综述：中枢神经系统（CNS）边界处的分层神经免疫界面：压力重塑中枢神经系统的免疫功能

《Neuroscience Letters》：Layered Neuroimmune Interfaces at CNS Borders: Stress Reshapes CNS Immunity

　　松原圭辅 | 马可·普林茨 | 正田隆弘
日本福冈九州大学生物调节医学研究所分子神经免疫学系

**摘要**
近年来，将中枢神经系统（CNS）视为免疫上隔离的“免疫特权”器官的传统观点受到了重新评估。越来越多的证据表明，CNS实际上是一个与免疫细胞和免疫相关结构紧密互动的动态免疫器官。这些进展共同表明，CNS周围的区域作为一个免疫界面，在空间上有序且分隔的架构中调节CNS与免疫系统之间的相互作用，从而增加了人们对CNS边界区域免疫细胞动态的兴趣。在应激条件下，CNS边界区域的免疫细胞在数量和质量上发生了变化，这些变化与神经活动和行为的变化有关，尽管其因果关系和潜在机制尚未完全明了。鉴于从免疫隔离的特权观念向CNS作为具有空间分层免疫界面的概念的转变，本综述在解剖学框架内整理了当前关于CNS边界区域的认知，并总结了应激条件下的免疫细胞动态，同时强调了已确立的发现和未解决的问题。

**1. 引言**
CNS中的神经元一旦受损就很难再生。因此，必须严格调控CNS内的免疫反应以防止不可逆的损伤。20世纪中叶，彼得·梅达瓦基于实验证据提出了CNS的“免疫特权”概念，即植入兔子大脑中的外来组织能够被耐受，而移植到其他部位则会被排斥（Medawar, 1948, 1961）。为了解释这一现象，强调了CNS的两个解剖学特征：

1. **血脑屏障（BBB）**：由紧密连接的内皮细胞、嵌入基底膜中的周细胞以及包裹单个血管的星形胶质细胞足突构成。这一结构被认为限制了免疫细胞进入CNS（Rubin and Staddon, 1999; Ribatti et al., 2006; Galea et al., 2007）。早期观察显示系统性给予的染料无法进入脑实质（Ehrlich, 1885; Goldmann, 1909），随后使用电子显微镜的超微结构研究也支持了这一屏障的存在（Reese and Karnovsky, 1967; Brightman and Reese, 1969; Nabeshima et al., 1975）。
2. **脑实质中缺乏常规淋巴管**（Luki? et al., 2003），这导致人们认为CNS产生的抗原无法被免疫系统有效检测到（Galea et al., 2007）。这些特征——尤其是与脑实质相关的特征——塑造了CNS作为几乎不受系统性免疫监视影响的免疫特权器官的观点。

然而，这一框架已经得到了显著完善（Castellani et al., 2023; Smyth and Kipnis, 2025; Van Hoecke et al., 2026）。越来越多的证据，包括对CNS边界区域免疫细胞群体的研究（Goldmann et al., 2016; Korin et al., 2017; Mrdjen et al., 2018; Van Hove et al., 2019; Rustenhoven et al., 2021; Dani et al., 2021; Masuda et al., 2022; Sankowski et al., 2024; Fliegauf et al., 2026）、从颅骨骨髓向CNS输送免疫细胞的途径的识别（Herisson et al., 2018; Cugurra et al., 2021），以及脑膜淋巴引流途径的发现（Louveau et al., 2015; Aspelund et al., 2015），使得人们认识到CNS是一个与免疫细胞及相关结构紧密互动的动态免疫器官。CNS并非免疫隔离的器官，而是一个具有精细调节的免疫界面，能够实现神经系统和免疫系统之间的和谐协调。这些新见解进一步表明，CNS的免疫机制并非均匀分布，而是以空间分层的方式组织，不同解剖区域的微环境决定了特定区域的免疫细胞类型和功能。这种依赖于区域的组织结构被称为“分层CNS免疫”，反映了中枢神经系统内免疫调节的层次性和区域特异性（Prinz et al., 2021; Amann et al., 2023; Dalmau Gasull et al., 2024; Frosch and Prinz, 2025）。

