新诊断为双相情感障碍的患者认知能力随时间改善的神经相关性机制

《Neuroscience Applied》：Neural Correlates of Cognitive Improvement Over Time in Patients Newly Diagnosed with Bipolar Disorder

　　汉娜·利·凯尔斯塔德 | 塞巴斯蒂安·韦斯特加德·塞格尔林 | 朱利安·马科维阿努 | 克拉拉·科埃洛 | 莎伦尼·斯坦尼斯拉乌斯 | 克劳斯·蒙克霍尔姆 | 玛丽亚·福尔霍尔特-耶普森 | 维贝克·H·达姆 | 玛伊·文伯格 | 拉尔斯·韦德尔·凯辛 | 卡米拉·沃兹尼察·米斯科维亚克

**丹麦首都地区精神卫生服务哥本哈根精神病中心情感障碍中的神经认知与情绪（NEAD）中心**

**摘要**
目前尚无已知的有效长期治疗方法来治疗双相情感障碍（BD）中的认知障碍，且对BD认知障碍背后的神经生物学机制的理解仍然不足。识别出能够促进认知改善的潜在生物标志物对于实施有针对性的干预措施至关重要。本研究探讨了BD患者随时间推移认知改善与未改善的神经相关性。研究对象包括46名新诊断为BD并在专门门诊开始治疗的患者以及38名健康对照组（HC），他们在基线和随访时（平均15个月）接受了神经心理学测试和言语n-back工作记忆测试（使用功能性磁共振成像fMRI技术）。患者被分为两组：一组认知能力随时间有所改善（BD+，n=27），另一组则没有表现出正常的认知改善（BD-，n=19）。与HC相比，BD+组在背外侧前额叶皮层（dlPFC）和背内侧前额叶皮层（dmPFC）表现出活动减弱现象。这些前额叶区域的活跃度降低与BD-组和HC组的记忆及执行功能较差有关，但BD+组并未出现这种情况。虽然活动减弱并未预测BD+组的认知变化，但它确实预示了这两组患者的功能改善。这项探索性研究的结果表明，dlPFC活动减弱可能有助于识别那些对治疗反应良好并随时间改善功能的患者。

**1. 引言**
认知障碍是双相情感障碍（BD）的核心特征，在缓解期依然存在[1]。大约一半的BD患者存在处理速度、注意力、记忆和执行功能方面的认知障碍[2, 3]。这些障碍影响了患者的生活质量和日常功能，并与较低的学术成就和高失业率相关[4]。尽管在该领域进行了大量研究，但目前仍没有有效的长期治疗方法来治疗BD的认知障碍[5]。这可能是由于对BD认知改善背后的神经生物学机制了解不足[6]。

研究BD认知障碍的神经相关性通常发现，在认知任务中无法抑制默认模式网络（DMN）[7, 8, 9, 10]，以及在工作记忆相关任务中背外侧前额叶皮层（dlPFC）的活动减弱[9, 10, 11, 12, 13]（系统综述见[14, 15]）。然而，不同研究之间存在显著差异[14]，有些研究甚至发现dlPFC在认知任务中表现出活跃[16, 17]。这些矛盾的结果可能源于BD的高度异质性，有证据表明存在具有不同认知表现的亚群[18, 19]。基于数据驱动的聚类分析通常将BD患者分为三类：I）认知正常的亚群，其表现与健康对照组相当（占比22-44%）；II）表现出轻度至中度认知障碍和/或选择性认知困难的亚群（占比29-51%）；III）存在全面认知障碍的亚群（占比23-40%[18, 20, 22]。一项系统综述发现，认知障碍的BD患者亚群在dlPFC表现出活动减弱，这表明dlPFC活动减弱反映了大脑皮层容量的下降，而活跃则反映了皮层效率的降低，患者需要动员更多神经元资源来维持表现[5]。

