综述：腕管综合征中血源性生物标志物的变化：一项系统评价和荟萃分析

《Musculoskeletal Science and Practice》：Altered blood-based biomarkers in carpal tunnel syndrome. A systematic review and meta-analysis

　　霍尔赫·梅嫩德斯-卡马拉（Jorge Menéndez-Cámara）| 米格尔·莫利纳-阿尔瓦雷斯（Miguel Molina-álvarez）| 赫苏斯·萨巴拉-桑布拉诺（Jesús Zabala-Zambrano）| 阿尔贝托·阿里巴斯-罗曼诺（Alberto Arribas-Romano）| 卡门·罗德里格斯-里维拉（Carmen Rodríguez-Rivera）| 埃娃·费尔南德斯-科博（Eva Fernández-Cobo）| 何塞·费尔南德斯-卡内罗（Josué Fernández-Carnero）| 路易斯·马特桑兹-加西亚（Luis Matesanz-García）| 安妮娜·B·施密德（Annina B. Schmid）

西班牙阿尔科孔皇家胡安卡洛斯大学物理治疗、职业治疗、康复和物理医学系国际博士学院

**摘要**

**引言**
腕管综合征（CTS）是最常见的压迫性神经病变，但其病理生理机制仍不清楚。动物模型研究表明炎症、纤维化和代谢因素可能与此病有关，但人类研究的证据并不一致。

**目的**
全面描述CTS患者与健康对照组相比的血液生物标志物变化。次要目的是总结已报道的生物标志物与临床结果之间的关联。

**方法**
从研究开始至2026年2月，检索了七个数据库。两名评审员独立筛选纳入的研究，提取数据，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale）评估方法学质量。当至少有两项可比研究时，进行多水平随机效应分析；对于亚组分析，则采用随机效应或固定效应方法。通过“留一法”（leave-one-out method）进行敏感性分析，并通过GRADE方法评估证据的确定性。

**结果**
多水平荟萃分析显示，CTS患者的纤维化相关标志物水平显著升高 [SMD (95% CI) = 1.64 (0.96/2.33)]，抗炎标志物 [SMD (95% CI) = 1 (0.1/1.89)]，促炎标志物 [SMD (95% CI) = 0.63 (0.13/1.12)]，而维生素和矿物质水平降低 [SMD (95% CI) = -0.75 (-1.49/-0.005)]。在个体水平上，观察到CCL4、CXCL10、CCL2、CXCL8、CRP、中性粒细胞、VEGF和MDA浓度升高，同时维生素D水平降低。

**结论**
CTS可能与炎症和纤维化途径的系统改变以及维生素D水平降低有关。尽管证据确定性较低，异质性较高，且无法从观察性数据中确定因果关系，但这些生物标志物可能为未来的前瞻性研究提供信息。

**1. 引言**
腕管综合征（CTS）是最常见的压迫性神经病变（EN），影响约4%的普通人群（Atroshi, 2011; Padua et al., 2016）。CTS患者最初表现为间歇性感觉异常，随后发展为感觉丧失，在更晚期阶段会出现拇指肌肉无力和萎缩，导致日常生活活动困难（Padua et al., 2016, 2023）。除了其临床和社会经济意义外（Atroshi et al., 2015; Brodeur et al., 2022），CTS还提供了一个特征明确、易于获取且常见的人类模型，用于研究神经压迫机制（Baskozos et al., 2020; Schmid et al., 2014）。虽然已确定了许多CTS的风险因素，如女性性别、糖尿病、肥胖甚至遗传因素（Wiberg et al., 2019），但大多数病例仍被认为是“特发性的”，因为CTS的病因仍不清楚（Erickson et al., 2019; Pourmemari & Shiri, 2016; Wiberg et al., 2019, 2022）。然而，在受影响个体中观察到了多种局部病理生理改变。腕管压力增加（Ahn et al., 2009; Chen et al., 2013），长期持续时可能导致正中神经的功能和结构改变，以及滑膜下结缔组织和腕横韧带的纤维化变化（Schmid, Nee et al., 2013; Schmid et al., 2020）。受压的正中神经表现出神经内水肿（Schmid et al., 2012）、微循环改变（Coppieters et al., 2012; Seradge et al., 1995）、小纤维和大纤维的退化、脱髓鞘和再髓鞘化迹象，以及Ranvier结的形态改变（Schmid et al., 2014）。这些反应可能由低级别的局部和系统性促炎过程引起或相关，这在动物模型中已有广泛描述（Gupta et al., 2005; Otoshi et al., 2010; Pham & Gupta, 2009; Schmid, Coppieters et al., 2013）。此外，动物模型不仅显示了神经损伤后的炎症反应和免疫系统激活，还表明它们参与了神经病理性疼痛的发生和维持（Austin & Moalem-Taylor, 2010; Calvo et al., 2012）。然而，将这些发现转化为人类群体的研究受到限制，主要是由于获取患者组织样本的挑战（Villa et al., 2025）。最近的人类研究表明，Morton神经瘤（另一种EN）中的神经内巨噬细胞密度增加（O. P. Sandy-Hindmarch et al., 2025），而CTS患者的滑膜下结缔组织中CD3+ T细胞密度也较高（O. Sandy-Hindmarch et al., 2024）。由于无法从CTS患者身上取神经样本，因此通过血液分析间接测量全身炎症。这些分析显示，CTS患者的中央记忆T细胞和效应记忆T细胞浓度高于健康对照组（Moalem-Taylor et al., 2017a），同时TGF-β、CCL5、VEGF、CXCL8和CXCL10浓度也较高（Moalem-Taylor et al., 2017a; O. Sandy-Hindmarch et al., 2022a），从而证实了促炎反应的存在。除了炎症外，还提出了其他生物系统的改变，如心血管标志物（Shiri et al., 2011）、性激素（Mohammadi et al., 2016; Toesca et al., 2008）或维生素（Tanik et al., 2016）。尽管观察性研究越来越多，但我们对EN病理生理机制的理解仍然不完整，因为这些方法仅提供了部分见解，无法全面了解哪些生物系统发生了改变或参与了这一过程。为此，我们进行了系统评价和荟萃分析，以了解CTS患者与健康对照组相比的血液生物标志物的类型和浓度变化，从而阐明潜在的生理过程，包括是否存在可系统检测到的明显炎症成分。此外，该评价还探讨了这些生物标志物与临床结果（包括神经传导研究、疾病持续时间和患者报告的症状）之间的潜在关联。

**2. 方法**
本系统评价遵循《Cochrane系统评价干预手册》（J. P. Higgins & Green, n.d.）和2021年最新更新的“PRISMA”指南（Page et al., 2021）进行。该方案已预先注册在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO, CRD42024604729）中。根据纳入研究的统计假设和GRADE方法的应用，对方案进行了调整（详见2.5节“数据分析和综合”和2.6节“证据的确定性”）。

**2.1. 文献检索**
从研究开始至2026年2月18日，检索了以下数据库：MEDLINE（通过EBSCO）、PubMed、EMBASE、CINAHL、Scopus、WOS和Cochrane数据库。每个数据库的检索策略见补充材料（SUPPLEMENTARY MATERIAL S1），基于“腕管综合征”这一人群术语与代表生物标志物的检索词的组合。