应激反应起源于大脑，并通过内分泌和神经通路引发全身性的适应（Miller, 2018; Kudo et al., 2025）。免疫细胞表达应激相关介质的受体，包括激素、神经肽和神经递质，因此对应激信号高度敏感（Glaser and Kiecolt-Glaser, 2005; Besedovsky and Rey, 2007）。实际上，应激与多种免疫改变有关，表现为炎症反应增强和免疫抑制的双重特征（Segerstrom and Miller, 2004; Haykin and Rolls, 2021; Biltz et al., 2022）。例如，流行病学研究将慢性应激与炎症性疾病联系起来（Herrmann et al., 2000），而应激诱导的介质如糖皮质激素（GC）具有免疫抑制作用（Rhen and Cidlowski, 2005）。应激会改变全身范围内的免疫细胞动态，CNS内的免疫细胞群体也发生了变化。越来越多的证据表明，CNS在应激条件下的免疫细胞动态变化可能与大脑功能的变化相关。

在此背景下，本综述采用解剖学定义的框架，重点关注CNS边界区域（包括脑膜、血管周围空间、脉络丛、颅骨骨髓和脑膜淋巴系统），系统地研究驻留的免疫细胞群体、它们的发育起源及其功能特征。特别关注应激条件如何影响这些界面处免疫细胞动态的数量和质量方面。通过整合不同解剖区域的发现，并区分已有明确证据和仍有争议的领域，本综述旨在阐明当前的证据状况并确定关键未解决的问题。

**2. 健康状态下CNS边界免疫的分层组织**
**2.1. 脑膜**
脑膜由三层组成：硬脑膜、蛛网膜和软脑膜（图1A）。作为包围CNS的多层膜，它们提供机械保护并维持脑脊液（CSF）环境。最外层的硬脑膜是一层富含细胞外基质（ECM）成分的致密纤维膜，包含静脉窦、硬脑膜动脉和朝向颈部淋巴结引流的脑膜淋巴管。硬脑膜血管中有孔状结构，有助于分子和免疫细胞在循环系统和脑膜腔之间的交换（Balin et al., 1986; Derk et al., 2021；图1A）。中间的蛛网膜层由通过紧密连接相互连接的蛛网膜屏障细胞（ABCs）构成，这一结构将充满CSF的蛛网膜下腔（SAS）与外部分隔开来。在SAS内，细小的结缔组织束（称为蛛网膜小梁）提供结构支持。最内层的软脑膜是一层薄薄的结缔组织膜，紧密附着在脑实质表面，具有丰富的血管网络并延伸至脑沟中。蛛网膜和软脑膜统称为软脑膜，它们共同定义了SAS。SAS包含被软脑膜细胞覆盖的动脉、小动脉和静脉，但缺乏毛细血管网络（Derk et al., 2021）。最近的单细胞和高维分析表明，人和小鼠的脑膜都包含多种免疫细胞，其组成在生理和病理条件下会动态变化。

**2.2. 血管周围空间（PVS）**
血管周围空间（PVS）围绕着穿透血管，形成血管壁与胶质边界层之间的特殊界面。其中，血管周围巨噬细胞（pvMφ）是主要的免疫细胞群体，它们主要分布在较大的血管附近，在毛细血管水平上较为稀少或不存在。

**2.3. 脉络丛（ChP）**
脉络丛由具有孔状结构的毛细血管、基质免疫细胞和位于上皮腔侧的Kolmer细胞组成，形成特殊的血-脑脊液界面。在这些结构中，巨噬细胞是主要的免疫细胞群体，根据其解剖位置有不同的名称。脑膜淋巴管将CSF中的溶质和免疫细胞引流至深部颈部淋巴结（dCLNs）。这些结构共同展示了生理条件下CNS边界免疫的分区化组织。

免疫细胞的多样性在脑膜各层中并不均匀分布。特别是硬脑膜已成为CNS边界组织中一个突出的免疫枢纽。该区域驻留着多种免疫细胞，包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、先天淋巴细胞、T细胞和B细胞。空间分析进一步表明，这些免疫细胞倾向于聚集在血管和引流结构（如硬脑膜窦和脑膜淋巴管）附近（Korin et al., 2017; Gadani et al., 2017; Mrdjen et al., 2018; Van Hove et al., 2019; Rustenhoven et al., 2021; Sankowski et al., 2024；图1A）。其中，硬脑膜巨噬细胞（dural Mφ）是最丰富的免疫细胞类型。这些巨噬细胞具有混合的起源：一部分来源于胚胎卵黄囊衍生的前体细胞，出生后的更新部分由造血干细胞（HSC）衍生的细胞维持（Goldmann et al., 2016; Van Hove et al., 2019; Amann et al., 2024）。硬脑膜巨噬细胞具有异质性，可以根据MHC II类表达水平（MHC-IIhi/lo）或相对于硬脑膜窦的解剖位置进行分类。分布在硬脑膜窦周围的硬脑膜巨噬细胞具有较高的抗原呈递能力，能够捕获来自血液和CSF的抗原，表明它们在维持免疫监视中起作用（Rustenhoven et al., 2021）。相比之下，非窦周巨噬细胞亚群似乎参与自身免疫性神经炎症过程中死亡中性粒细胞的清除（Amann et al., 2024）。硬脑膜中还含有称为硬脑膜相关淋巴组织（DALTs）的淋巴样结构，通常位于硬脑膜窦附近，可能支持抗原捕获和体液免疫反应。B细胞存在于DALTs中，其中一些分化为分泌抗体的浆细胞。最近的研究表明，肠道来源的IgA产生浆细胞在硬脑膜窦附近积聚，有助于该界面的屏障保护（Fitzpatrick et al., 2020, Fitzpatrick et al., 2024）。