**2. 方法**
2.1. 研究设计与参与者**
所有新诊断为BD的患者均来自哥本哈根情感障碍诊所。该诊所为丹麦首都地区的患者提供评估和治疗服务，服务覆盖180万人口。所有纳入研究的患者均为新诊断或首次发作的BD患者，并被定期邀请参与“双相情感障碍发病（BIO）”研究[34]。患者的诊断依据是《国际疾病分类》（ICD-10）[35]。符合条件的患者需通过《临床神经精神评估量表》（SCAN）[36]由医生或心理学家进行验证。根据《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-4）[37]确定BD类型为I型或II型。纳入标准为年龄在18-60岁之间，且处于完全或部分缓解期（汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）得分≤14分[38]，杨氏躁狂量表（YMRS）得分≤14分[39]）。健康对照组（HC）在年龄和性别上与患者匹配，通过里格斯医院（Rigshospitalet）和血液银行招募。如果HC家族中有精神或物质滥用史，则不予纳入。所有参与者均需签署知情同意书。

2.2. 程序**
参与者完成了两次神经心理学测试。每次测试包括抑郁和躁狂症状的临床评估（HDRS-17和YMRS）、功能和生活质量评估、磁共振成像（MRI）以及神经认知测试。

2.3. 测量方法**
2.3.1. 社会人口统计数据**
在基线时收集了年龄、教育年限和性别等人口统计数据。此外，通过丹麦版成人阅读测试（DART）[40]估算了言语智商（IQ）。功能和生活质量通过功能评估简表（FAST）[41]和欧洲生活质量五维度量表（EQ-5D）[42]进行评估。

2.3.2. 神经认知评估**
用于基线和随访时评估认知功能的测试包括： Trail Making测试-A和B（TMT-A/TMT-B）[43]、Rey听觉言语学习测试（RAVLT）[44]、韦克斯勒成人智力量表第三版（WAIS-III）的字母数字排序子测试[45]、重复神经心理状态评估电池（RBANS）的数字广度测试[46]、言语流畅性测试（S和D）[47]、剑桥神经心理测试自动化电池（CANTAB）的空间工作记忆（SWM）测试和快速视觉信息处理（RVP）测试。RAVLT的替代版本（列表AB、GeAB和Cr-AB）以及RBANS的编码测试在基线和随访时进行了平衡处理，以减少练习效应。

2.4. 功能性磁共振成像**
2.4.1. 言语n-back工作记忆范式**
参与者在MRI扫描仪中完成了言语n-back任务。该任务包含四种条件（0-back、1-back、2-back和3-back），屏幕上会显示一系列字母。在0-back条件下，参与者需在看到字母X时按下按钮；在1-back条件下，需指出与前一个字母相同的字母；在2-back条件下，需指出与前两个字母相同的字母；在3-back条件下，需指出与前三个字母相同的字母。

2.5. 统计分析**
2.5.1. 神经认知数据的处理**
各测试的原始分数通过使用HC组的基线均值和标准差转换为z分数。为了使Z分数更好地反映表现，TMT-A和B、RVP以及SWM的分数进行了反向处理。Z分数被分为四个领域：1）处理速度（RBANS编码、TMT-A、数字广度）；2）持续注意力（CANTAB RVP）；3）言语学习和记忆（RAVLT列表IV、即时和延迟回忆及识别）；4）工作记忆和执行功能（CANTAB SWM、错误次数和策略、TMT-B、言语流畅性S和D、WAIS-III字母数字排序）。计算所有领域的平均值以获得整体认知水平。通过从基线z分数中减去随访时的z分数来计算参与者的变化（delta）分数。根据国际双相情感障碍协会（IBSD）认知工作组[48]的建议，认知改善定义为整体认知变化δ≥0.2，且两个或多个认知子领域无选择性障碍（变化分数≤0）；而认知未改善定义为整体认知或两个或多个领域的变化分数≤0。

2.5.2. 行为数据的统计分析**
使用ANOVA（含Sidak多重比较校正）、非参数Kruskal-Wallis检验和Pearson卡方检验来比较两组之间的神经认知、人口统计和临床特征。组间存在统计学显著差异（p<0.05，双尾）时，进一步进行配对比较。功能、认知和情绪症状的差异变化通过协方差分析（ANCOVA）进行分析，其中组别作为组间因素，时间作为组内因素，并调整了参与者之间的随访时间差异。对于组间（BD+、BD-、HC）× 时间（基线 vs. 随访）的显著交互作用，进一步进行配对交互作用分析和t检验以研究组内变化。