**2.2. 研究选择标准**
纳入观察性研究（横断面、队列或病例对照研究）和随机对照试验（RCT）的基线测量数据。研究需包括CTS患者与健康对照组之间的定量血液标志物分析，或与原始研究作者自身的正常数据进行比较。在评估方法学质量时考虑了这种类型研究中样本选择的潜在偏倚。排除了病例系列、会议摘要、患者曾接受手术或皮质类固醇治疗的观察性研究或RCT随访研究、无对照组的研究、非人类研究以及使用非定量方法评估生物标志物浓度的研究（例如定性免疫组化研究）。

**2.3. 数据提取和管理**
两名不同的评审员（J.M.-C. 和 C.R.-R.）独立将符合条件的研究数据提取到Excel文件中。提取的数据包括：发表年份；作者；研究设计；患者数量及其特征（年龄、性别、诊断标准和症状持续时间）；对照组数量及其特征（年龄和性别）；用于测量CTS症状严重程度的量表（例如视觉模拟量表[VAS]和残疾量表[BCTQ]）；电诊断测试（EDT）的严重程度；生物标志物与症状/EDT/持续时间之间的相关性（例如皮尔逊/斯皮尔曼相关系数）；使用的药物；生物标志物的特征（生物标志物类型、浓度摘要统计信息，例如平均值和95%置信区间，例如皮克克/毫升或纳克/升）以及生物标志物分析类型（例如Simoa?、电化学发光或ELISA；样本时间和采集时间）。

**2.4. 方法学质量评估**
没有临床试验通过筛选，因此使用适用于横断面研究或队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估。该量表评估选择偏倚、可比性偏倚和结果偏倚，横断面研究的评分范围为0-10分。已建立的临界值为高风险（0-3分）、中等风险（4-7分）和低风险（8-10分）。对于队列研究，评分范围为0-9分，无固定临界值（Ottawa医院研究所，n.d.）。两名独立评审员（J.M.-C. 和 J. Z.-Z.）评估每项研究的方法学质量。评审员之间的分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员（L.M.-G.）协调。

**2.5. 数据分析和综合**
使用R版本4.4.1和meta及metafor软件（Viechtbauer, 2010）进行统计计算。分别进行多水平荟萃分析，以分析CTS患者与对照组相比的各类血液生物标志物的效应估计。由于某些研究报告了同一类别的多个生物标志物，因此采用多水平方法适当考虑研究内部效应大小的依赖性（Fernández-Castilla et al., 2020）。适合进行荟萃分析的研究需至少包含两项报告同一类别生物标志物（例如促炎或抗炎生物标志物）且实验室分析可比的研究。多水平荟萃分析使用受限最大似然（REML）拟合的随机效应模型。对于少于五项研究的情况，应用Hartung-Knapp调整（IntHout et al., 2014）以提高小样本荟萃分析中置信区间估计的稳健性，因为传统方法（如DerSimonian-Laird）可能会低估不确定性。效应估计（标准化均值差异[SMD]）和精确度指标（95%置信区间和预测区间[PI]）也被报告。根据Hedge方法将效应大小分为小（0.2 ≤ 0.49）、中（0.5 ≤ 0.79）和大（> 0.8）（Tagliaferri et al., 2024）。使用I2统计量计算簇间和簇内异质性，分别表示低异质性0-40%、中等异质性30-60%、显著异质性50-90%和极高异质性>75%（J. P. T. Higgins & Thompson, 2002）。通过“留一法”进行敏感性分析，依次排除每项研究以评估其对总体合并效应估计的个体影响。**出版偏倚**通过漏斗图和修剪-填充方法对每个荟萃分析进行了评估。此外，如果两项或更多研究使用可比的分析方法报告了单一生物标志物的值，则对个别生物标志物进行了亚组分析。对于这些亚组分析，在需要时使用了带有Hartung-Knapp调整的随机效应模型。当只有两项研究可用于荟萃分析时，应用了固定效应模型（非计划分析），因为当研究数量非常少时，研究间方差的估计不精确且不稳定（Borenstein等人，2010年）。固定效应模型假设两项研究共享一个真实的潜在效应。鉴于样本的同质性（基于针对特发性CTS的严格纳入标准），这一假设被认为是合理的。因此，这些分析的结果应被视为所包含研究中的共同效应，不应超出这一证据基础进行推广（Borenstein等人，2010年）。

**次要目标**：关于生物标志物与患者症状和电生理诊断测试严重程度之间的关联，在文本中进行了定性描述，因为评估这种关联的研究数量较少，无法进行荟萃回归分析。对于无法进行荟萃分析的单一研究的结果，使用了“系统评价方法计划（ESRC Methods Programme）中的叙事综合指南”（Popay等人，2006年）进行叙述性综合。

**证据的确定性**：使用Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations (GRADE)方法（Guyatt等人，2011年）由两位独立评审员（J.M.-C.和A.A.-R.）评估每个荟萃分析的证据确定性。简要来说，根据以下标准降低一到两个等级：研究设计（横断面研究或队列研究）、偏倚风险（NOS量表评分和敏感性分析）、不一致性（遵循CINeMA指南比较置信区间与预测区间）、间接性（与人群代表性相关）、不精确性（置信区间跨越最小临床重要改善阈值）以及出版偏倚（通过漏斗图或Egger和Begg测试进行视觉检查）。当预期混杂因素会增加效应但未观察到效应时，考虑提升一个等级，如GRADE手册中所述（GRADE手册，无日期）。

**数据声明**：本研究所有分析使用的数据集和R脚本可在[https://github.com/CTS-Biomarkers]公开获取。

**结果**

**3.1. 识别和选择**
研究选择过程如图1所示。文献搜索产生了7,424个结果，其中去除了3,289个重复项。通过标题、摘要和关键词筛选出4,135篇文章，最终排除了4,088篇文章。剩余的47篇文章经过全文审查后被评估是否符合纳入标准，最终有28项研究被纳入本综述。排除在标题和摘要筛选后的文章列在补充材料S2中。

