有特别考虑与给药时间的关系（既没有针对谷值也没有针对峰值）。记录了血液采集的日期和时间，以及可用的最近一次阿达利姆单抗给药（40 mg）的日期和剂量。当给药记录缺失时，假设患者遵循标准的每两周一次的给药方案。阿达利姆单抗浓度使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）进行测量，检测限为0.01 μg/mL。抗药物抗体通过放射免疫测定法（radioimmunoassay）进行定量，阳性定义为≥30任意单位/mL。低于检测限的浓度在模型估计时替换为检测限的一半（0.005 μg/mL）。

2.1.4 临床结果测量

银屑病的严重程度使用PASI进行量化。PASI90（主要结果）和PASI75（次要结果）定义为相对于基线的90%和75%改善。

2.2 阿达利姆单抗的实时药代动力学/药效学

使用NONMEM（版本7.6）中的非线性混合效应建模方法构建了一个群体PKPD模型[24]。药代动力学（PK）部分包括所有患者的数据；药效学（PD）部分仅限于基线PASI ≥ 10的患者子集，这些患者因疾病严重程度超过这一阈值而有资格接受生物制剂治疗。首先开发了一个线性PK模型来描述给药后直至最后一次给药记录日期（或如果无法获得，则直至最后一次血清样本日期）的阿达利姆单抗血清浓度时间过程。然后构建了一个一室模型，考虑了一阶吸收和消除作用，描述了血清阿达利姆单抗浓度，并结合了清除率和分布体积的异速生长关系，清除率和分布体积分别固定为0.75和1[25]。接下来，构建了一个PD周转模型来描述PASI评分的时间变化，其中血清药物水平通过最大效应（Emax）模型与治疗效果相关联，表示药物对银屑病病变产生的抑制作用。

2.2.1 协变量选择

基线协变量包括人口统计学特征（年龄、性别、种族）、生活方式（饮酒和吸烟状况）、人体测量学特征（体重、体质指数、腰围）、银屑病特异性特征（疾病持续时间、掌跖受累情况）以及并发症（哮喘、重度抑郁症、糖尿病、血脂异常、高血压、银屑病关节炎、肝病）。只有记录在超过10%患者中的协变量才在具有足够数据的情况下进行了功效分析。采用逐步协变量建模（SCM）方法[26]，首先进行前向纳入（p = 0.05），然后进行后向排除（p = 0.01）。如果某个协变量在前向选择过程中使目标函数值（OFV）变化超过3.84（p < 0.05），或在后向排除过程中使OFV变化超过6.63（p < 0.01），则认为该协变量具有统计学意义，这是根据似然比测试得出的[27]。

2.2.2 模型评估

使用基于似然的统计方法（NONMEM的OFV）和视觉预测检查（VPC）[28]来评估模型拟合度。诊断图表使用R（版本4.4.1）生成。

2.3 治疗药物监测与标准护理的模拟

所有模拟（每种方案1000次）都考虑了受试者间变异性（BSV）和PKPD模型中的重要PK协变量。在我们的主动TDM算法中（图4），如果第5周的谷值< 3.2 μg/mL，则在第6周增加剂量。从第17周开始，根据个体患者的PASI90反应状态和谷值药物水平，评估是否每3周减少剂量（或每周增加剂量）。TDM队列根据第5周的谷值、第17周的PASI90状态和第17周的谷值分为六个亚组（图4）。每个亚组对应下面概述的四种预定义的TDM方案之一。

2.3.1 标准护理（SOC）方案

最初剂量为80 mg，然后每2周40 mg，从初次给药后第1周开始。

2.3.2 TDM方案1

如果第5周的谷值≥ 3.2 μg/mL，则患者在前6个月内每2周接受一次给药：

- （亚组3）如果第17周达到PASI90且谷值≤ 7 μg/mL，
- 或
- （亚组6）如果第17周未达到PASI90，但谷值> 7 μg/mL。

2.3.3 TDM方案2

如果第5周的谷值< 3.2 μg/mL，则患者从第0周开始每2周接受一次给药，从第6周开始改为每周给药。无论第17周的PASI90状态如何，这一方案都适用。

2.3.4 TDM方案3

患者从第0周开始每2周接受一次给药，直到第17周，然后从第18周开始改为每周给药。如果第5周的谷值≥ 3.2 μg/mL，且第17周达到PASI90，并且第17周的谷值> 7 μg/mL，则适用此方案。

