《European Journal of Human Genetics》：Prevalence of deleterious variants in cardiomyopathy genes in early-onset atrial fibrillation
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心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）是一种常见的心律失常，与卒中、心力衰竭（Heart Failure, HF）和死亡风险增加相关。近期研究表明，早发性AF会增加发生心力衰竭和扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy,
心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）是一种常见的心律失常，与卒中、心力衰竭（Heart Failure, HF）和死亡风险增加相关。近期研究表明，早发性AF会增加发生心力衰竭和扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM）的风险。本研究旨在针对早发性AF个体，在一组大型的34个心肌病基因中鉴定遗传变异。研究人员对来自丹麦早发性AF队列的478名个体进行了心肌病相关基因靶向测序。此外，分析了来自英国生物样本库（UK Biobank）的375,869名个体的全外显子测序数据，其中包括29,267名AF患者。在丹麦早发性AF个体中，8.8%的个体携带心肌病相关基因的有害或可能有害（Pathogenic or Likely Pathogenic, P/LP）变异。在英国生物样本库分析中，早发性AF组的罕见P/LP变异患病率从3.85%（早发AF组）到1.03%（无AF诊断组）不等。在排除既往无心肌病或心力衰竭诊断的个体后，结果基本一致。这表明心肌病基因检测可能与选定的早发性AF诊断个体相关。
论文解读：心肌病基因变异在早期发作心房颤动中的高患病率研究
研究背景与立项依据
心房颤动（AF）作为最常见的心律失常，终身患病风险高达30%，给患者医疗系统带来沉重负担。虽然AF的流行病学已被广泛研究，但其与心血管疾病及死亡率在不同年龄段的关联尚未完全阐明。近期证据表明，早年确诊AF的个体后续发生心肌病和心力衰竭（HF）的风险最高，且预期寿命显著缩短，这提示AF与心肌病可能存在共同的遗传基础。心房心肌病被认为是AF发病机制的重要组成部分，也可能是进展为更严重的心室心肌病的先兆。尽管多项研究已在大型生物样本库和临床试验人群中发现了AF患者中心肌病相关变异的高患病率，特别是在早发性AF亚群中，但对于精心筛选的极早期发病队列的全面评估仍显不足。基于此，研究人员旨在通过对丹麦极早期AF队列及英国生物样本库的大规模数据分析，阐明心肌病基因中的罕见有害变异在AF发病中的作用，为临床遗传筛查提供依据。该研究成果已发表于《European Journal of Human Genetics》。
关键技术方法概述
本研究采用了两种互补的数据来源和分析策略。首先是丹麦早发性AF队列，纳入了478名45岁前确诊且无已知心肌病或HF的欧洲裔个体，排除了左室射血分数（LVEF）≤50%的患者，利用Illumina TruSight Cardio测序试剂盒进行靶向测序。其次是英国生物样本库（UK Biobank），纳入了375,869名欧洲裔个体（含29,267名AF患者），提取其全外显子测序数据。研究人员聚焦于34个经循证医学证实与扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）或致心律失常性右室心肌病（ARVC）相关的基因。变异筛选标准为罕见（次要等位基因频率MAF<1%）且被预测为有害或可能有害（P/LP）的错义变异或预测的功能丧失（pLOF）变异，依据ClinVar数据库及ACMG/AMP指南进行分类。统计分析采用多变量逻辑回归模型计算比值比（OR）及95%置信区间。
研究结果
丹麦早发性AF队列中P/LP变异的高患病率
在对478名丹麦早发性AF个体的分析中，研究人员发现42名个体（8.8%）在34个已确定的心肌病基因中携带罕见的P/LP变异。其中，TITIN（TTN）基因受影响最为显著，占所有变异携带者的38.6%；LMNA基因次之，占11.3%。其他检测到P/LP变异的基因包括RBM20、DSC2、PKP2、MYBPC3、MYH7、NEXN、TNNT2、CSRP3和SCN5A。大多数携带者携带与DCM或HCM相关的基因变异。即使在限制仅纳入有超声心动图数据（LVEF>50%）的个体后，P/LP变异携带者的比例仍保持稳定（8.4%）。
英国生物样本库中罕见P/LP变异的分布
在英国生物样本库的分析中，共有574名（2.0%）AF确诊个体被鉴定为已建立的心肌病基因中罕见P/LP变异的携带者。研究观察到了AF发病年龄与罕见pLOF变异患病率之间的反比关系：AF发病年龄越小，患病率越高。具体而言，45岁前确诊AF的个体患病率最高（3.85%），随后依次为45-54岁（2.48%）、55-64岁（2.20%）、65岁及以上（1.74%），而无AF诊断的个体患病率最低（1.03%）。与无AF参考组相比，45岁前发病的AF个体携带P/LP变异的比值比（OR）高达3.87（95% CI 2.63–5.69; P<0.0001）。在排除AF诊断前患有心肌病或HF的个体后，该结果保持一致。
按基因及其与心肌病的关联分布的变异情况
通过分析英国生物样本库中AF患者的变异分布，研究人员发现绝大多数变异位于与DCM相关的基因中，主要由TTN变异驱动。此外，相当一部分变异位于先前与ARVC相关的基因中，其中PKP2最为常见，其次为DSP和DSG2。
讨论与结论总结
讨论要点
本研究结合丹麦精细表型的早发性AF队列与英国生物样本库的大规模人群数据，证实了早发性AF与心肌病相关基因中罕见遗传变异的高患病率显著相关。丹麦队列中超过十二分之一（8.8%）的个体携带P/LP变异，且主要集中在DCM相关基因，特别是TTN。LMNA作为第二常见的变异基因，其变异常与严重并发症相关。尽管英国生物样本库中LMNA变异相对罕见（可能因入组年龄较大），但整体趋势与丹麦队列一致，均显示了极早期发病与遗传负荷的强关联。值得注意的是，即使排除了已确诊心肌病或HF的个体，这种关联性依然存在，支持了“心房心肌病”作为疾病早期表现的观点。此外，研究中发现的SCN5A功能丧失变异及RBM20剪接调节因子变异，进一步丰富了AF的遗传图谱。
研究结论
通过使用两个不同的AF队列，研究人员发现大量早发性AF个体携带标志性心肌病基因中的罕见有害变异。在一个表型良好的丹麦队列（AF发病年龄<45岁，且无既往心肌病或心力衰竭）中，8.8%的个体携带心肌病相关基因的P/LP变异。这些发现支持了对早发性AF个体进行心肌病筛查和临床监测的相关性及必要性。