**3.2. 主要特征**
每项研究的特征在表1中详细描述。

**表1. 纳入的文章 - 人群特征和生物标志物分析**

| 作者 | 年份 | 研究数量（N, 性别, 年龄 [平均值 ± 标准差]） | 诊断标准 | 疾病持续时间（月） | 生物标志物 | 实验室技术 | 问卷 | 结论 |
| ---- | ---- | ---------------------- | -------------- | ------------ | ---------- | -------- | -------- | ------- |
| Meltem Karacan G?len | 2023 | 300（男） | 100（女） | 临床和电生理学 - 中性粒细胞 | BCT | 发现年龄、BMI增加和SII指数与CTS之间存在显著关系，表明炎症可能在CTS的病理生理学中起作用 | （女性226人；男性74人） |
| Alan E. Freeland | 2002 | 41（男） | 21（女） | 临床和电生理学 - IL-1 | ELISA | 生化介质PGE2和IL-6可能参与特发性CTS的病理生理学 | （男性31人，女性10人） |
| Rania S. Nageeb | 2018 | 50（男） | 50（女） | 临床和电生理学（Wang标准） | 维生素D25-羟基维生素D（25-OHD） | 放射免疫测定法 | 发现CTS患者的维生素D水平较低，BMI较高；此外，疼痛严重程度与维生素D水平低高度相关 | （女性35人，男性15人） |
| Elin Bergsten | 2022 | 189（男） | 4,568（女） | 临床和某些情况下结合神经电图 | Caspase-3 | OLINK Proseek R | 未发现CTS与血浆中外周神经组织生物标志物（如caspase-3、caspase-8和HSP27）水平之间存在关联 | （女性128人，男性61人） |
| Ivan Utrobi?i? | 2014 | 71（男） | 68（女） | 临床和电生理学 - 凝血酶原 | Multifibren U测试 | 发现特发性CTS与血浆中凝血酶原水平升高及横腕韧带沉积物之间存在关联 | （女性56人，男性15人） |
| Khalid K. Abdul-Razzak | 2020 | 48（男） | 48（女） | 临床和电生理学 - 维生素D25-羟基维生素D（25-OHD） | 化学发光测定法 | 低维生素D水平和HADS焦虑是CTS的显著独立预测因子 | （女性40人，男性8人） |
| Seung Hyeon Yeo | 2010 | 114（男） | 74（女） | 电生理学 | 高血清TG可能是CTS的加重因素 | （女性91人，男性23人） |
| Muzaffer Güne? | 2019 | 40（男） | 40（女） | 临床和电生理学 - 自动血细胞计数仪（Sysmex XN-1000血液分析仪，日本神户） | 发现神经生理学上更严重的CTS与较高的NLR水平相关 | （女性310人，男性97人） |
| ?hsan M. Ajeena | 2021 | 64（男） | 15（女） | 临床和电生理学 - CCL5（RANTES） | ELISA | 发现CTS患者的CCL5水平升高，表明其可能作为诊断的预测因子 | （女性57人） |
| ?ule Deveci | 2023 | 166（男） | 80（女） | 临床和电生理学 | 发现CTS患者中贫血和铁蛋白水平较低；然而，这些因素并未直接导致症状严重程度，这一发现的意义尚不清楚 | （女性127人，男性39人） |
| 10.?ule Deveci | 2023 | 166（男） | 80（女） | 临床和电生理学 | Hb-BCT | 发现CTS患者中贫血和铁蛋白水平较低；然而，这些因素并未直接导致症状严重程度，这一发现的意义尚不清楚 | （女性127人，男性39人） |
| 25.Mahir Yusifov | 2022 | 41（男） | 43（女） | 临床和电生理学 | 发现CTS患者中代谢综合征更为普遍；一些临床和电生理特征（主要是感觉阈值）在代谢综合征存在时恶化 | （女性33人，男性8人） |
| 14.Emre Sa?ir | 2021 | 100（男） | 40（女） | 临床和电生理学 | 维生素D-BCT | 未观察到血清中维生素D、维生素B12和叶酸水平与CTS临床量表之间的显著相关性 | （女性84人，男性16人） |
| 16.Gülhan Sari?am | 2018 | 130（男） | 130（女） | 临床和电生理学 | 完整的血细胞计数 | 发现NMR、血小板和CRP水平较高；然而，未检测到这些参数与疾病严重程度之间的关系 | （女性113人，男性17人） |
| 17.Young-Min Oh | 2013 | 6（男） | 6（女） | 临床和电生理学 | 二维电泳、银染色、图像分析、脱色和胰蛋白酶消化 | 发现CTS患者血清中十种蛋白质发生显著且一致的变化 | （女性5人，男性1人） |
| 18.Mirjana Bari?i? | 2022 | 17（男） | 15（女） | 临床和电生理学 | 在晚期CTS中，IL1-β和TNFα的水平没有变化，而TGF-β1和BMP-7的水平显著升高，尤其是在同时患有OA和CTS的患者中 | （女性8人，男性9人） |
| 19.Narges Karimi | 2020 | 40（男） | 40（女） | 临床和电生理学 | IL-1β和TNFα的血清水平在CTS患者中没有显著变化 | （女性40人） |
| 20.Shaimaa A. Fattah | 2023 | 100（男） | 100（女） | 临床和电生理学 | 发现CTS患者中血清TGF-β1和MIP-1β水平升高 | （女性70人，男性30人） |
| 21.Oliver Sandy-Hindmarch | 2022 | 55（男） | 21（女） | 临床和电生理学 | 在CTS活动阶段观察到TGF-β和CCL5蛋白水平升高 | （女性36人，男性18人） |
| 22.Azize Esra Gürsoy | 2016 | 108（男） | 52（女） | 临床和电生理学 | 发现CTS症状患者中维生素D缺乏很常见，但与临床症状无关 | （女性94人，男性14人） |
| 24.Betul Cevik | 2017 | 158（男） | 15（女） | 临床和电生理学 | 未发现IL-1Ra和ACE I/D多态性与CTS易感性之间的关联 | （女性136人，男性22人） |
| 25.Ahmet Tuto?lu | 2014 | 48（男） | 43（女） | 临床和电生理学 | 尽管CRP水平显著升高，但仍处于正常范围内 | （女性40人，男性8人） |
| 26.Ahmet Demirkol | 2012 | 43（男） | 临床和电生理学 | 观察到CTS患者中氧化应激和抗氧化防御的变化 | （女性38人，男性5人） |
| 27.Zeynep Selcan ?anli | 2024 | 99（男） | 43（女） | 临床和电生理学 | NLR、PLR和25(OH)D水平可能是CTS诊断和评估的有用生物标志物 | （女性74人，男性25人） |
| 28.Ilknur Aykurt Karl?bel | 2025 | 47（男） | 43（女） | 发现HNA%可能与CTS的严重程度和主观症状相关 | （女性41人，男性6人） |
| 29.Zeynep Selcan ?anli | 2024 | 99（男） | 43（女） | 白蛋白 | 发现HNA%和CRP水平可能与CTS的严重程度相关 | （女性45.4 ± 9.4，男性43.3 ± 10.8） |
| 30.Ahmet Demirkol | 2012 | 43（男） | 临床和电生理学 | 观察到CTS患者中氧化应激和抗氧化防御的变化 | （女性38人，男性5） |
| 31.Zeynep Selcan ?anli | 2024 | 99（男） | 43（女） | 白蛋白 | 发现HNA%和CRP水平可能与CTS的严重程度相关 | （女性45.4 ± 9.4，男性43.3 ± 10.8） |

**3.3. 结果总结**
研究选择过程如图1所示。文献搜索产生了7,424个结果，其中去除了3,289个重复项。通过标题、摘要和关键词筛选出4,135篇文章，最终排除了4,088篇文章。剩余的47篇文章经过全文审查后被评估是否符合纳入标准，最终有28项研究被纳入本综述。排除在标题和摘要筛选后的文章列在补充材料S2中。