2.3.5 TDM方案4

患者从第0周开始每2周接受一次给药，直到第17周，然后从第18周开始改为每周给药。如果第5周的谷值≥ 3.2 μg/mL，第17周达到PASI90，且第17周的谷值≤ 7 μg/mL，则适用此方案。在6个月时，比较了所有TDM（治疗药物监测）剂量方案和SOC（标准护理）的PASI90和PASI75反应率以及剂量成本，以评估主动TDM策略的临床和经济效益。

3 结果

3.1 患者和数据

在这项多中心（n=60）观察性研究中，544名接受阿达利姆单药治疗的银屑病患者符合纳入标准；其中543名患者提供了946份血清样本，539名患者在第一年内提供了1700次PASI测量结果。56份血清样本（5.9%）的浓度低于定量限。药代动力学（PK）分析包括了所有543名受试者的药物和抗药物抗体水平。对于药效动力学（PD）模型及其后续模拟，数据仅限于基线PASI≥10的患者（367名患者，1171次PASI观察）。从539名患者组成的完整队列中估计的PD参数在表S1中呈现。表1显示，基线特征代表了有资格使用生物制剂的银屑病患者[29]：主要为男性（63.2%），疾病严重（中位PASI 12；疾病持续时间中位21年），以及常见的代谢并发症（中位体重88.7公斤，糖尿病17%，高血压23.2%，银屑病关节炎23.6%）。大多数患者（69.2%）之前未使用过生物制剂，且在第一年内没有调整剂量或给药间隔。

表1. 所有患者（n=544）的基线变量总结，包括人口统计学特征、疾病特征和合并症负担。

3.2 阿达利姆单抗在银屑病中的真实世界PKPD模型

阿达利姆单抗的PK呈线性[14]，可以使用具有一级吸收和消除的一室模型来充分描述。PD（PASI随时间的变化）使用周转率Emax模型来描述，其中阿达利姆单抗抑制皮肤病变的形成。最终整合的PKPD模型的结构如图1所示（PK和PKPD模型的NONMEM代码见支持信息）。图1展示了银屑病中最终阿达利姆单抗群体PK-PD模型的示意图。阿达利姆单抗通过皮下注射给药，以一级动力学（速率常数ka，生物利用度F）进入系统循环，并通过表观清除率（CL）和分布容积（V）从血清中消除。血清浓度-时间曲线对银屑病皮肤病变的形成率（kin）具有抑制作用，这一关系通过Emax关系将阿达利姆单抗浓度与药效反应联系起来。银屑病面积和严重程度指数（PASI）-时间曲线由一个平衡病变进展（kin）和缓解（kout）的周转过程描述。该模型捕捉了药物暴露与疾病活动随时间的动态相互作用。

3.2.1 阿达利姆单抗PK

表2总结了阿达利姆单抗PK模型的参数估计。吸收速率常数和表观清除率（0.268天^-1和0.386 L/天）与已发表的值（0.28天^-1和0.32 L/天）相匹配，表观分布容积根据报告的值[30]固定为10.8 L。清除率和分布容积的相对标准误差（RSE）范围分别为3.5%至35.1%。

3.2.2 阿达利姆单抗的PD

PD参数估计（表3）包括病变周转半衰期（kout）为17.3天（BSV 116.6%），以及EC50（导致50%最大抑制的阿达利姆单抗浓度）为0.95 μg/mL（BSV 97.1%）。

4 讨论

4.1 主要发现

在一个大规模的真实世界银屑病队列中，开发了一个阿达利姆单抗的群体PK-PD模型，并应用于探索结合预定义治疗范围的主动TDM算法的临床效用。实时随机模拟表明，与标准护理相比，TDM策略可以提高6个月的PASI90和PASI75反应率，尽管总体药物成本较高。