在硬脑膜-蛛网膜界面，蛛网膜屏障不仅形成了保护CSF腔的结构边界，还是调节免疫细胞迁移的关键部位。最新研究发现了小范围的解剖不连续性，即桥接静脉穿过ABC层的结构，称为蛛网膜袖状出口（ACE）点（Smyth et al., 2024；图1A）。这些结构可能作为门户，使免疫细胞能够从硬脑膜迁移到CSF腔。炎症条件会促进单核细胞和中性粒细胞通过这些部位的迁移（Smyth et al., 2024）。值得注意的是，肥大细胞在ACE点积聚，可通过组胺和一氧化氮依赖性的血管扩张暂时调节血管通透性和CSF动态，从而促进白细胞招募和局部抗菌防御（Kothari et al., 2025; Mamuladze et al., 2025）。

尽管不如硬脑膜多样化，软脑膜和SAS也构成了一个独特的神经免疫生态位。在SAS内，软脑膜巨噬细胞（lmMφ）是主要的免疫细胞群体，伴有单核细胞、DCs、NK细胞、T细胞和B细胞（Korin et al., 2017; Van Hove et al., 2019; Sayed et al., 2010；图1A）。这些细胞靠近脑血管和CSF腔，表明血管、液体和免疫动态之间存在功能耦合。对人类软脑膜的单细胞分析显示，与小鼠相比，T细胞的数量更多，其中许多T细胞表现出记忆表型，这表明存在由先前免疫经验塑造的局部驻留或保留的免疫群体（Kearns等人，2023年）。除了它们的结构和免疫作用外，越来越多的证据表明，脑膜免疫细胞积极参与中枢神经系统（CNS）功能的调节。脑膜T细胞产生的干扰素-γ在稳态条件下对神经回路和行为输出具有调节作用，这支持了脑膜不仅作为保护屏障，而且作为动态神经免疫相互作用场所的观点（Filiano等人，2016年）。同样，硬脑膜先天淋巴细胞也参与了脑膜的神经免疫通讯。特别是，第2组先天淋巴细胞（ILC2s）在出生后早期产生IL-13，促进皮层中间神经元中抑制性突触的形成，并影响行为结果，进一步支持了脑膜免疫细胞积极塑造CNS功能的观点（Barron等人，2024年）。此外，在脑膜中还发现了增殖性的调节性T细胞群体，耗竭研究表明这些细胞有助于维持CNS边界的免疫稳态（Da Mesquita等人，2021年；Marin-Rodero等人，2025年）。总体而言，脑膜免疫具有明显的区域化特征，硬脑膜作为结构上组织的免疫中心，而软脑膜和蛛网膜下腔（SAS）则形成了一个更为受限但专门的免疫生态位。在这些层次中，免疫细胞的分布、发育起源、更新动态和功能专业化与潜在的解剖结构紧密相关。这种分层组织为脑膜作为围绕CNS的神经免疫接口提供了结构基础。然而，仍有几个关键问题尚未解决。尽管在生理条件下硬脑膜内的免疫细胞种类繁多，但维持该环境中免疫稳态的机制尚未完全明了。此外，尚不清楚不同的脑膜区域在多大程度上采样来自脑脊液（CSF）或循环系统的抗原。因此，需要更精细地描述脑膜各层中免疫细胞的组织和功能专业化。此外，关于ACE在免疫细胞迁移和CSF交换中的生理作用仍需进一步研究。