**下载高分辨率图像（732KB）**
**下载完整尺寸图像**其他22篇文章报告了通过结合临床和电生理测量方法得出的诊断结果。在纳入的28项研究中，共鉴定出77种不同的生物标志物，并将其分类为10个功能类别：促炎细胞因子/趋化因子（27.6%）、抗炎细胞因子/趋化因子（4%）、白细胞计数（6.6%）、白细胞比例（9.2%）、纤维化相关标志物（2.6%）、生长/刺激因子（1.3%）、氧化应激标志物（7.9%）、维生素和矿物质（6.6%）、心血管健康相关标志物（7.9%）以及其他（26.3%）（图2A）。下载：下载高分辨率图像（596KB）下载：下载全尺寸图像

图2. (A) 生物标志物类别分布。百分比通过将包含在两个类别中的生物标志物的权重分开进行调整。(B) 来自每个生物标志物类别的荟萃分析效应量总结。点的大小与每个类别的频率（百分比）成正比。

促炎标志物（包括细胞因子/趋化因子）在13项研究中进行了评估（Ajeena等人，2021年；Arshad等人，2024年；Aykurt Karl?bel等人，2025年；Bari?i?等人，2023年；Fattah等人，2023年；Freeland等人，2002年；Güne? & Büyükg?l，2020年；Karimi等人，2021年；Moalem-Taylor等人，2017b年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a年；?anl? & ?etin，2024年；Sari?am，2018年；Tutoglu等人，2014年），涵盖了23种标志物。最常评估的是CRP（C-反应蛋白）（七项研究）（Aykurt Karl?bel等人，2025年；Bari?i?等人，2023年；Güne? & Büyükg?l，2020年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a年；?anl? & ?etin，2024年；Sari?am，2018年；Tutoglu等人，2014年），其次是IL-6（白细胞介素6）（五项研究）（Arshad等人，2024年；Freeland等人，2002年；Karimi等人，2021年；Moalem-Taylor等人，2017b年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a年）和TNF-α（肿瘤坏死因子α）（五项研究）（Arshad等人，2024年；Bari?i?等人，2023年；Karimi等人，2021年；Moalem-Taylor等人，2017b年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a年）。

抗炎细胞因子/趋化因子在七项研究中进行了分析（Bari?i?等人，2023年；Fattah等人，2023年；Güne? & Büyükg?l，2020年；Karimi等人，2021年；Moalem-Taylor等人，2017b年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a；Utrobi?i?等人，2014年），涉及四种生物标志物。最常评估的生物标志物是TGF-β1（转化生长因子β-1）（Bari?i?等人，2023年；Fattah等人，2023年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a）和IL-10（Karimi等人，2021年；Moalem-Taylor等人，2017b年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a），每种都在三项研究中报告。有两项研究涉及IL-4（Moalem-Taylor等人，2017b年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a）和一项研究涉及IL-1RA（Moalem-Taylor等人，2017b）。

六项研究分析了与白细胞相关的标志物（Güne? & Büyükg?l，2020年；Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年；Moalem-Taylor等人，2017b年；?anl? & ?etin，2024年；Sari?am，2018年；Tutoglu等人，2014年）。总白细胞计数（Güne? & Büyükg?l，2020年；Moalem-Taylor等人，2017b；Sari?am，2018年；Tutoglu等人，2014年）（作为白细胞总数的指标）在四项研究中进行了评估，中性粒细胞（Güne? & Büyükg?l，2020年；Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年；Moalem-Taylor等人，2017b；?anl? & ?etin，2024年；Sari?am，2018年）和淋巴细胞（Güne? & Büyükg?l，2020年；Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年；Moalem-Taylor等人，2017b；?anl? & ?etin，2024年；Sari?am，2018年）分别在五项研究中进行了检查。单核细胞（Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年；Moalem-Taylor等人，2017b；Sari?am，2018年）在三项研究中进行了评估。

其中一些研究报告了关于白细胞比例的数据。PLR（血小板/淋巴细胞比例）和NLR（中性粒细胞/淋巴细胞比例）在三项研究中进行了评估（Güne? & Büyükg?l，2020年；?anl? & ?etin，2024年；Sari?am，2018年）。此外，NMR（中性粒细胞/单核细胞比例）（Sari?am，2018年）、LMR（白细胞/单核细胞比例）（Sari?am，2018年）和SII（系统性免疫炎症指数）的复合指标（Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年）分别在一项研究中进行了分析。SII被定义为中性粒细胞计数 × 血小板计数 / 淋巴细胞计数（Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年）。

五项研究包括了与纤维化相关的标志物（Bari?i?等人，2023年；Fattah等人，2023年；Moalem-Taylor等人，2017b；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a；Utrobi?i?等人，2014年），分析了四种不同的生物标志物。其中三项研究评估了TGF-β1（Bari?i?等人，2023年；Fattah等人，2023年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a），其次是VEGF（血管内皮生长因子）在两项研究中进行了评估（Moalem-Taylor等人，2017b；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a）。纤维蛋白原（Utrobi?i?等人，2014年）和PDGF（血小板衍生生长因子）在两项研究中进行了评估（Moalem-Taylor等人，2017b）。

心血管健康相关标志物在三项研究中进行了评估（Nakamichi & Tachibana，2005年；Yeo等人，2010年；Yusifov等人，2022年），分析了五种不同的标志物。甘油三酯、HDL（高密度脂蛋白）和LDL（低密度脂蛋白）在所有三项研究中都进行了分析（Nakamichi & Tachibana，2005年；Yeo等人，2010年；Yusifov等人，2022年），其次是胆固醇（Yeo等人，2010年；Yusifov等人，2022年），在两项研究中进行了评估。此外，HbA1c（糖化血红蛋白）（Yusifov等人，2022年）在一项研究中进行了评估。

关于维生素和矿物质，有七项研究被纳入（Abdul-razzak & Kofahi，2020年；Aykurt Karl?bel等人，2025年；Deveci & Matur，2023年；Gürsoy等人，2016年；Nageeb等人，2018年；Sa?ir等人，2021年；?anl? & ?etin，2024年）。维生素D（25-羟基维生素D（25-OHD）是最常见的，在七项研究中进行了评估（Abdul-razzak & Kofahi，2020年；Aykurt Karl?bel等人，2025年；Deveci & Matur，2023年；Gürsoy等人，2016年；Nageeb等人，2018年；Sa?ir等人，2021年；?anl? & ?etin，2024年），其次是维生素B12和叶酸，两者都在两项研究中进行了评估（Deveci & Matur，2023年；Sa?ir等人，2021年）。钙和镁在一项研究中进行了评估（Deveci & Matur，2023年）。

氧化应激相关标志物在三项研究中进行了报告（Arshad等人，2024年；Demirkol等人，2012年；Freeland等人，2002年）。MDA（丙二醛）仅在两项研究中进行了分析（Arshad等人，2024年；Freeland等人，2002年），而SOD（超氧化物歧化酶）、NO（一氧化氮）、TAS（总抗氧化状态）、TOS（总氧化应激）和OSI（氧化应激指数）分别在一项研究中进行了评估。

