对黑色素瘤药物敏感性的系统性研究揭示了具有转化应用潜力的强效协同作用和拮抗作用药物组合

《Communications Medicine》：Systematic interrogation of drug sensitivities in melanoma reveals potent synergistic and antagonistic drug combinations with translational potential

　　

摘要

背景

靶向治疗已成为主流的抗癌方法，但其疗效受到低响应率、药物耐药性和治疗相关毒性的限制。药物组合有可能克服这些挑战。然而，确定有效的药物组合是一个重大难题。

方法

以黑色素瘤为例，我们系统地研究了药物之间的相互作用，以识别具有协同作用和拮抗作用的药物组合。我们使用包含11个不同药物类别的61种药物的库，对23种黑色素瘤细胞系和2种黑色素细胞系进行了筛选。

结果

我们发现了多种拮抗和协同的药物相互作用。例如，CDK抑制剂abemaciclib显著降低了核苷类药物的抗增殖效果。有趣的是，通过调整治疗顺序，这种拮抗作用可以转化为强烈的协同作用；先使用abemaciclib处理细胞，再使用核苷类药物处理会产生拮抗效果，而先使用核苷类似物处理细胞，再使用abemaciclib则会产生强烈的协同作用。此外，在DNA损伤修复通路存在缺陷的细胞系（如TP53或CDKN2A突变）中，Chk1抑制剂与核苷类似物的组合表现出强烈的协同作用。在黑色素瘤的小鼠模型中，低剂量的Chk1抑制剂与核苷类似物的组合也能产生协同作用，并显著抑制肿瘤生长，且没有明显的毒性副作用。

结论

综上所述，我们的研究强调了精心设计治疗顺序算法的重要性，并发现了具有转化潜力的可应用于黑色素瘤治疗的药物相互作用。