综述：精子发生的时机、剂量以及给药途径是决定父亲将发育性神经毒性传递给后代的关键因素

《Neurotoxicology and Teratology》：Spermatogenic timing, dose, and route of administration as determinants of paternal transmission of developmental neurotoxicity

　　

伊萨姆·里马维（Issam Rimawi）|约瑟夫·亚纳伊（Joseph Yanai）

罗斯神经出生缺陷研究实验室（Ross Laboratory for Studies in Neural Birth Defects），以色列-加拿大医学研究所（Israel-Canada Institute for Medical Research）医学神经生物学系（Department of Medical Neurobiology），希伯来大学哈达萨医学院（Hebrew University-Hadassah Medical School），邮政信箱12272，耶路撒冷91120，以色列

摘要

越来越多的证据挑战了长期以来认为父系生殖细胞不受环境因素影响的假设，并指出父亲在受孕前的暴露是导致发育性神经毒性的一个被忽视的因素。在多种哺乳动物模型中，父亲接触可卡因、尼古丁、乙醇、吗啡和大麻素等有害物质，会导致后代大脑功能和行为的可重复性改变，这些改变通常具有性别特异性，包括认知能力、应激反应、奖赏处理机制以及情绪行为的改变，同时还会伴随转录和表观遗传学的变化。其中，暴露设计是一个关键但未被充分重视的因素，尤其是暴露时间与精子发生周期的相对关系，这一因素成为影响毒理效应的重要变量。在整个精子发生周期内的暴露往往会导致持久的神经行为和分子层面的改变；而针对晚期精细胞或成熟精子的短期暴露也可能产生明显的后代表型变化，这凸显了不同生殖细胞阶段的脆弱性。值得注意的是，延迟交配时间（超过一个完整的精子发生周期）通常可以减轻对后代的影响，表明暴露与受孕之间的时间间隔可能有助于降低神经发育风险。从机制上看，父亲的这些暴露会破坏精子的表观遗传调控，包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及小RNA谱型的改变，这些变化可能与生殖细胞的氧化应激有关。暴露剂量和途径还会通过药代动力学效应影响这些改变在体内和生殖细胞中的传递。我们提出了一个基于生殖细胞发育阶段的框架，认为父亲因素对后代的影响程度和持久性主要由暴露时间与精子发生周期的相对关系决定，而剂量和途径则是重要的调节因素。该框架整合了行为学和分子生物学的研究结果，为发育性神经毒性风险评估以及男性孕前健康提供了生物学上的依据。