生长和刺激因子在三项研究中进行了评估（Bari?i?等人，2023年；Moalem-Taylor等人，2017b；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a），其中VEGF和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）最为常见，在两项研究中进行了评估（Moalem-Taylor等人，2017b；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a）。BMP-7（骨形态发生蛋白7）和PDGF（Moalem-Taylor等人，2017b）仅在一项研究中进行了评估。

最后，评估了之前类别中未包括的其他生物标志物。这些包括血小板（Güne? & Büyükg?l，2020年；Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年；?anl? & ?etin，2024年；Sari?am，2018年；Tutoglu等人，2014年）、ESR（红细胞沉降率）（Tutoglu等人，2014年；Utrobi?i?等人，2014年）、铁蛋白（Deveci & Matur，2023年）、血红蛋白（Deveci & Matur，2023年）、白蛋白和人非巯基白蛋白（HNA）（Aykurt Karl?bel等人，2025年）、空腹血糖（Yusifov等人，2022年）、ACE（I/D）多态性（血管紧张素转换酶）（Cevik等人，2017年）、与细胞应激相关的标志物Caspase-3、Caspase-8和HSP27（热休克蛋白27）（Bergsten等人，2022年），以及参与应激反应、凝血、脂质代谢、RNA处理、氧化还原调节和血红蛋白功能的其他蛋白质（例如，维生素D结合蛋白、HSP70、纤维蛋白原γ链、载脂蛋白A-IV、clusterin、hnRNP H1、谷胱甘肽-胰岛素转氢酶、PKI-α和突变型β-珠蛋白）（Oh等人，2013年）。

关于所使用的实验室技术，ELISA技术是最常用的，有七项研究报道了该技术（Ajeena等人，2021年；Arshad等人，2024年；Bari?i?等人，2023年；Fattah等人，2023年；Freeland等人，2002年；Karimi等人，2021年；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a）。三项研究报告了多重检测方法，其中两项基于电化学发光（Moalem-Taylor等人，2017b；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a），一项基于定量聚合酶链反应（qPCR）（Bergsten等人，2022年）。七项研究没有报告使用的技术（Deveci & Matur，2023年；Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年；Nakamichi & Tachibana，2005年；Sa?ir等人，2021年；Tutoglu等人，2014年；Yeo等人，2010年；Yusifov等人，2022年）。其他方法在表1.3中进行了总结。

在纳入的28项研究中，27项是横断面研究，使用了NOS方法进行评估，1项是队列研究的改编。在横断面研究中，20项被评为中等偏倚风险（Abdul-razzak & Kofahi，2020年；Arshad等人，2024年；Aykurt Karl?bel等人，2025年；Bari?i?等人，2023年；Cevik等人，2017年；Demirkol等人，2012年；Deveci & Matur，2023年；Fattah等人，2023年；Freeland等人，2002年；Karacan G?len & Yilmaz Okuyan，2023年；Nageeb等人，2018年；Nakamichi & Tachibana，2005年；Oh等人，2013年；Sa?ir等人，2021年；?anl? & ?etin，2024年；Tekcan等人，2016年；Tutoglu等人，2014年；Utrobi?i?等人，2014年；Yeo等人，2010年；Yusifov等人，2022年），7项被评为低偏倚风险（Ajeena等人，2021年；Güne? & Büyükg?l，2020年；Gürsoy等人，2016年；Karimi等人，2021年；Moalem-Taylor等人，2017b；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a；Sari?am，2018年）。队列研究被评为8分（满分9分）（Bergsten等人，2022年）。详细评分在补充材料S3.3中提供。

三个纳入的荟萃分析被评为中等质量证据（白细胞计数和比例以及纤维化相关标志物），五个被评为低质量证据（促炎和抗炎标志物、心血管健康相关标志物、氧化应激标志物和生长/刺激因子），一个被评为非常低质量证据（维生素和矿物质）。GRADE方法的详细结果在补充材料S3.3中描述。

图2B展示了每个总体荟萃分析的结果摘要。关于多层次荟萃分析的更详细描述，补充材料S4中有补充说明。鉴于使用了随机效应模型并且分析之间存在显著的异质性（反映在高I2值中），下面呈现的总结效应应解释为真实效应分布的平均变化。预测区间进一步描述了这种分散。

3.5.1 促炎细胞因子/趋化因子
总体荟萃分析显示，与对照组相比，CTS患者的促炎标志物在蛋白质水平上有显著增加，效应量中等[SMD（95% CI）= 0.63（0.13/1.12），p < 0.013，I2-total= 90.21%，GRADE = 低]（图3A）。

3.5.2 促炎细胞因子/趋化因子 特异性生物标志物荟萃分析
对CCL5、IL-6、IL1β、TNFα、CCL4、CXCL10、CCL2、CXCL8、INF-γ、IL-12、IL-9和CRP进行了亚组荟萃分析。与对照组相比，CTS患者的CCL4浓度显著升高，效应量较大且中等[SMD（95% CI）= 2.14（1.82/2.46），p < 0.0001，I2 = 97.4%；CXCL10 [SMD（95% CI）= 0.80（0.41/1.19），p = 0.0005，I2 = 73.4%；CCL2 [SMD（95% CI）= 0.47（0.1/0.85），p = 0.013，I2 = 0%；CXCL8 [SMD（95% CI）= 0.57（0.19/0.95），p = 0.00抗炎细胞因子/趋化因子生物标志物特异性荟萃分析
对TGF-β1、IL-10和IL-4进行了亚组荟萃分析。研究发现，CTS患者与健康对照组在IL-4方面存在显著差异，效应量中等[SMD (95% CI) = 0.74 (0.36/1.13), p = 0.0001, I2 = 35.8%]，但TGF-β1 [SMD (95% CI) = 1.75 (-0.54/4.05), p = 0.081, I2 = 82.7%]和IL-10 [SMD (95% CI) = 0.09 (-1.07/1.24), p = 0.778, I2 = 67.1%]之间没有显著差异（补充材料S5.B）。

3.5.5 白细胞计数
关于白细胞计数的整体荟萃分析显示，CTS患者与对照组之间没有显著差异，确定性中等[SMD (95% CI) = -0.004 (-0.2/0.19), p = 0.96, I2-total = 78.67%, 预测区间 (PI) = (-0.69/0.69), 等级 = 中等]（图4A）。

3.5.6 白细胞计数生物标志物特异性荟萃分析
亚组荟萃分析显示，CTS患者的中性粒细胞计数略有增加[SMD (95% CI) = 0.2 (0.09/0.31), p = 0.0008, I2 = 0%]。淋巴细胞 [SMD (95% CI) = -0.21 (-0.67/0.25), p = 0.37, I2 = 93.6%]、单核细胞 [SMD (95% CI) = -0.20 (-0.67/0.28), p = 0.22, I2 = 46.7%] 或白细胞 [SMD (95% CI) = 0.13 (0.03/0.28), p = 0.083, I2 = 0%] 没有显著差异（补充材料S5.C）。