2.6. fMRI分析**
2.6.1. 预定义的解剖学掩模**
基于先前的元分析结果[49]，使用认知控制网络（CCN）的感兴趣体积（VOI）掩模，包括上额叶和中间额叶回、上顶叶叶、后中央回、角回、楔前回和顶叶盖。这些区域的阈值设为30%。

2.6.2. 预处理和一级分析**
使用FMRIB软件（FSL: https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki）中的FMRI Expert Analysis Tool（FEAT）v6.0进行预处理和一级分析。预处理包括脑部提取、使用场图图像进行场畸变校正、线性和非线性配准到结构空间、运动校正、空间平滑以及空间标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）标准空间。对于每位参与者，都检查了配准和功能图像。一级分析使用了通用线性模型，并包括四种条件：0-back、1-back、2-back 和 3-back。使用了四种对比：3-back 对比 0-back、2-back 对比 0-back、1-back 对比 0-back，以及与线性工作记忆（WM）负荷的对比（1.5*3-back + 0.5*2-back – 0.5*1-back – 1.5*0-back）。如果参与者移动过多（平均帧级位移 > 0.2 mm），则将其排除在分析之外[50]。

2.6.3 fMRI 数据的群体级分析
通用线性模型包括了一级分析中的四种对比，即 3-back 对比 0-back、2-back 对比 0-back、1-back 对比 0-back，以及 WM 负荷的线性效应，后者是感兴趣的对比。所有群体级分析都使用了认知控制网络（VOI）以及全脑水平进行解释性目的。簇的显著性水平设置为 p<0.05，并根据簇形成阈值 Z=2.56 进行多重比较校正（p<0.005）。
首先，估计了 HC 和两个亚组之间的基线差异。然后，使用纵向分析来研究（I）独立于时间的群体差异（群体的主要效应）；以及（II）随时间变化的 WM 相关活动差异（BD+ 对比 BD-、BD+ 对比 HC 或 BD- 对比 HC）。每个参与者在两个时间点的初级对比用于二级分析，这些分析检查了平均响应和 delta 变化分数。最后，三级混合效应分析包括了二级分析中的对比，并检查了与 WM 表现变化相关的差异神经活动。使用 F 检验评估了三个组之间的差异，并探索了组间成对比较。为了考虑基线和随访之间的时间差异，所有模型都包含了一个回归器来控制随访时间（以年为单位）[50]。

2.6.4 后续分析
使用 FSL 中的 featquery 工具提取了显著簇内的平均 BOLD 信号变化，以可视化效果。从这些簇中提取的 BOLD 信号变化也用于探索性后续分析。进行了 Pearson 和 Spearman’s Rho 相关性分析，以研究工作记忆 n-back 任务期间的基线神经活动与工作记忆和执行功能行为领域之间的关联，首先在整个队列中，然后在每个组内进行。对于患者，我们进一步研究了从 CCN 中识别的簇中提取的 WM 相关 fMRI BOLD 响应与药物状态之间的关联。进行了多元回归分析，以探讨基线期间的神经活动是否与（i）整体认知的变化或（ii）功能的变化相关。在 CCN 分析中提取的 BOLD 信号变化被作为预测变量。分析控制了年龄、性别、教育年限、亚综合征症状的变化以及扫描之间的时间[50]。