2.2. 血管周围空间
循环系统与脑实质之间的细胞和分子交换受到血脑屏障（BBB）的严格调控。BBB由通过紧密连接和粘附连接连接的内皮细胞组成，作为一个多细胞接口，与周细胞、基底膜和星形胶质细胞足协同作用，有助于维持稳态和保护（图1B）。从SAS穿透到脑实质的血管被血管周围空间（PVS）包围，这是一个位于内皮基底膜和胶质细胞足形成的基底膜之间的液体腔室。PVS被认为是SAS的延伸，并伴随穿透脑实质的血管（图1B）。然而，在毛细血管水平上，这个空间显著减小，因为血管和胶质基底膜融合在一起（Krisch等人，1984年；Zhang等人，1990年）。从功能上讲，PVS被认为是CSF与脑间质液（ISF）交换的通道，并有助于清除大脑中的废物和抗原（Iliff等人，2012年）。在人类和小鼠中，巨噬细胞是PVS中主要的驻留免疫细胞群体（Perry等人，1985年；Esiri和McGee，1986年；Van Hove等人，2019年；图1B）。这些细胞在这里被称为血管周围巨噬细胞（pvMφ），主要分布在动脉和动脉周围，静脉周围的数量较少，在毛细血管中几乎不存在（Masuda等人，2022年）。pvMφ是长寿命的、源自卵黄囊的细胞，具有自我更新能力（Goldmann等人，2016年；Van Hove等人，2019年；Fliegauf等人，2026年）。出生后，它们通过整合素依赖的方式从脉络丛（lmMφ）重新定位到发育中的血管周围生态位，其正确的分布依赖于血管平滑肌细胞（VSMCs）（Masuda等人，2022年）。除了基于表面表型的预期免疫监视作用外，药理学和遗传学耗竭研究还表明pvMφ直接参与CSF流动的动力学和清除（Drieu等人，2022年）。相比之下，PVS中仅报告了少量的其他免疫细胞类型，包括树突状细胞（DCs）（Greter等人，2005年；Mundt等人，2019年）、肥大细胞（Khalil等人，2007年）和T细胞（Song等人，2016年；Smolders等人，2018年；图1B）。总之，PVS不仅仅是一个被动的液体通道，而是一个以专门的动脉巨噬细胞生态位为中心的神经免疫接口，在这里液体动力学和免疫监视紧密整合。然而，PVS免疫的几个关键方面仍不清楚。控制pvMφ在不同血管段定位、维持和功能专业化的分子信号，以及该生态位中其他免疫细胞群体的作用仍不完全清楚。

2.3. 脑膜脉络丛
脑膜脉络丛（ChP）位于脑室内部，由一层通过紧密连接相互连接的上皮细胞组成，覆盖着含有窗孔毛细血管的血管化基质（图1C）。它形成血-脑脊液屏障，调节血液和脑脊液之间的分子交换，并负责脑脊液的产生。其高度折叠的形态提供了更大的表面积，支持多种信号分子的分泌，包括细胞因子和生长因子（Ghersi-Egea等人，2018年）。在ChP中，巨噬细胞是主要的免疫细胞群体，可分为两个主要的髓系亚群：位于ChP上皮血管侧的Kolmer细胞和位于基质中的ChP基质巨噬细胞（Van Hove等人，2019年；Dani等人，2021年；图1C）。Kolmer细胞源自卵黄囊，寿命长且能自我更新，其转录谱与小胶质细胞部分重叠。相比之下，ChP基质巨噬细胞含有胚胎来源的成分，但在成年后部分由单核细胞补充，因此具有来自卵黄囊和骨髓的双重起源，代表了一个更新速度相对较快的巨噬细胞群体（Goldmann等人，2016年；Van Hove等人，2019年）。即使在稳态条件下，ChP中也包含单核细胞、DCs、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞、T细胞和B细胞（Van Hove等人，2019年；Dani等人，2021年；图1C）。ChP中的DCs主要包含传统的DC1，来源于FLT3依赖的前体细胞，表达CD11c和MHC II类分子，表明它们具有在血-脑脊液界面呈现抗原的能力（Serot等人，2000年；Anandasabapathy等人，2011年）。因此，ChP不仅是分隔血液和脑脊液的屏障，还是一个包含具有不同发育起源和更新动力学的巨噬细胞和DC亚群的隔离免疫环境。在这方面，ChP作为一个活跃的神经免疫接口，将中枢神经系统内部环境与外周免疫系统连接起来。然而，关于这个接口处免疫活动的调控机制仍有许多问题未解决。特别是控制免疫细胞穿越血-脑脊液屏障的机制，以及Kolmer细胞和ChP基质巨噬细胞在免疫监视和抗原处理中的各自作用，需要进一步澄清。