4.2 阿达利姆单抗PK建模

阿达利姆单抗的PK估计值及其线性行为与银屑病[31]、类风湿性关节炎[30]和克罗恩病[32]中的已发表数据一致。表观分布容积预先固定为文献值[30]，因为大多数血清样本是在稳态下收集的，这限制了由于翻转现象[33]导致的估计。与之前的阿达利姆单抗PK-PD研究相比，本研究考虑了更广泛的协变量，这些研究受到性别、皮质类固醇联合治疗、抗药物抗体和体重的限制[30, 31]。与本研究一致，当预先添加异速生长缩放时，发现腰围与药物清除率增加有关。然而，我们报告女性患者的清除率增加，而类风湿性关节炎研究则发现男性患者的清除率更高。高血压患者的药物清除率也较高，这可能反映了潜在的肥胖问题，而肥胖已知与高血压有关。在我们的研究和van Huizen等人[31]的研究中都发现，较高的抗药抗体浓度显著增加了药物的清除率。这一发现支持了这样的机制理解：治疗性抗体和抗药抗体之间会形成免疫复合物，导致这些复合物被内化并随后在溶酶体中降解[34]。然而，我们研究中抗药抗体对药物清除率的贡献系数与van Huizen等人[31]的结果有很大不同（0.37对比0.87），这可能是因为他们的甲氨蝶呤联合治疗可能抑制了抗药抗体的形成，从而导致药物清除率降低。未来的研究应该评估仅基于药代动力学的模型（PK模型）是否能够与包含抗药抗体信息的模型提供相似的预测性能，因为药代动力学测试更容易获得，并可能有助于临床应用的简化。

4.3 阿达利姆单抗的药代动力学-药效学（PD）建模

鉴于银屑病的慢性复发过程，一个周转模型能够捕捉随时间变化的银屑病病变形成与消退之间的动态平衡，估计的病变周转半衰期约为2-3周，这与关于阿达利姆单抗和其他生物制剂治疗银屑病的多项研究结果大体一致[31, 35-37]。值得注意的是，单一参数分布能够最好地描述EC50值，而当我们尝试将患者群体分为两个亚组时，并未发现模型拟合度的显著提升。此外，没有任何协变量能够解释PD模型中EC50或kout的较大变异性。

4.4 主动药物剂量管理（TDM）的效用

我们的探索性模拟表明，通过早期剂量优化，主动TDM可以提高6个月的反应率。值得注意的是，第4组患者从每2周调整剂量改为每3周调整剂量后，PASI90从100%下降到86.5%，这说明了在临床疗效和成本之间的权衡；这突显了进行前瞻性验证以确定安全剂量下调最佳条件的必要性。尽管治疗范围（3.2–7.0 μg/mL）最初是基于PASI75的结果[17]，但我们将其作为PASI90优化的保守基准，以确保任何TDM带来的益处都能反映其潜在效果的最小估计。我们在银屑病中评估TDM的研究结果为支持TNF抑制剂采用主动TDM提供了越来越多的证据。特别是，我们关于PASI90率改善的发现可能对最近的临床实践指南有所启示，该指南由于先前试验队列的证据不确定性较低，建议不推荐对接受阿达利姆单抗维持治疗的IBD、RA和银屑病患者使用主动TDM[12]。尽管大多数研究都是回顾性的，但在IBD领域也存在一些显著的例外。TAXIT（Trough Concentration Adapted Infliximab Treatment）随机对照试验表明，在英夫利昔单抗维持治疗期间采用主动TDM与降低复发风险、减少抢救治疗的需求以及降低药物水平无法检测到的频率有关[38]。此外，PAILOT（Pediatric Crohn's disease Adalimumab-Level-based Optimisation Treatment）随机对照试验报告称，与被动TDM相比，主动TDM在维持无类固醇临床缓解方面更为有效[39]。我们的TDM策略与给药剂量的增加相关，这意味着我们的患者群体更常符合剂量上调的标准。然而，额外药物剂量的前期成本以及进行药物水平检测的成本必须与通过保持更高比例的患者处于临床缓解状态而带来的潜在长期成本节约进行权衡，因为目前药物成本已经大幅降低，而且药物浓度检测的成本相对于总护理成本来说可以忽略不计。考虑到TDM在IBD管理中的日益广泛应用，尤其是在银屑病治疗中，评估TNF抑制剂TDM的成本效益的研究仍然很少。2017年的一项荟萃分析仅识别出7项涉及IBD和RA的研究，包括两项随机对照试验和五项建模方法[41]。结合一项多中心观察性研究和一项最近的系统评价（包括13项研究），这些证据表明TDM能够显著节省成本，且不会对疗效产生负面影响。然而，显然还需要进一步的前瞻性验证。假设包含药物水平的决策算法在临床和经济上都有实用性，那么一个基本问题仍然是：如何根据个别患者的具体情况调整剂量？即，我们应在何时以及调整多少剂量？群体药代动力学-药效学（PKPD）建模是实现剂量个体化的第一步，因为可以利用贝叶斯预测将患者的信息与药物的药代动力学-药效学先验知识结合起来[44]。这些概念已经在计算机模拟中得到验证，例如通过将当前的TDM算法与英夫利昔单抗在IBD中的贝叶斯自适应剂量调整方法进行比较[45]。这样的建模可以集成到在线仪表板中，例如最近为银屑病设计的risankizumab TDM仪表板[46]，以整合患者因素和药物水平，从而支持临床决策。

