IL-4Rα信号通路与伊洛前列素（Iloprost）治疗可调节被布鲁氏锥虫（Trypanosoma brucei）感染小鼠的神经免疫及神经认知反应

《Neuroscience》：IL-4Rα signalling and Iloprost treatment modulate neuroimmune and neurocognitive responses in Trypanosoma brucei-Infected mice

　　

作者：OS. Olaolu、H. Davids、GB. Dealtry、OR. Morenikeji、ET. Obishakin、B. Iliyasu、DC. Ajonijebu 所属机构：南非格克贝拉纳尔逊·曼德拉大学理学院人体生理学系

摘要

尽管长期以来人们已经认识到锥虫病对大脑功能的影响，但将相关疾病病理与神经炎症和认知缺陷联系起来的努力大多未能取得成功，因为抗锥虫药物往往无效。在这项研究中，我们使用了一种新的物体识别任务来评估记忆能力，并比较了被白细胞介素-4受体α抑制剂处理的小鼠与感染锥虫的小鼠之间的差异。此外，我们还使用前列腺素类似物Iloprost以及标准药物Diminazene aceturate来观察IL-4和IL-13的转录表达变化。鉴于IL-4在认知学习中的作用以及Iloprost已知的抗炎效果，我们假设Iloprost治疗可以通过IL-4Rα增强IL-4/IL-13信号通路，从而缓解由中枢神经系统锥虫感染引起的认知缺陷。研究结果表明，Iloprost能够调节IL-4Rα的神经免疫反应，进而影响IL-4和IL-13的mRNA表达。这表明Iloprost可能在抑制小鼠的锥虫病相关神经认知障碍中发挥作用。我们的发现表明，前列腺素类似物Iloprost通过上调IL-13和IL-4信号通路来增强IL-4Rα通路的功能。这些激活的信号通路可能有助于解释Iloprost对锥虫病引起的认知障碍的保护作用。

引言

非洲人类锥虫病（HAT）主要由Trypanosoma brucei引起，主要影响撒哈拉以南非洲的农村人口（世界卫生组织，2023年；Franco等人，2018年）。该疾病在临床上分为两个阶段：初始的血液淋巴期表现为寄生虫在血液和淋巴系统中的增殖和扩散（世界卫生组织，2024年）。随后，寄生虫突破血脑屏障（BBB）并侵入中枢神经系统（CNS），导致严重的行为和神经认知障碍，包括记忆、注意力和执行功能受损（Adebiyi等人，2021年；Chakroborty等人，2023年）。神经病理学后果是多因素的，既包括寄生虫直接引起的神经毒性，也包括宿主免疫系统引发的持续神经炎症反应（Onyilagha和Uzonna，2019年）。

由于血脑屏障的阻碍，中枢神经系统中的寄生虫能够逃避许多标准的抗锥虫疗法，这使得治疗难以奏效，从而导致慢性感染、复发和持续的神经认知缺陷（Franco等人，2022年）。因此，迫切需要阐明锥虫病引起的神经认知功能障碍的潜在机制，以开发能够恢复中枢神经系统功能的辅助疗法。

越来越多的证据表明，宿主的免疫反应，特别是促炎和抗炎信号通路之间的平衡，在调节中枢神经系统病理中起着关键作用。以白细胞介素（IL）-4和IL-13为特征的2型免疫反应可促进巨噬细胞的替代激活，从而发挥神经保护和抗炎作用，可能减轻神经元损伤（Ransohoff等人，2016年；Mori等人，2016年；Bernstein等人，2023年）。IL-4和IL-13共享IL-4Rα异二聚体受体，并通过调节神经免疫相互作用积极参与认知过程（Danies等人，2021年；Brombacher等人，2017年）。IL-4信号通路，尤其是IL-4受体α（IL-4Rα）链的缺陷，与多种神经炎症模型中的感觉运动缺陷和认知障碍有关，这突显了该通路在中枢神经系统恢复中的重要性（Zhao等人，2015年；Brombacher等人，2020年）。此外，IL-4Rα阳性巨噬细胞向中枢神经系统损伤部位的招募受损与神经保护作用减弱和功能恢复延迟有关（Tsujioka和Yamashita，2021年）。