2.4. 颅骨骨髓
颅骨骨髓（SBM）作为一个专门的造血生态位，支持中枢神经系统边界的免疫功能。SBM通过许多穿过颅骨内层的骨化通道直接与硬脑膜相连（图1A）。这些通道起源于骨小梁骨髓腔，穿过内层皮质骨，并通向硬脑膜的骨膜层。作为开放的、骨衬里的血管通道，它们在解剖上将骨髓腔与硬脑膜血管系统连接起来，从而为免疫细胞提供了无需穿过系统循环即可到达CNS边界组织的途径（Herisson等人，2018年；Cugurra等人，2021年；Mazzitelli等人，2023年）。通过这些通道，SBM向硬脑膜和相邻的CNS边界区域提供单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞甚至B细胞前体（Cugurra等人，2021年；Brioschi等人，2021年；图1A）。SBM不仅作为效应细胞库，还作为中枢神经系统来源信号的传感器。最近的研究表明，脑脊液中的溶质可以通过硬脑膜通道进入SBM内的血管周围生态位。脑脊液中的细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs）可以作用于SBM中的造血干细胞和前体细胞（HSPCs），诱导紧急造血。这一过程促进单核细胞和中性粒细胞的分化，新生成的细胞随后可能返回硬脑膜，从而加强CNS边界的免疫监视。这种双向通信回路表明，SBM和CNS形成了一个功能上整合的免疫单元（Mazzitelli等人，2022年；Pulous等人，2022年）。此外，SBM在分子谱型和细胞组成上与外周骨髓不同。对小鼠和人类的单细胞分析显示，SBM在健康和神经疾病状态下表现出独特的转录特征（Kolabas等人，2023年）。此外，虽然颅骨骨膜中存在淋巴管，但骨髓腔本身没有淋巴管，这表明颅骨相关通道和区域之间存在结构异质性（Chang等人，2025年）。总之，SBM代表了中枢神经系统边界免疫的一个解剖学上分离的组成部分，既作为细胞来源，也作为感知脑脊液来源信号的调节节点。从这个意义上说，它可以被视为分层CNS免疫框架中的一个外层。然而，中枢神经系统来源的信号如何调节SBM内的造血活动仍不完全清楚。值得注意的是，在生理和病理条件下，SBM来源的免疫细胞与系统骨髓来源的细胞对中枢神经系统边界免疫的相对贡献仍有待确定。

2.5. 脑膜淋巴系统
历史上曾描述过围绕中枢神经系统的淋巴管，但这些观察结果在几十年内大多被忽视（Luki?等人，2003年；Sandrone等人，2019年）。随着证明硬脑膜包含表达经典淋巴标志物（如LYVE-1、PROX1和VEGFR3）的功能性淋巴血管网络，并且这些血管排出来自脑间质液和脑脊液的分子（Louveau等人，2015年；Aspelund等人，2015年），这一观点发生了重大变化。脑膜淋巴管主要位于硬脑膜内，与硬脑膜静脉窦平行排列，包括上矢状窦和横窦（图1A）。特别是在颅底区域，与活跃的脑脊液流出相关的区域，如额鼻静脉周围、横窦、乙状窦、海绵窦、岩骨鳞状区域和嗅球下方，淋巴管发育尤为明显（Ahn等人，2019年）。这些淋巴管相互连接并汇聚成较大的收集通道，最终通过鼻咽淋巴丛和颈静脉孔排入深颈淋巴结（dCLNs；图1）。实验研究表明，注入脑实质或脑脊液的染料和大分子示踪剂主要排入dCLNs，一小部分随后到达浅颈淋巴结（sCLNs）（Louveau等人，2015年）。此外，注入脑脊液的免疫细胞可以通过脑膜淋巴管排出（Louveau等人，2018年）。这些发现支持脑脊液/脑间质液来源的分子和免疫细胞主要排入dCLNs的观点。最近的研究提出，鼻咽淋巴丛可能是脑脊液的主要排泄途径（Yoon等人，2024年）。这种排泄途径为中枢神经系统来源的抗原向外周免疫系统的呈现提供了物理基础，从而建立了中枢神经系统组织与系统免疫之间的功能联系。事实上，受损的脑膜淋巴功能被认为会影响神经炎症反应和神经退行性疾病的进展（Da Mesquita等人，2018年；Louveau等人，2018年）。因此，脑膜淋巴系统形成了一个解剖学和功能上的接口，通过排出脑脊液、大分子和免疫细胞主要将中枢神经系统的监视与系统免疫联系起来。硬脑膜淋巴网络因此为将中枢神经系统免疫重新定义为“开放”系统提供了结构基础。尽管取得了这些进展，脑膜淋巴功能的几个关键方面仍不完全清楚。特别是，不同的淋巴流出途径对脑脊液（CSF）和抗原排出的相对贡献，以及这些途径在生理状态、衰老和疾病过程中的动态调节机制，仍然是重要的未解之谜。

