《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Differential Safety Profiles of Disease-Modifying Therapies in MS: Age- and Sex-Based Analysis from a Real-World Cohort
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梅利克·卡坎·埃尔詹（Melike Cakan Ercan）|埃利夫·卡坎（Elif Cakan）|亚瑟敏·古穆斯（Yasemin Gumus）|纳齐雷·皮纳尔·阿卡尔·奥岑（Nazire Pinar Acar Ozen）|阿斯利·通杰尔（Asli Tuncer）|拉娜·卡拉布达
梅利克·卡坎·埃尔詹（Melike Cakan Ercan）|埃利夫·卡坎（Elif Cakan）|亚瑟敏·古穆斯（Yasemin Gumus）|纳齐雷·皮纳尔·阿卡尔·奥岑（Nazire Pinar Acar Ozen）|阿斯利·通杰尔（Asli Tuncer）|拉娜·卡拉布达克（Rana Karabudak）
土耳其安卡拉哈切特佩大学（Hacettepe University）神经病学系
摘要
背景/目的
年龄和性别可能会影响多发性硬化症（MS）患者在接受疾病修正疗法（DMTs）期间的不良事件（AE）的发生情况，但不同疗法之间的实际数据对比仍较为有限。我们在实际研究环境中评估了不同疾病修正疗法（包括二甲基富马酸酯、芬戈利莫德、纳他利珠单抗和奥克雷利珠单抗）组中，年龄和性别对不良事件的具体影响。
方法
本研究从单中心回顾性队列中提取了患者的人口统计信息、EDSS评分、实验室参数（全血细胞计数、肝功能检测、免疫球蛋白水平）、感染情况（PCR/培养检测）以及首次用药时的心电图/心率数据（时间跨度为2010–2021年）。主要研究结果是不良事件的发生率。使用Cox比例风险回归分析不良事件的预测因素，而COVID-19感染的预测因素则通过泊松回归进行分析。
结果
在658名患者中（二甲基富马酸酯组228例；芬戈利莫德组539例；纳他利珠单抗组70例；奥克雷利珠单抗组300例），共进行了1,137次评估。淋巴细胞减少是最常见的不良事件。在芬戈利莫德组中，女性患者和治疗开始时年龄较低的患者发生3-4级淋巴细胞减少的风险较高（调整后的风险比分别为0.33 [95%置信区间0.23–0.48] 和 0.97 [95%置信区间0.96–0.99]；经贝叶斯调整后的P值分别为0.005）；而男性患者出现肝功能异常的风险较高（调整后的风险比为3.10 [95%置信区间1.51–6.32]；经贝叶斯调整后的P值为0.007）。首次用药时出现心动过缓的比例为13.7%，且不同年龄组和性别之间的心率下降程度相当。在二甲基富马酸酯组中，年龄较大与淋巴细胞减少之间存在统计学关联；在奥克雷利珠单抗组中，男性患者与细菌感染和中性粒细胞减少之间存在统计学关联，但这些关联在贝叶斯校正后不再显著。在芬戈利莫德组和奥克雷利珠单抗组中，年龄较大与COVID-19发病率较低相关（经贝叶斯调整后的P值分别为0.036和<0.001）。
结论
在本研究中的实际队列中，芬戈利莫德表现出明显的性别和年龄特异性不良事件模式，而二甲基富马酸酯组和奥克雷利珠单抗组中的某些统计学关联尚需进一步验证。这些发现支持在多发性硬化症治疗中采取基于人口统计特征的监测策略。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性中枢神经系统疾病，主要影响年轻患者。随着MS治疗手段的进步，该病的发病年龄已从40岁左右提前至60岁左右（Balzano等人，2025年；Huh等人，2022年；Ohtani等人，2018年）。随着患者年龄的增长，免疫衰老和炎症老化现象凸显出评估疾病修正疗法（DMTs）安全性和有效性的必要性，尤其是在老年患者中（Chaves等人，2017年）。老年患者对DMTs的反应较差，且在接受免疫活性治疗时更容易发生不良事件，尤其是感染（Balzano等人，2025年；Davies等人，2025年；Franconi和Campesi，2014年；Grebenciucova和Berger，2017年）。
尽管已知性别在MS发病率和疾病进展方面存在差异，但针对性别的分层研究在DMTs临床试验中较为罕见。这限制了我们在实际环境中预测性别特异性治疗风险的能力（Houtchens和Desai，2018年）。Hegen等人发现，女性患者更可能中断治疗，而男性患者更可能出现精神和代谢并发症（Hegen等人，2024年）。目前关于考虑并发症和人口统计变量的全面综述较少，且针对年龄和性别的安全性数据也非常有限。
我们的目标是在实际临床环境中评估每种常用DMT（二甲基富马酸酯、芬戈利莫德、纳他利珠单抗和奥克雷利珠单抗）组中，年龄和性别对不良事件的特定影响。我们假设年龄和性别可能在不同DMT组中对不良事件风险产生不同的影响。
章节摘录
研究设计和患者选择
这是一项单中心回顾性观察性研究。临床和实验室数据来自2010年1月至2021年12月期间的机构电子健康记录系统。
符合纳入标准的患者需满足以下条件：根据2017年修订的McDonald标准确诊为MS；接受了四种研究中的任意一种DMT治疗，并在治疗期间有随访数据。排除标准包括数据不完整等情况。
人口统计和临床数据
本研究共对658名患者进行了1,137次治疗评估。每次评估对应一个特定的治疗阶段，如果患者在不同时间接受了不同的DMT治疗，则可能有多次评估记录。在奥克雷利珠单抗治疗组中，有126名患者患有原发性进行性多发性硬化症（PPMS）。
评估结果被分为四组。表1总结了患者的人口统计信息。
讨论
在本大型实际队列研究中，我们分析了人口统计因素与多发性硬化症患者在接受疾病修正疗法期间不良事件之间的关系。虽然年龄通常被认为是影响治疗相关风险的主要因素，但我们的研究发现更为复杂：对于芬戈利莫德，年轻年龄和女性性别是淋巴细胞减少风险的显著影响因素，且这种影响在多重检验校正后仍然存在；而对于其他DMT，人口统计因素的相关性则不那么明显。
结论
总体而言，我们的研究结果并不支持对所有DMT采用统一的、以年龄为中心的安全性评估方法。实际上，人口统计因素的影响因疗法而异。在芬戈利莫德组中，年轻年龄和女性性别是3-4级淋巴细胞减少的显著预测因素，而男性性别是肝功能异常的预测因素。在二甲基富马酸酯组和奥克雷利珠单抗组中，虽然观察到了一些人口统计关联，但这些关联在统计显著性检验中未能通过。
概念构思：RK、MC、EC。数据整理：EC、MC、YG、NPAO、AT。数据分析：MC、EC。调查：YG、NPAO、AT、RK。初稿撰写：MC、EC。修订与编辑：RK、AT。监督：RK。所有作者均批准了最终稿件。
本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
CRediT作者贡献声明
梅利克·卡坎·埃尔詹（Melike Cakan Ercan）：撰写——修订与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、软件开发、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构思。埃利夫·卡坎（Elif Cakan）：撰写——修订与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、软件开发、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构思。亚瑟敏·古穆斯（Yasemin Gumus）：数据整理。纳齐雷·皮纳尔·阿卡尔·奥岑（Nazire Pinar Acar Ozen）：撰写——修订与编辑。