4.5 优势与局限性

这项关于银屑病中阿达利姆单抗的PKPD研究是迄今为止针对任何免疫调节剂（IMID）的最大规模研究。我们使用了真实世界的临床数据而非试验数据集，使结果更具代表性和普遍性。我们的一个主要优势在于队列的外部有效性：超过一半的英国银屑病患者参与了BADBIR研究，其中95%的数据来自开具这些药物的英国皮肤病学中心。需要承认几个局限性。与大多数真实世界研究一样，数据缺失带来了挑战。对于缺失的注射日期，我们假设了完美的依从性和不变的剂量；缺失的协变量则使用中位数或众数类别进行插补。由于没有安慰剂组，因此无法评估未经治疗的疾病进展。我们的实用采样设计导致了患者和时间点之间的PKPD数据不平衡和不完整。尽管如此，参数估计值与已发表的值[31]一致，表明对模型可靠性影响很小。尽管只有60%的BADBIR中心参与了BSTOP研究——这可能引入了选择偏倚——但我们通过包括所有至少有一个血清样本和PASI测量的合格患者来最大程度地提高了队列的包容性。最后，尽管我们在两个PKPD参数（即kout和EC50）中发现了较大的变异，但我们无法确定导致这一现象的协变量。此外，我们的TDM算法较为简单，仅用于传统的TDM，依赖于基于我们先前工作的谷值血清药物浓度和治疗范围；而模型则使用了实用的采样数据，即包括谷值和非谷值数据。虽然我们的探索性发现需要在前瞻性试验中得到验证，但我们的研究表明，如何在诱导和维持阶段实施主动TDM以指导剂量决策，为未来更精确的个性化治疗和更好的患者结果铺平了道路。展望未来，将当前模拟框架扩展到6个月以上，覆盖12-24个月的治疗期，将有助于评估长期的免疫原性动态。由于抗药抗体通常在维持治疗期间出现，将它们对药物清除率的时间效应纳入模型可以提高未来TDM模型的预测准确性和临床适用性。

作者贡献

S.P.、T.T.、R.W.、S.K.M.、J.F.S.、C.H.S.、N.D.、F.C.L.、K.B.、A.V.和D.B.撰写了手稿；T.T.、N.D.、C.E.M.G.、N.J.R.、J.B.、R.B.W.、A.D.B.、T.R.、C.H.S.和J.F.S.设计了研究；T.T.、N.D.、F.C.L.、K.B.、A.V.、D.B.、M.D.、A.P.-R.、A.R.、A.A.、G.B.、R.M.、S.W.、A.W.、C.E.M.G.、N.J.R.、J.B.、R.B.W.、A.D.B.和S.K.M.进行了研究；S.P.、T.T.、R.W.、S.K.M.、J.F.S.、C.H.S.、N.D.、F.C.L.、K.B.、A.V.、C.E.M.G.、N.J.R.、J.B.、R.B.W.和T.R.分析了数据；S.P.、N.D.、F.C.L.、K.B.、A.V.、T.R.、C.H.S.和J.F.S.提供了新的试剂/分析工具。