3. 应激诱导的中枢神经系统（CNS）边界免疫重塑
心理社会压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统，从而重塑全身免疫动态。压力对免疫系统的一个重要影响是调节造血过程。在慢性可变压力小鼠模型中，骨髓中交感神经活动的增加导致去甲肾上腺素释放增多，后者作用于由特定细胞表达的β3-肾上腺素受体并抑制CXCL12的表达（Heidt等人，2014；图2A）。这种信号传导增强了造血干细胞（HSPC）的增殖，并促进了炎症单核细胞和中性粒细胞的产生。对颅骨骨髓的活体成像直接证明了压力诱导的造血前体细胞的增殖（Heidt等人，2014；图2A）。鉴于颅骨骨髓现在被认为是CNS边界区域的局部免疫细胞库，这些发现表明压力引起的造血变化可能会影响边界区域的免疫细胞供应。

图2. 应激诱导的中枢神经系统边界免疫重塑。心理压力改变了解剖学上不同的CNS边界区域的免疫组织。（A）在颅骨骨髓-脑膜界面，压力改变了造血微环境的信号传导，包括CXCL12表达的减少和造血干细胞（HSPC）增殖的增加，并伴随着髓系细胞的产生和迁移的增强，这在慢性可变压力模型中得到了证实。在慢性社会挫败压力（CSDS）模型中，报告了I型干扰素依赖性的迁移和中性粒细胞在硬脑膜中的积累，以及脑膜免疫组成的改变，包括B细胞的减少和单核细胞的增加。（B）在神经血管界面，CSDS模型显示了多种形式的髓系细胞重塑。压力促进了LysM-GFP?细胞通过CCR2和CX3CR1依赖性途径向大脑皮层下血管区（PVS）的迁移，这一过程可能受到小胶质细胞产生的趋化因子（包括CCL2）的调控。同时，循环中的Ly6Chi单核细胞粘附于脑血管，而单核细胞产生的MMP8与压力相关的大脑功能变化有关。与此一致的是，观察到内皮粘附分子如VCAM-1和ICAM-1的表达增加。压力还与claudin-5表达的减少相关，这导致了血脑屏障（BBB）通透性的增加。（C）在脉络丛（ChP）中，基于创伤/诱因的心理压力模型抑制了免疫通路的特性，包括白细胞迁移相关基因如Icam1、Ccl2和Cxcl10的表达减少，以及脑脊液中白细胞数量的减少。在亚慢性可变压力模型中，压力还损害了脑膜淋巴液的排出。这些观察结果共同支持了压力通过改变造血、免疫细胞迁移、屏障特性和液体排出途径来重塑CNS边界免疫的观点。

与此可能性一致的是，越来越多的证据表明压力改变了大脑相关区域内的免疫细胞组成和迁移。在慢性社会挫败压力（CSDS；也称为反复社会挫败压力，RSD）小鼠模型中，心理社会压力导致了硬脑膜中中性粒细胞的积累。这些细胞被认为通过血管通道从颅骨骨髓（SBM）局部迁移，转录分析进一步表明I型干扰素信号传导促进了这种从颅骨到脑膜的免疫迁移，这与压力引起的行为改变有关（Kigar等人，2025；图2A）。与此一致的是，阻断I型干扰素受体可以减轻脑膜中性粒细胞的积累和压力相关的行为改变（Kigar等人，2025）。在类似的CSDS模型中，心理社会压力还通过激活外周B细胞和改变免疫细胞组成来重塑脑膜免疫景观，其特征是脑膜B细胞减少和炎症单核细胞增加（Lynall等人，2021；图2A）。单细胞转录组学研究揭示了脑膜B细胞中的应激诱导的先天免疫程序，而在Cd19缺陷小鼠中的研究表明，B细胞缺陷增强了脑膜中性粒细胞的积累和单核细胞的激活，这些小鼠在基线时表现出较少的探索行为。这些发现表明B细胞通常可以抑制脑膜髓系细胞的激活，并可能影响对压力的行为反应（Lynall等人，2021）。