能够增强2型细胞因子介导的抗炎途径的药物代表了有前景的治疗辅助手段。前列腺素类似物如Iloprost已被证明可以与IL-4和IL-13协同作用，选择性地抑制活化免疫细胞产生的促炎细胞因子，并在外周炎症条件下增强组织修复机制（Muller等人，2010年；Colasanti等人，2019年）。尽管如此，Iloprost在锥虫病引起的认知恢复方面的治疗潜力仍有待进一步研究。

鉴于Iloprost在神经精神疾病中的药理重要性以及关于其在锥虫病引起的中枢神经系统疾病病理中作用的有限实验数据，我们假设增强IL-13/IL-4信号通路并结合Iloprost治疗将引发有效的免疫反应，从而逆转相关的神经认知缺陷。

章节片段

研究伦理与动物饲养

本研究使用了9周大的雄性瑞士白化小鼠，这些小鼠饲养在尼日利亚锥虫病研究所（Vom，尼日利亚）的动物设施中。我们选择雄性小鼠有两个主要原因：首先，先前的研究表明雌性小鼠比雄性小鼠更能耐受锥虫感染（Turay等人，2005年），因此雄性小鼠是研究疾病相关神经认知障碍的生物学上更合适的选择；其次，由于资金限制，无法使用雌性小鼠。

在小鼠血液中建立T. brucei感染

为了确定在小鼠中建立锥虫感染所需的最小寄生虫数量，我们进行了初步研究。在第1天将500个T. brucei寄生虫接种到小鼠体内。从接种后第3天（dpi）开始测量血液中的寄生虫数量，持续到第28天。

在第3天时，寄生虫数量为1.25 LEV；而在第12天时寄生虫数量达到峰值，为4.25 LEV（见图1）。在第19天到第23天之间寄生虫数量下降，之后又有所增加。

讨论

Olaolu等人（2025年）先前报道了小鼠模型中的IL-4Rα抑制现象，他们通过RT-PCR分析证明dupilumab能有效抑制小鼠中的IL-4Rα表达。这种抑制作用显著减弱了IL-4Rα介导的信号通路，提供了分子证据，表明抑制这一通路可以调节下游的免疫反应。这些发现为理解本研究中观察到的效果提供了机制框架，并支持了……

未引用参考文献

Barrett等人，2003年；Blaser和Heyser，2015年；Brombacher等人，2020a年；Brombacher等人，2017年；Brombacher等人，2020b年；Büscher等人，2017年；Chemistry and Medicine，2008年；Colasanti等人，2022年；Daines等人，2021年；Eichenbaum，2017年；Fenn等人，2014年；Kennedy和Rodgers，2019年；Mori等人，2016a年；Mori等人，2016b年；Müller等人，2010年；世界卫生组织，2022年；世界卫生组织，2024年。

CRediT作者贡献声明

OS. Olaolu：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、验证、软件使用、项目管理、方法学设计、实验实施、数据分析。H. Davids：撰写 – 审稿与编辑、监督。GB. Dealtry：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理、数据分析。OR. Morenikeji：方法学设计、实验实施。ET. Obishakin：项目管理、方法学设计、实验实施。B. Iliyasu：验证、项目管理、方法学设计。DC.

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了南非国家研究基金会（NRF）和纳尔逊·曼德拉大学研究生奖学金（2022–2024年）的支持。作者感谢尼日利亚锥虫病研究所（Vom，NITR）提供的Trypanosoma brucei样本，以及尼日利亚国家兽医研究所（NVRI）的生物技术中心提供的分子分析支持。