3. 结果
3.1 参与者和认知特征
本研究包括 84 名个体的基线和随访 fMRI 数据：46 名新诊断为 BD 的患者和 38 名 HC（表 1）。两名患者因 fMRI 文件不完整而被排除。随访评估的平均延迟为 15（±5）个月。
表 1. 随时间认知改善的双相情感障碍患者（BD+）、随时间未表现出正常改善的双相情感障碍患者（BD-）以及基线和随访期间健康对照组（HC）的人口统计和临床特征。
空单元
基线
随访
纵向
BD+
BD-
CP
值
成对比较
BD+
BD-
CP
值
成对比较
群体的主要效应
群体 x 时间交互作用
BD+ 对比 BD-
BD+ 对比 HC
BD- 对比 HC
BD+ 对比 BD-
BD- 对比 HC
BD- 对比 HC
人口统计变量
N
27
19
38
27
19
38
性别，n（% 女性）
17（63%）
11（58%）
23（61%）
9
40
年龄
30 [24:35]
27 [25:35]
25 [22:35]
.596
教育年限
15.17（2.72）
15.42（3.92）
15.32（2.30）
.955
15.59（2.58）
15.74（3.12）
15.57（1.92）
.968
0.97
40.8
15
随访时间（月）
15.7（4.8）
13.7（4.9）
15.3（4.9）
0.46
IQ
11
3.99（4.21）
11
1.87（5.45）
11
2.99（4.89）
.364
HDRS
4 [1:8]
5 [2:8]
0 [0;1.3]
<.001
1.720
<.001
<.001
4 [1:8]
2 [0:6]
0 [0:2]
<.001
1.318
<.001
.003
<.001
1.350
YMRS
1 [0:4]
1 [0:6]
0 [0:0]
.001
.963
<.001
.007
0 [0:2]
1 [0:2]
0 [0:1]
.036
.31
6.12
5.01
0.001
.347
EQ-5D
0.86 [0.78:1]
0.87 [0.81:1]
1 [1:1]
<.001
.372
<.001
.002
1 [0.86:1]
0.86 [0.80: 0.90]
1 [1:1]
<.001
.181
.016
<.001
<.001
.078
BMI
24.01（3.23）
27.46（4.90）
23.53（3.14）
<.001
.003
6.0
<.001
24.47（2.99）
27.34（5.26）
23.80（3.10）
.005
.01
.47
.001
.009.40
吸烟状态，n（%）当前吸烟者
7（26%）
6（32%）
7（18%）
酒精，每周单位
3 [0:6]
1 [0:2.5]
5 [2:8]
.89
临床特征
BD 类型，n（% II 型）
19（70%）
14（70%）
.80
6
疾病持续时间a
4 [3:11]
6 [2:15]
.771
未治疗的疾病b
4 [1:10]
3 [1:14]
.982
锂盐，n（%）
15（56%）
9（47%）
.58
48（30.8%）
6（33.3%）
.858
抗惊厥药，n（%）
11（41%）
9（47%）
.65
52
3（88.5%）
13（72.2%）
.170
抗抑郁药，n（%）
4（15%）
5（26%）
.33
30（0%）
3（17%）
.031
抗精神病药，n（%）
4（15%）
6（32%）
.17
5
10（38.5%）
4（22.2%）
先前情绪发作的总数
12 [8:20]
16 [6:27]
.53
9
15 [9.5:21]
17.5 [6.5:28.5]
.51
9.68
3.81
0
抑郁
5 [4:9]
8 [5:10]
.21
8
6.5 [4:11]
9 [4.5:11.5]
.38
2.66
8.81
（轻）躁狂，混合
6.5 [3:11]
4.5 [1:15]
.84
9
7.5 [3:11]
6 [2:16]
.93
3.67
7.42
先前情绪发作的总持续时间（天）
746 [228: 1288]
458 [167: 847]
329
784 [280:1236]
486 [162:727]
.23
8.16
9.89
4
抑郁
370 [96:1050]
304 [91:608]
30
4
39 [181:1108]
33
2 [107:588]
.19
0.14
2.21
（轻）躁狂，混合
9
1 [34:40]
3
91 [20:234]
.59
5
9
1 [46:332]
9
1 [36:285]
.78
4.47
0.139
注：数值以平均值（标准差）和中位数[四分位数范围]表示。a = 疾病持续时间是从第一次（轻）躁狂/混合发作到认知测试计算的；b = 未治疗的心理疾病持续时间是从第一次（轻）躁狂/混合发作到诊断时间的计算。缩写：HDRS = Hamilton 抑郁评分量表；YMRS = Young Mania 评分量表；EQ-5D = EuroQol-5 生活质量量表；BMI = 体重指数；BD = 双相情感障碍
19 名 BD 患者符合随时间认知改善的标准（BD+），27 名患者符合未表现出正常改善的标准（BD-）。BD+、BD- 和 HC 在整体认知方面的时间轨迹存在统计学上的显著差异（F(2, 80)=21.69, p<.001, ηp2=.35）：而 HC 随时间表现出正常改善（可能是由于可能的重测效应）（p=.002, d=.25），BD+ 随时间的改善斜率显著更大（组内变化：t=9.32, p<.001, d=.27；群体与时间交互作用：BD+ 对比 HC：F(1, 62)=28.86, p<.001, ηp2=.31），BD- 随时间的认知没有表现出正常改善（组内变化 p=.68；BD- 对比 HC：F(1, 54)=4.62, p=.04, ηp2=.08，BD+ 对比 BD-：F(1, 43)=32.28, p<.001, ηp2=.43）（表 3，图 1）。有关每个认知领域的结果，请参阅补充材料。
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图 1. 左图：随时间变化的全球认知（平均 z 分数）在随时间改善的双相情感障碍患者（BD+，绿色）、未表现出正常改善的患者（BD-，红色）和健康对照组（HC，蓝色）之间。各组之间的认知变化轨迹有显著差异（p<.001）：HC 随时间表现出正常改善（p=.002），而 BD+ 患者的改善斜率显著更大（组内变化：p<.001；群体与时间交互作用：BD+ 对比 HC：p<.001）。相比之下，BD- 患者的认知随时间没有表现出正常改善（组内变化 p=.68；BD- 对比 HC：p=.04，BD+ 对比 BD-：p<.001）。右图：从基线到随访的认知过程分布和个体水平，使用分割小提琴图显示分散情况、箱形图和个体轨迹。
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图 2. 随时间变化的功能（即，总 FAST 分数）在随时间认知改善的患者（BD+）、未表现出正常改善的患者（BD-）和健康对照组（HC）之间。存在统计学上的群体与时间交互作用（p=.003），这主要是由于 BD+ 患者在随访期间的功能改善显著大于 HC（组内变化：p=.004），而 HC 随时间保持稳定（组内变化：p=.16；BD+ 对比 HC：p<.001）。