在神经血管界面，使用LysM-GFP?和GFP?骨髓（BM）嵌合体的小鼠CSDS模型显示，反复的社会压力增加了循环中的炎症Ly6Chi单核细胞，并促进了LysM-GFP?细胞向大脑皮层下血管区的迁移（Wohleb等人，2013；图2B）。这种招募过程依赖于CCR2和CX3CR1途径，破坏这些途径可以防止大脑中的巨噬细胞积累和压力诱导的焦虑样行为的发展，表明外周髓系细胞的招募是连接心理社会压力与行为改变的神经免疫机制的关键组成部分（Wohleb等人，2013；图2B）。在同一模型中，使用CSF1R抑制剂（PLX5622）在小鼠暴露于压力之前耗尽小胶质细胞可以防止炎症单核细胞向大脑的招募，表明小胶质细胞产生的趋化因子（包括CCL2）参与了压力期间的单核细胞迁移（McKim等人，2018；图2B）。此外，使用caspase-1缺陷骨髓嵌合体的实验表明，单核细胞产生的IL-1β通过作用于大脑内皮细胞上的IL-1R1来促进焦虑样行为，从而将外周免疫激活与神经血管信号传导联系起来（McKim等人，2018）。最近的研究结合单细胞分析、高级成像和骨髓嵌合体技术进一步表明，CSDS显著重塑了外周髓系细胞的反应。在易感压力小鼠中，循环中的Ly6Chi单核细胞粘附于脑血管而不侵入脑实质，而单核细胞产生的MMP8在循环中增加并能够进入大脑，这可能是由于压力相关的心脑屏障破坏（Cathomas等人，2024；图2B）。在大脑内，MMP8重塑了伏隔核的细胞外基质（ECM），扩大了细胞外空间，并改变了神经元兴奋性。重组蛋白的给药和缺乏Mmp8的外周白细胞骨髓嵌合体小鼠证实了MMP8的因果作用，这两者都防止了压力引起的神经生理和行为变化（Cathomas等人，2024）。与此一致的是，在小鼠CSDS模型中观察到血管粘附分子如VCAM-1和ICAM-1的表达增加，表明神经血管界面在压力下的白细胞迁移和粘附中起作用（Sawicki等人，2015；图2B）。

除了免疫细胞迁移和信号传导外，压力还通过调节CNS边界区域的免疫通路来影响免疫-大脑通信。在由电足部冲击引起的类似PTSD的创伤/诱因引起的严重心理压力小鼠模型中，严重压力抑制了脉络丛的免疫通路功能。这表现为白细胞迁移相关基因如Icam1、Ccl2和Cxcl10的表达减少，以及脑脊液中白细胞（包括T细胞）数量的暂时性下降（Kertser等人，2019；图2C）。GC信号传导的 pharmacological 抑制或特异性敲低脉络丛中的GC受体可以恢复脉络丛的通路活性，增强免疫细胞向CNS的迁移，并减轻压力引起的行为缺陷（Kertser等人，2019）。这些发现表明，压力相关的GC信号传导抑制了脉络丛中的免疫-大脑通信，并导致对严重压力的适应不良行为反应。

除了免疫细胞动态外，压力还通过调节神经血管和脑膜界面处的分子交换和液体运输来影响大脑稳态。特别是，压力改变了血脑屏障（BBB）的通透性，从而控制循环分子进入大脑实质。小鼠CSDS模型表明，压力通过下调大脑内皮细胞中的紧密连接蛋白claudin-5来破坏BBB的完整性（Menard等人，2017；图2B）。这增加了BBB的通透性，尤其是在伏隔核等压力相关区域，允许循环中的炎症介质（包括IL-6）进入大脑实质（Menard等人，2017）。值得注意的是，这一过程似乎涉及可溶性免疫信号的流入，而不是明显的免疫细胞进入，突显了BBB跨界的独特神经免疫通信方式。除了分子流入外，压力还影响负责从大脑清除液体的排水系统。在长期不可预测的轻微压力下，淋巴功能受损，伴随着aquaporin-4的表达和极化的减少（Wei等人，2019）。同时，亚慢性可变压力以性别依赖的方式损害了脑膜淋巴结构和排水，从而影响了脑脊液的流出并改变了免疫和代谢因子的清除，这可能增加了对压力的敏感性（Dai等人，2022；图2）。