3.5.7 白细胞比率
关于白细胞比率的整体荟萃分析显示，CTS患者与对照组之间没有显著差异，确定性中等[SMD (95% CI) = 0.32 (-0.008/0.65), p = 0.05, I2-total=86.31%, PI= (-0.32/0.97), 等级 = 中等]（图4B）。

3.5.8 白细胞比率生物标志物特异性荟萃分析（PLR和NLR）
我们对PLR和NLR的亚组荟萃分析显示，患者与对照组之间没有显著差异[PLR - SMD (95% CI) = 0.07 (-0.41/0.55), p = 0.59, I2 = 65.2%] [NLR - SMD (95% CI) = 0.16 (-0.39/0.71), p = 0.34, I2 = 85.9%]（补充材料S5.D）。

其他比率如NMR、LMR和SII由于缺乏研究而无法进行荟萃分析。其中，仅SII在一项研究中显示CTS患者有显著增加（Karacan G?len & Yilmaz Okuyan, 2023）。

3.5.9 纤维化相关标志物
关于纤维化相关标志物的整体荟萃分析显示，CTS患者与对照组相比有显著增加，效应量较大[SMD (95% CI) = 1.64 (0.96/2.33), p < 0.0001, I2-total = 85.55%, PI= (0.036/3.25), 等级 = 中等]（图5A）。

3.5.10 纤维化相关标志物生物标志物特异性荟萃分析（VEGF和TGF-β1）
VEGF亚组荟萃分析显示，CTS患者与对照组相比有显著变化，效应量较大[SMD (95% CI) = 0.87 (0.48/1.26), p = 0.0001, I2 = 84.4%]（补充材料S5.E）。PDGF（Moalem-Taylor et al., 2017a）和纤维蛋白原（Utrobi?i? et al., 2014）各自仅在一项研究中进行了分析，这两种纤维化标志物在患者中均显示出显著增加（PDGF: p = 0.00383；纤维蛋白原: p<10-7）。

3.5.11 心血管健康相关标志物
关于心血管风险相关标志物的整体荟萃分析显示，CTS患者与对照组之间没有显著差异，确定性较低[SMD (95% CI) = 0.26 (-0.1/0.63), p = 0.154, I2-total = 88.79%, PI= (-0.76/1.29), 等级 = 低]（图5B）。

3.5.12 心血管健康相关标志物生物标志物特异性荟萃分析
亚组荟萃分析未发现显著差异：甘油三酯 [SMD (95% CI) = 0.36 (-0.19/0.92), p = 0.105, I2 = 62.9%]、HDL [SMD (95% CI) = -0.01 (-0.92/0.9), p = 0.962, I2 = 84.9%]、LDL [SMD (95% CI) = 0.47 (-1.83/2.76), p = 0.474, I2 = 97.9%] 和胆固醇 [SMD (95% CI) = 0.02 (-0.23/0.26), p = 0.89, I2 = 0%]（补充材料S5.F）。生物标志物Hba1c仅在一项研究中报告（Yusifov et al., 2022），显示CTS患者与对照组之间没有显著差异。

3.5.13 维生素和矿物质
CTS患者与对照组之间的维生素和矿物质血液浓度存在显著差异，但确定性非常低[SMD (95% CI) = -0.75 (-1.49/-0.005), p = 0.0048, I2 = 95.74%, PI= (-2.53/1.04), 等级 = 非常低]（图6A）。

3.5.14 维生素和矿物质生物标志物特异性荟萃分析（维生素D、B12和叶酸）
亚组荟萃分析显示，CTS患者的维生素D水平显著降低[SMD (95% CI) = -0.73 (-1.25/-0.21), p = 0.005, I2 = 90.7%]。然而，维生素B12 [SMD (95% CI) = 0.14 (-0.08/0.35), p = 0.22, I2 = 0%] 和叶酸 [SMD (95% CI) = 0.02 (-0.20/0.23), p = 0.88, I2 = 0%] 没有显著差异（补充材料S5.G）。镁和钙无法进行荟萃分析，但在一项研究中（Deveci & Matur, 2023）发现患者与对照组之间没有显著差异。

3.5.15 氧化应激标志物
由于确定性较低，未发现与氧化应激相关的标志物有显著变化[SMD (95% CI) = 1.56 (-0.15/3.27), p = 0.074, I2-total = 96.52%, PI= (-2.06/5.18), 等级 = 低]（图6B）。

3.5.16 氧化应激标志物生物标志物特异性荟萃分析（MDA）
仅对MDA进行了亚组荟萃分析，显示患者与对照组相比有显著变化，效应量较大[SMD (95% CI) = 2.00 (-1.53/2.56), p < 0.0001, I2 = 95.5%]（补充材料S5.H）。

3.5.17 生长/刺激因子
关于生长/刺激因子的整体荟萃分析显示，CTS患者与对照组之间的血液浓度没有显著增加，确定性较低[SMD (95% CI) = 0.49 (-0.08/1.06), p = 0.09, I2-total = 72.51%, PI= (-0.61/1.59), 等级 = 低]（图6C）。

3.5.18 生长/刺激因子生物标志物特异性荟萃分析（VEGF和GM-CSF）
如上所述，对VEGF进行了亚组荟萃分析；对GM-CSF也进行了分析，结果显示没有显著变化[SMD (95% CI) = 0.36 (-0.01/0.74), p = 0.056, I2 = 0%]（补充材料S5.I）。BMP7和PDGF分别在仅一项研究中进行了分析，结果显示CTS患者与对照组之间没有显著差异（BMP7 : p = 0.28）（Bari?i? et al., 2022）（PDGF: p = 0.00383）（Moalem-Taylor et al., 2017a）。

3.6 敏感性和发表偏倚分析
每项整体荟萃分析的敏感性和发表偏倚分析在补充材料S6中描述。总体而言，所有整体荟萃分析在“留一法”敏感性分析中保持稳定，表明没有一项研究对荟萃分析有决定性影响。关于“修剪和填充”分析，发现白细胞计数、心血管健康相关标志物和氧化应激标志物的荟萃分析可能存在发表偏倚。潜在的发表偏倚可能主要由个别研究驱动；然而，这些研究并未显著改变整体效应估计，这一点通过留一法分析得到了证实。

3.7 其他
由于异质性，一些生物标志物无法归入更广泛的类别，因此在表2中单独报告。

表2. 未包含在先前类别中的生物标志物变化
CTS中增加的生物标志物
CTS中减少的生物标志物
无变化的生物标志物

3.8 生物标志物与患者症状的相关性
十一项研究报道了生物标志物与患者症状的相关性（Abdul-razzak & Kofahi, 2020; Aykurt Karl?bel et al., 2025; Güne? & Büyükg?l, 2020; Gürsoy et al., 2016; Moalem-Taylor et al., 2017a; Nageeb et al., 2018; Nakamichi & Tachibana, 2005; Sa?ir et al., 2021; O. Sandy-Hindmarch et al., 2022b; ?anl? & ?etin, 2024; Yeo et al., 2010）。由于缺乏研究，无法进行元回归分析，因此结果在图7中以可视化方式呈现，详细说明见补充材料S7。