3.2 基线人口统计、临床特征和功能
两个 BD 亚组和 HC 在基线时的性别、年龄、教育年限、IQ、吸烟状态和酒精使用方面匹配良好（p 值≥.27）。患者和 HC 在 HDRS、YMRS、EQ-5D、功能和 BMI 的得分上存在显著差异。这些组间差异是由于两个患者亚组的亚综合征抑郁和躁狂症状更多、生活质量较低以及总体功能（FAST）较差（p 值≤.007），但两个患者亚组之间没有统计学上的显著差异（p 值≥.34）。BMI 的组间差异是由于 BD- 患者的 BMI 高于 BD+ 患者和 HC（p 值≤.003）。两个患者亚组在基线临床特征如 BD 类型、疾病持续时间或药物使用方面也没有统计学上的显著差异（p 值≥.09）（表 1 和 2）。
表 2. 随时间认知改善的双相情感障碍患者（BD+）、随时间未表现出正常改善的患者（BD-）以及基线和随访期间健康对照组（HC）的功能。
空单元
基线
随访
纵向
BD+
BD-
CP
值
成对比较
BD+
BD-
CP
值
成对比较
群体的主要效应
群体 x 时间交互作用
BD+ 对比 BD-
BD+ 对比 HC
BD+ 对比 BD-
BD+ 对比 HC
BD- 对比 HC
功能
FAST 总分
11 [7:23]
9 [4:20]
0 [0:2]
<.001
.454
<.001
<.001
6 [2:12]
7.5 [3.5:18.3]
0.5 [0:2]
<.001
.376
<.001
<.001
.003
FAST 自主性
1 [0:3]
0 [0:1]
0 [0:0]
<.001
.345
<.001
.004
0 [0:2.23]
0 [0:2]
0 [0:0]
.010.66
1.004
.011
<.001
.681
FAST 职业
2 [0:10]
2 [0:15]
0 [0:0]
<.001
.689
<.001
<.001
0 [0:3.23]
0 [0:13.5]
0 [0:0]
.002.43
1.002
.001
<.001
.024
FAST 认知
2 [1:7]
2 [1:5]
0 [0:1]
<.001
.335
<.001
<.001
3 [1:4.25]
2.5 [0:4]
0 [0:1]
<.001
.411
<.001
<.001
<.001
1.172
FAST 财务
0 [0:1]
0 [0:2]
0 [0:0]
<.001
.444
<.001
<.001
0 [0:1]
0 [0:1.3]
0 [0:0]
.029
1.014.016
<.001
.216
FAST 关系
2 [0:3]
1 [0:2]
0 [0:0]
<.001
.513
<.001
.005
0 [0:1]
1 [0:1]
0 [0:0.3]
.043
.496
.082
.016.002
.006
FAST 休闲
0 [0:1]
0 [0:1]
0 [0:0]
.014.43
7.003
.083
0 [0:0]
0 [0:2]
0 [0:0]
.017.106.303
.004.016.109在基线时进行的探索性成对组间比较进一步显示，与健康对照组（HC）相比，双相情感障碍（BD+）患者在七个脑区表现出活动减少，这些脑区包括小脑、左侧上额回（BA6）中的两个脑区（属于内侧前额叶皮层，dmPFC）、右侧中额回（BA46/8）中的两个脑区（属于外侧前额叶皮层，dlPFC），以及左侧背侧前扣带回（BA32）和左侧角回（BA39）（p值≤0.03）。此外，与BD-患者相比，BD+患者在右侧中额回（BA47）的一个脑区也表现出活动减少（p=0.001）。最后，分析还显示BD+患者在中央后回（postcentral gyrus）表现出活动增加（p=0.003）。组与时间之间的交互作用没有显著差异（见表4）。有关工作记忆期间神经活动的基线组间差异以及将整个BD患者队列与对照组进行比较的分析，请参阅补充材料。