重要的是，压力模型在持续时间、强度、可预测性和感觉或社会成分方面存在显著差异，这可能导致不同研究中的免疫结果不同。尽管存在这种变异性，但在CNS边界区域由压力引起的免疫反应表现出独特特征，使其与外周组织中的反应有所不同。从解剖学上看，CNS是一个分层结构，其中外周信号不会直接传递到实质，而是通过一系列界面进行过滤。此外，CNS免疫与专门的液体系统（如脑脊液循环、淋巴运输和脑膜淋巴排水）紧密耦合，这些系统共同调节分子交换和免疫监视。局部免疫库——颅骨骨髓的存在进一步区分了CNS边界免疫与外周系统，因为它能够独立于全身循环提供区域限制的免疫细胞供应。从免疫学角度来看，CNS边界区域的特点是具有相对受限但高度专业化的常驻免疫细胞库，其中许多细胞来源于胚胎前体并表现出长期的组织适应。这些特征形成了具有不同功能角色的特定区域免疫微环境，而不是均匀分布的免疫景观。重要的是，在这种背景下，压力引起的免疫反应不一定依赖于免疫细胞明显侵入大脑实质。相反，越来越多的证据表明，免疫信号通过神经血管和脑膜界面的相互作用来介导，包括白细胞粘附于血管结构以及可溶性免疫因子通过BBB的调节性进入（McKim等人，2018；Cathomas等人，2024；Menard等人，2017）。这种以界面为中心的反应与神经和内分泌信号通路紧密整合，可以直接影响神经元功能和行为。总之，这些特征支持了一个模型，即压力通过结构和功能分层的神经免疫系统来发挥作用。在这个框架内，解剖学上的分隔、液体动态和界面特定的信号传导共同塑造了CNS边界区域的协调但空间受限的免疫反应。

总体而言，这些发现表明心理社会压力重塑了CNS边界区域的免疫动态，包括造血活动、免疫细胞迁移和免疫细胞功能。这些由压力引起的CNS边界免疫变化可能反过来影响大脑功能和行为。尽管取得了这些进展，但仍存在几个重要限制。首先，虽然许多研究已经确定了CNS边界区域的压力诱导免疫变化与行为改变之间的关联，但将这些界面处的免疫重塑与特定神经回路变化联系起来的因果机制尚未完全明确。其次，不同CNS边界微环境的特定作用仍不清楚。此外，压力期间招募到CNS边界的免疫细胞的精确来源，包括系统来源与颅骨骨髓来源的相对贡献，仍是一个活跃的研究领域。值得注意的是，目前的证据主要集中在外周免疫细胞的招募和迁移上，而CNS边界区域内常驻免疫群体的压力反应性了解较少。此外，新招募的免疫细胞如何与正在经历表型适应的常驻群体相互作用，以及这些相互作用如何受到局部微环境的影响，特别是它们对免疫功能和神经结果的影响，仍不清楚。最后，大多数机制见解来自啮齿动物压力模型，这些过程与人类神经精神障碍的相关性仍有待完全确定。

4. 结论
近年来，CNS边界免疫的概念大大加深了我们对神经免疫通信的理解。居住在或通过CNS边界区域迁移的免疫细胞越来越被认为是连接免疫信号与CNS功能的免疫界面的组成部分。正如本综述所讨论的，心理社会压力在多个层面上影响这一界面。这些观察结果共同支持了这样的观点：CNS边界区域是外周压力信号转化为神经免疫和行为结果的关键场所。这些见解进一步提出了CNS边界免疫机制可能是治疗与压力相关的神经精神障碍的有希望的切入点的观点。该领域的进展将得益于新兴技术的整合，包括单细胞多组学、空间转录组学、免疫-神经相互作用的体内成像，以及用于调控中枢神经系统（CNS）边界区域特定免疫群体的改进遗传工具。最终，对压力诱导的中枢神经系统边界免疫重塑的更深入理解不仅会增进我们对神经免疫通讯的认识，还能为将外周压力反应与大脑功能和行为联系起来提供一个概念框架。

**作者贡献声明：**
Takahiro Masuda：撰写——原始草稿。
Keisuke Matsubara：撰写——原始草稿。
Marco Prinz：撰写——原始草稿。

**关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的说明：**
在准备本作品的过程中，作者们使用了ChatGPT来提升手稿的可读性和语言表达。使用该工具后，作者们对内容进行了必要的审阅和编辑，并对出版物的内容承担全部责任。