4. 讨论
本荟萃分析共纳入了2,840名CTS患者和6,437名健康对照者，来自28项研究，分析了77个生物标志物。荟萃分析显示，纤维化相关标志物和抗炎标志物的血液浓度显著增加，促炎标志物、维生素和矿物质的效应量中等。氧化应激标志物、生长因子、白细胞和心血管健康相关标志物没有显著变化。然而，亚组分析发现CTS患者的中性粒细胞、MDA和VEGF增加，而维生素D降低。虽然这些结果表明CTS涉及涉及多个系统的复杂病理生理过程，但由于九项整体荟萃分析中有六项的确定性较低，我们的发现需要谨慎解读。

我们的相关性分析综合显示，生物标志物与临床结果之间存在多个统计学上显著的关联。然而，大多数发现来自单一研究，缺乏重复验证，这限制了这些结论的可靠性。维生素D水平与电生理分级呈中等负相关，而PLR、NLR和CRP呈正相关，表明较高的炎症负担可能与更严重的神经传导障碍相关。此外，LDL与远端运动潜伏期呈正相关，与神经传导速度呈负相关。

4.1 炎症和免疫反应
分析的生物标志物中有一半（47.6%）参与免疫和炎症反应，我们的发现间接表明炎症参与了这种局部神经损伤。总体而言，CTS患者的促炎和抗炎标志物可能均有所增加。亚组分析显示，促炎标志物CCL4、CXCL10、CXCL8、CRP和抗炎标志物IL-4增加。促炎和抗炎机制的同时存在可能反映了轴突或髓鞘的退化和再生（Kuffler, 2026; U?eyler et al., 2009），和/或炎症未能有效清除。炎症的清除是一个涉及多种免疫途径的复杂过程（Fiore et al., 2023），先前的研究表明，炎症清除的不同路径与其他疾病的疼痛慢性化或症状缓解有关（Parisien et al., 2022; O. Sandy-Hindmarch et al., 2022b）。除了持续的压迫外，这些清除机制的功能障碍也可能解释了皮质类固醇注射在CTS中仅具有短暂效果而非治愈效果的原因（Ashworth et al., 2024）。尽管在蛋白质/基因水平上炎症标志物有显著变化，但在CTS患者中未发现免疫细胞群体的系统性改变。亚组分析中仅发现中性粒细胞略有增加，而单核细胞和淋巴细胞计数与对照组无显著差异。考虑到神经损伤后中性粒细胞浸润在早期达到高峰（Austin & Moalem-Taylor, 2010），这一结果支持了持续损伤可能是由持续压迫介导的假设。然而，这需要进一步研究。血液中单核细胞和淋巴细胞无显著差异可能反映了血液测量的间接性，因为这两种细胞类型在周围神经损伤后都会被招募到损伤部位（Kim & Moalem-Taylor, 2011）。最近的一项基因表达和组织学研究表明，Morton神经瘤中的T细胞和巨噬细胞密度高于对照组（O. P. Sandy-Hindmarch et al., 2024）。

在本研究中发现的系统性免疫反应改变与其他系统评价不同，后者未能在腰椎神经根病中发现炎症介质的明显失调（Jungen et al., 2019）。作者将腰椎神经根病中生物标志物变化的缺失归因于人群、生物标志物和实验室方法的异质性。鉴于腰椎神经根病通常比腕管综合征（CTS）表现出更急性的症状和更严重的症状特征，不能排除CTS患者中存在的共病情况可能对血液生物标志物的变化有所影响。事实上，CTS患者常常伴有诸如体重指数（BMI）升高、骨关节炎或类风湿性关节炎等共病，这些疾病也与全身性炎症有关。未来的研究需要仔细调整潜在的混杂因素，如药物使用、免疫疾病、年龄、BMI或体力活动（Koop等人，2021年）。关于炎症和免疫标志物改变与神经病理性疼痛之间的关系，只有Il-4显示出与神经病理性疼痛的弱正相关（O. Sandy-Hindmarch等人，2022a），而Il-9和CCL5则显示出负相关（Moalem-Taylor等人，2017b；O. Sandy-Hindmarch等人，2022a）。这些相关性的弱性可以解释为疼痛并非CTS患者的主要症状（Sobeeh等人，2022年），同时也突显了神经病理性疼痛的复杂性，使得单一生物标志物难以完全捕捉这种多维度的体验。此外，有两项研究报告NLR和PLR与通过电生理诊断等级评估的CTS严重程度之间存在弱正相关（Güne? & Büyükg?l，2020年；?anl? & ?etin，2024年），这表明神经损伤的程度与免疫反应之间可能存在关联，需要进一步探索。

4.2. 纤维化和氧化应激生物标志物
虽然发现了与纤维化相关的标志物浓度变化，但未发现与氧化应激或组织重塑相关的标志物变化（分析了10.5%的生物标志物）。在亚组分析中，只有VEGF和MDA显示出统计学上的显著增加。血液中纤维化标志物浓度的增加与动物和人类研究的组织学证据一致，这些研究将纤维化描述为与神经压迫综合征相关的主要病理机制之一（Ettema等人，2004年；Jinrok等人，2004年；Mackinnon，2002年；Pham & Gupta，2009年）。在CTS中，组织学分析显示滑膜下结缔组织发生纤维化增厚（Ettema等人，2004年；Gingery等人，2014年；Jinrok等人，2004年），这可能会影响正中神经的滑动，从而促进神经受压（Ettema等人，2007年）。尽管TGF-β1的血液水平未达到统计学显著性，可能是由于血液分析的间接性质，但这些标志物介导了纤维化增厚（Chikenji等人，2014年；Ettema等人，2004年；Gingery等人，2014年；Saito等人，2017年），并且可能成为CTS的治疗靶点，因为局部抑制SSCT成纤维细胞中的TGF-β1和VEGF受体已显示出减轻促纤维化信号传导的潜力（Yamanaka等人，2018年）。氧化应激也被认为与神经损伤有关，主要是在动物模型中（Bittar等人，2017年，2017年；Shim等人，2019年；Teixeira-Santos等人，2020年）。自由基的产生归因于炎症或神经源性炎症以及缺血；这些活性物质会加剧组织损伤、痛觉并维持炎症（Grace等人，2016年；Lee等人，2010年；Niella等人，2024年）。虽然未发现与氧化应激相关的标志物有显著变化，可能是由于血液分析的间接性质，但发现MDA水平升高，这是最广为人知的氧化标志物之一（Del Rio等人，2005年）。此外，另一项研究发现NO和SOD两个单独的标志物也有所增加（Arshad等人，2024年）。虽然NO由不同类型的细胞（如中性粒细胞（Witko-Sarsat等人，2000年）和巨噬细胞（Boscá等人，2005年）释放，会增强初级传入神经的敏感性并导致周围性痛觉过敏，但SOD通过减少促痛介质（如活性氧和NO）发挥相反的镇痛作用（Twining等人，2004年）。这种双重升高表明SOD的上调可能代表了一种适应性但不足的调节机制。鉴于用于亚组分析的研究数量有限，需要进一步研究以阐明氧化应激对CTS病理生理学的贡献以及NO和SOD之间的相互作用。