3.4.2 相关性分析
在所有参与者中，较差的基线工作记忆和执行功能与三个前额叶皮层（CCN）脑区的信号变化降低相关（左侧dmPFC：r=0.28，p=0.009；右侧dlPFC：r=0.34，p=0.002；左侧dmPFC：r=0.25，p=0.02）。然而，当分别分析每个组时，较差的基线工作记忆和执行功能与HC组的左侧dmPFC和右侧dlPFC的信号变化降低相关（左侧dmPFC：r=0.36，p=0.03；右侧dlPFC：r=0.38，p=0.02），以及BD-组的两个左侧dmPFC脑区（r=-0.63，p=0.004和r=0.50，p=0.03），而在BD+患者中，较差的工作记忆和执行功能并未显著关联到信号变化的降低（p值>0.40）。
关于药物使用情况，三个CCN脑区的基线BOLD反应降低与BD+或BD-患者的药物使用状态（抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、锂盐）无显著关联（p值≥0.07）。

3.4.3 回归分析
我们没有发现工作记忆期间右侧dlPFC和左侧dmPFC的基线信号变化与整体认知变化有关的证据（p值≥0.57）。然而，回归分析显示，基线时右侧dlPFC和左侧dmPFC的活动减少与功能变化存在统计学上的显著关联（右侧dlPFC：F(8, 73)=2.25，p=0.03；左侧dmPFC：F(8, 73)=2.30，p=0.03）：基线时右侧dlPFC和左侧dmPFC的活动减少与随后的功能改善相关（右侧dlPFC：β=4.70，95%置信区间[-0.01;9.42]，p=0.051；左侧dmPFC：β=5.62，95%置信区间[0.23;11.02]，p=0.04），尽管这种关联在右侧dlPFC仅处于趋势水平。