致谢

作者感谢Tejus Dasandi在数据管理方面提供的宝贵支持；感谢PSORT、BADBIR和BSTOP研究团队的项目支持，以及PSORT联盟内的合作者（Michael R. Barnes、Paola di Meglio、Richard Emsley、Andrea Evans、Katherine Payne）和BADBIR研究小组（Marilyn Benham、Ian Evans、Sagair Hussain、Brian Kirby、Linda Lawson、Kathleen McElhone、Anthony Ormerod、Caroline Owen）；感谢银屑病协会自BSTOP和PSORT启动以来的持续支持；同时感谢伦敦国王学院/盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金的NIHR生物医学研究中心提供的数据库基础设施和支持人员。作者还感谢NIHR通过临床研究网络提供的支持及其在BSTOP和BADBIR招募患者方面的贡献。最后，我们感谢所有参与研究的患者，并感谢英国和爱尔兰共和国的皮肤科医生和专科护士的热情合作（https://bit.do/PIBSTOP）。

资金支持

本项工作得到了PSORT的支持，而PSORT又得到了医学研究委员会（MRC）分层医学奖（MR/L011808/1）的资助。银屑病协会（RG2/10）、伦敦国王学院/盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金的NIHR生物医学研究中心、NIHR曼彻斯特生物医学研究中心以及NIHR纽卡斯尔生物医学研究中心也提供了支持。TT获得了MRC临床研究培训奖学金（MR/R001839/1）的资助。RW得到了英国皮肤基金会的支持。ND得到了Health Data Research UK（MR/S003126/1）的资助。NJR的研究/实验室工作还部分得到了NIHR纽卡斯尔健康技术研究中心和NIHR纽卡斯尔患者安全研究合作的资助。CEMG、CHS和NJR是NIHR的高级研究员。SKM获得了NIHR高级奖学金（NIHR302258）的资助。

利益冲突

C.E.M.G.从AbbVie、Almirall、Bristol Meyers Squibb、Celgene、GSK、Janssen、LEO Foundation、Lilly、Novartis、Pfizer、Sandoz、Sun Pharma和UCB Pharma获得了酬金和/或研究资助。N.J.R.从AbbVie、Galderma、Novartis和UCB Pharma Ltd.获得了酬金、旅行支持和/或研究资助。J.B.从AbbVie、Pfizer、Novartis、Janssen、Roche、Regeneron、Lilly、UCB、Sun Pharma、Boehringer Ingelheim和GSK获得了酬金、旅行支持和/或研究资助。R.B.W.从AbbVie、Almirall、Amgen、Boehringer Ingelheim、Celgene、Janssen、Leo、Lilly、Novartis、Pfizer、Sanofi、Xenoport和UCB获得了酬金和/或研究资助。A.D.B.从AbbVie、Amgen、Boehringer Ingelheim、Celgene、Janssen、Leo、Lilly、Novartis和Pfizer获得了酬金。T.R.从Pfizer、AbbVie和Regeneron获得了演讲酬金，并从Genmab获得了研究资助。D.S.从AstraZeneca获得了部门研究资金。C.S.从AbbVie、GSK、Pfizer、Novartis、Regeneron和Roche获得了部门研究资金。N.W.在AstraZeneca资助的试验中担任统计学家。PSORT联盟有一些行业合作伙伴；详情请参见www.psort.org.uk。所有其他作者均声明没有与此工作相关的利益冲突。

BADBIR研究小组的成员（不包括本文中单独列出的作者）包括：Marilyn Benham、Sagair Hussain、Brian Kirby、Linda Lawson、Kathleen McElhone、Anthony Ormerod和Caroline Owen。PSORT联盟的成员（不包括本文中单独列出的作者）包括：Michael R. Barnes、Paola Di Meglio、Richard Emsley、Andrea Evans和Katherine Payne。