4.3. 心血管健康和维生素/矿物质
与心血管健康相关的标志物和维生素/矿物质占分析的生物标志物的14.5%。肥胖以及高胆固醇或高甘油三酯已被提出是CTS发展的风险因素（Erickson等人，2019年）。我们的分析未发现甘油三酯、LDL、HDL或总胆固醇的显著系统性变化。鉴于所包含研究的横断面设计和方法学限制，例如在调整混杂因素或潜在药物使用方面的变异性，无法确认或反驳这些心血管因素作为CTS风险因素的作用。我们的亚组荟萃分析显示CTS患者的维生素D水平降低，所有纳入的研究均报告平均水平低于正常值（维生素D <20 ng/dL）（Holick等人，2011年）。然而，在五项研究中的三项中，健康对照组也属于这一类别（Deveci & Matur，2023年；Gürsoy等人，2016年；Sa?ir等人，2021年）。较低的维生素D水平与老年人的疼痛有关（Hirani，2012年），但其与神经病变的关联仍存在争议（Alkhatatbeh & Abdul-Razzak，2019年；Jennaro等人，2020年；Morrison等人，2024年；Tobias等人，2025年；Yammine等人，2020年）。大量证据表明维生素D在中枢神经系统的发育和维持中起关键作用（Groves等人，2014年），而外周神经系统的前期研究报道维生素D在轴突再生（Chabas等人，2008年）、减少氧化应激标志物（Moslemi等人，2022年）以及对糖尿病患者的抗炎作用（Karonova等人，2020年；Yammine等人，2020年）中的作用，突显了此处识别的生物标志物的复杂相互作用。在我们的综述中，发现维生素D水平与焦虑和抑郁（Abdul-Razzak & Kofahi，2020年）、疼痛强度、远端运动潜伏期、运动传导速度和电生理诊断等级之间存在负相关（Nageeb等人，2018年；?anl? & ?etin，2024年）。尽管Aykurt Karl?bel等人（2025年）未发现维生素D与其他电生理变量（如运动幅度和潜伏期或感觉幅度、潜伏期和传导速度）的关联。从临床角度来看，最近的一项系统综述建议维生素D补充剂可能有助于管理CTS患者的症状（Anusitviwat等人，2021年），尽管相关证据仍然不足。需要进一步的研究来阐明维生素D及其补充剂对患者症状及其改善的作用。

我们的主要方法是将生物标志物归类为功能类别，以提供CTS病理生理学涉及的系统途径的总体概述。这种预先指定的策略有助于识别哪些生物系统最一致地发生改变。然而，这种方法带有固有的假设，需要仔细考虑。将不同的分子归类为单一构建假设了一定程度的可互换性。然而，它们可能表现出不同的动力学特性，受到不同混杂因素的影响，甚至根据疾病阶段朝相反方向变化。因此，一个广泛类别的统计学显著总结效应可能是由个别生物标志物的强烈信号驱动的，而同一类别内的其他标志物可能没有效果或甚至表现出相反的效果（例如维生素和矿物质的荟萃分析）。尽管我们试图通过提供个别生物标志物的亚组分析来减轻这种风险，但类别级别的估计应被视为路径参与的整体、高层次指标，而不是精确或均匀的效果。

5. 强点和局限性
本综述存在一些需要考虑的局限性。关于我们的方法论，我们没有搜索灰色文献，这意味着可能存在纳入偏差，尽管这仍然是一个有争议的话题（Schmucker等人，2017年）。纳入的研究中使用了多种不同的生物标志物分析方法，这可能会影响个别生物标志物的亚组荟萃分析。令人欣慰的是，“留一法”敏感性分析证实了我们结果的稳定性。另一个需要考虑的因素是我们的分析方法，虽然我们将生物标志物分配到它们的主要作用（最多两个类别），但各种生物标志物可能具有多效功能，并可能相互作用，从而复杂化结果的解释。关于主要研究本身，几个固有的局限性限制了可以得出的推论。由于纳入研究的观察性设计，无法推断因果关系，也不确定这些系统性变化是先于还是由神经压迫引起的。缺乏对关键混杂因素（如体力活动水平、药物使用或共病）的标准化调整，是潜在偏差的来源。此外，CTS症状的持续时间报告不一致或根本没有报告，因此无法基于疾病的慢性程度进行有意义的亚组分析。这一点尤为重要，因为生物标志物谱可能会随时间演变。最后，在解释结果时需要考虑的一个基本问题是，来自系统性血液测量的发现代表了间接替代指标，并不一定反映正中神经内发生的局部病理过程的程度或确切性质。与之前专注于特定生物标志物类别的神经病变综述不同（Jungen等人，2019年），本综述的优势在于包括了所有在CTS中报告的血液生物标志物。因此，我们编制了一份关于CTS病理生理学潜在涉及的生理过程的全面概述。

6. 临床意义
本综述中发现的改变，特别是与炎症和纤维化反应相关的改变，可能具有重要的临床意义。由于临床实践中常规使用皮质类固醇注射等药物治疗CTS（Ashworth等人，2024年；Lusa等人，2024年），基于血液生物标志物的表型分析可以帮助临床医生和研究人员识别潜在的治疗反应者。此外，识别出改变的纤维化相关生物标志物突显了抗纤维化药物的潜在新治疗途径，尽管这些药物在CTS护理中尚未标准化，但在初步研究中显示出希望（Yamanaka等人，2018年）。

7. 结论
我们的系统综述提供了CTS患者与健康对照组相比的血液生物标志物变化的全面概述。发现纤维化相关标志物、促炎和抗炎标志物、CRP、中性粒细胞的水平升高，以及维生素D水平的降低。这些发现共同揭示了复杂的病理生理学，并为未来纵向和机制研究的设计提供了假设生成的线索。需要进一步的研究来帮助我们理解这些标志物与患者症状、症状进展或治疗分层和反应之间的关系。由于大多数荟萃分析的确定性较低或非常低以及高度异质性，这些发现必须谨慎解释。

致谢
作者贡献声明：
Alberto Arribas-Romano：方法学、调查、正式分析。
Carmen Rodríguez-Rivera：资源、调查。
Eva Fernández-Cobo：资源、调查。
Josue Fernández-Carnero：写作-审稿与编辑、监督。
Luis Matesanz-García：写作-审稿与编辑、监督、方法学、概念化。
Annina B. Schmid：写作-审稿与编辑、监督、方法学、概念化。
Jorge Menéndez-Cámara：写作-审稿与编辑、写作-初稿、可视化、方法学、调查、正式分析、概念化。
Miguel Molina-álvarez：方法学、调查、正式分析、概念化。
Jesús Zabala-Zambrano：资源、调查。

未引用的参考文献：
Abdul-razzak和Kofahi，2020；GRADE手册；
Higgins和Green；
渥太华医院研究所；
Schmid等人，2013。

利益冲突
作者声明没有利益冲突。

资助信息：
ABS由Wellcome Trust临床职业发展奖学金（222101/Z/20/Z）支持。