4. 讨论
本研究调查了新诊断为BD的患者在15个月随访期间认知改善的神经相关性。两个患者亚组在基线时都表现出整体认知障碍，但59%（n=27）的患者表现出认知改善（BD+），而41%（n=19）的患者没有表现出正常的认知改善（BD-），相比之下，HC组表现出正常的认知改善。此外，BD+患者在随访期间在功能上也显著改善。令人惊讶的是，在神经层面，BD+组而非BD-组在dlPFC和dmPFC表现出活动减少，这种减少随着时间的推移而持续存在，且与认知改善无关。在BD-组和HC组中，dlPFC和dmPFC的更多活动减少与较差的工作记忆和执行功能相关，而在BD+亚组中这种关联不存在。最后，基线时左侧dmPFC的更多活动减少预示着两个患者亚组随后功能的改善。
我们发现BD+组随时间持续存在背侧前额叶皮层（dorsal PFC）活动减少的现象令人惊讶，这与我们的假设相反。虽然根据以往的研究报告，我们预计在基线时会观察到与损伤相关的背侧PFC活动减少[5]，但我们原本假设这种异常活动会在治疗过程中恢复正常。这种持续的活动减少可能是因为治疗并未特别针对认知功能。同时，研究红细胞生成素和认知干预效果的研究发现，治疗相关的认知改善与dlPFC活动的增加有关[25, 26, 51]。本研究还观察了新诊断的患者，可能是因为病情进一步发展的患者表现出更多的损伤相关dPFC活动减少。或者，这些结果可能反映了整体功能的改善而非认知变化。dmPFC的活动减少与随后功能的改善相关；因此，这个组可能更适合被描述为对专门治疗反应良好的组。该患者队列接受了专门的治疗，包括优化的药物治疗和针对新诊断为BD患者的小组心理教育。BD+患者可能对治疗反应良好，从而导致功能改善，进而改善认知。
背侧PFC的活动减少可能反映了治疗反应的标志，因此可以识别出那些可能对治疗反应良好并总体功能有所改善的患者。BD+组在基线时持续存在的背侧PFC活动减少与我们之前的假设相反。虽然我们预期在基线时会观察到与损伤相关的背侧PFC活动减少，但我们假设治疗过程中这种异常活动会恢复正常。这种持续的活动减少的一个原因可能是治疗并未特别针对认知功能。另一方面，研究红细胞生成素和认知干预效果的研究发现，治疗相关的认知改善与dlPFC活动的增加有关[25, 26, 51]。本研究也观察了新诊断的患者，病情进一步发展的患者可能表现出更多的损伤相关dPFC活动减少。或者，这些结果可能反映了整体功能的改善而非认知变化。dmPFC的活动减少与随后功能的改善相关；因此，这个组可能更适合被描述为对专门治疗反应良好的组。患者队列接受了包括优化药物治疗和小组心理教育在内的专门治疗。BD+患者可能对治疗反应良好，从而改善了功能。
背侧PFC的活动减少可能反映了治疗反应的标志，因此可以识别出那些可能对治疗反应良好并总体功能有所改善的患者。那些没有改善的患者可能需要额外的治疗来专门针对认知障碍。这也可能意味着BD+组利用神经资源的方式与现有文献中的预期不同。基线的全脑分析显示，BD+组在中央后回（postcentral gyrus）的一个脑区表现出活动增加。因此，BD+患者在执行记忆任务时可能会调动其他区域，如中央后回。实际上，中央后回与空间工作记忆有关（Mainly等人2007年，Thomas等人1999年），这可能表明BD+患者在完成工作记忆任务时分配了更多的资源到运动区域，尽管这只是一个推测，但可能与他们随时间的改善有关。值得注意的是，BD患者在整体上表现出与HC相同的认知改善趋势（即，组与时间之间的交互作用无显著差异，p=0.39），这突显了研究不同认知轨迹患者亚组的重要性。
这项研究有几个优点。它是一项纵向的功能磁共振成像（fMRI）研究，这意味着可以揭示随时间的变化。此外，使用了成熟的fMRI范式和广泛的认知测试。患者处于完全或部分缓解状态，这一点很重要，因为情绪发作与神经活动的变化有关，可能会混淆结果。最后，患者是新诊断的，因此可以评估疾病的早期异常。然而，这项研究也存在一些局限性。相对较小的样本量以及将患者分为亚组可能会降低研究的效力，限制了结果的普遍性。需要更大样本量的未来研究来验证这些初步观察结果并提高可重复性。此外，尽管患者是新诊断的，但他们在基线时的疾病持续时间相对较长（BD+组中位数为4年，BD-组为6年）。众所周知，BD的诊断延迟通常为5-10年[52]，导致未治疗的疾病持续时间延长。这种诊断延迟给获得“新诊断”患者的同质样本带来了挑战，因为一些患者可能已经患病多年，引入了潜在的神经进展效应。此外，大多数患者在基线时接受了精神药物治疗（83%），这阻碍了药物治疗组和未药物治疗组在工作记忆相关神经活动方面的比较。虽然在基线和随访时两个患者亚组在药物使用状态上没有统计学上的显著差异，但在随访时更多的BD-患者接受了抗抑郁药治疗。排除随访时接受抗抑郁药治疗的患者后进行的敏感性分析并未改变随时间变化的认知变化分析结果或重要脑区的神经活动分析结果（见补充材料）。样本量小限制了对不同药物类别与认知表现随时间关联的深入研究。此外，我们无法考虑药物的累积效应，这些效应可能影响基线和随访期间的认知表现。因此，我们无法排除疾病的潜在不良影响以及不同治疗可能带来的混淆。随访期相对较短（平均15个月），这可能是研究未发现认知改善变化的原因之一。此外，由于参与者能够在18个月内完成两次MRI扫描，可能存在抽样偏差。在N-back工作记忆范式中，部分样本的扫描内行为数据因技术问题而部分损坏，导致无法进行统计评估。然而，我们能够验证参与者在整个任务中始终保持参与。因此，检查神经活动与工作记忆表现之间关联的分析是在扫描仪外使用工作记忆和执行功能任务进行的。最后，HC组中观察到的整体认知改善可能是由于练习效应，因为参与者在随访时对认知任务更加熟悉。然而，为了最小化这种效应，一些认知任务有不同的版本。

5. 结论
这项探索性研究调查了BD患者在15个月内认知改善和缺乏正常认知改善的神经变化。与我们的假设相反，随时间表现出认知改善的患者在dlPFC和dmPFC表现出活动减少，这种减少在两个时间点上都持续存在。dlPFC和dmPFC的活动减少与HC组和BD-组的较差工作记忆和执行功能相关，而在BD+亚组中这种关联不存在。虽然dlPFC的活动减少与认知变化无关，但它与功能的改善相关。dlPFC的活动减少可能反映了治疗反应的标志，可能有助于识别出那些可能对双相情感障碍的专门治疗有良好反应的患者。然而，这些结果尚处于初步阶段，需要更大样本量的未来研究来验证这些发现。

披露
HLK在过去三年中接受了Lundbeck的咨询费用。MV在过去三年中接受了Lundbeck和Janssen Cilag的咨询费用。LVK在过去三年中接受了Lundbeck和Teva的咨询费用。VHD在过去三年中作为Lundbeck的演讲者获得了酬金。MFJ在过去三年中接受了Janssen Cilag的咨询费用。KWM在过去三年中接受了Lundbeck、Angelini、Gedeon Richter和Janssen-Cilag的酬金。其余作者声明没有利益冲突。

资金支持
该研究得到了丹麦首都地区心理健康服务、丹麦独立研究委员会（DFF-4183-00570）、市场发展基金（Markedsmodningsfonden 2015-310）、Gangstedfonden（A29594）、Helsefonden（16-B-0063）、丹麦创新基金（Innovation Fund Denmark 5164-00001B）、哥本哈根健康技术中心（CACHET）、欧盟H2020 ITN项目（EU项目722561）和Augustinusfonden（16-0083）的资助。