Lifitegrast眼科滴眼液5.0%（KH732）用于干眼症治疗：一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验

《The Ocular Surface》：Lifitegrast Ophthalmic Solution 5.0% (KH732) for Dry Eye Disease: A randomized, Multicenter, Double-Masked, vehicle-controlled Phase 3 Trial

　　

杨璐|金秀明|李晓峰|叶颖|陶丽明|任胜伟|赵少珍|叶颖|徐国兴|庄文娟|叶颖|陈伟|蔡善军|顾浩|张红|李兰|尤志鹏|李建桥|赵江月|陈琪|孙兴怀

复旦大学眼耳鼻喉医院，上海，200031，中国

摘要

背景

干眼症（DED）通常会降低生活质量。这项三期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的试验评估了5.0%利福昔康眼药水（KH732）在改善干眼症症状和体征方面的疗效。

方法

中度至重度干眼症患者且任意角膜区域的角膜染色评分≥2.0的患者被随机分为两组，一组每天使用利福昔康（KH732）两次，另一组使用安慰剂，持续84天，期间有3-7天的安慰剂洗脱期。主要终点是第84天时角膜下层染色评分（ICSS）的变化。次要终点包括总角膜染色评分、眼干评分（EDS）、眼表疾病指数（OSDI）、7项视觉模拟量表和眼部不适评分的变化。

结果

在第84天，利福昔康组（n=309）的ICSS显著低于安慰剂组（n=306）（P=0.027）。在事后分析中，对于角膜下层染色评分最高的参与者，这种效果更为明显（P=0.046）。与安慰剂相比，利福昔康还显著改善了EDS（调整后P=0.006）、眼部不适（调整后P=0.010）、畏光（调整后P=0.004）和OSDI（调整后P=0.014）。事后分析显示，从第14天起，两组在EDS、畏光和OSDI方面就存在显著差异。未报告严重的眼部不良事件。

结论

利福昔康（KH732）改善了干眼症的症状和体征，并且总体耐受性良好，对于角膜下层染色明显的患者可能具有更大的益处。

引言

干眼症（DED）是一种多因素引起的眼表疾病，其特征是泪膜稳态的丧失，伴有眼部症状，其中泪膜不稳定和高渗、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常起着致病作用[1],[2]。泪膜稳态的破坏是干眼症发病机制的核心驱动因素。这种破坏会引发眼表炎症，损害角膜和结膜上皮细胞，减少杯状细胞密度，进一步加剧泪膜不稳定和高渗，从而形成一个自我延续的恶性循环[3],[4]。干眼症的临床表现多种多样，常见症状包括干燥、发红、刺痛感、异物感、瘙痒、畏光和视力波动[5],[6],[7]。如果不进行治疗，慢性炎症会引发神经敏感化和组织损伤的自我延续循环，最终导致不可逆的视力损害[8]。

目前有多种治疗方法可以缓解干眼症的症状和/或体征，例如人工泪液替代品、促泪液分泌剂、局部环孢素、局部或全身性皮质类固醇等。非抗炎治疗，如人工泪液，可以通过补充泪液的某些成分来减少泪液蒸发并提高泪膜的稳定性。促泪液分泌剂，如3%地夸福索钠眼药水，可以刺激结膜上皮细胞和杯状细胞分泌水和黏蛋白，从而提高泪膜的稳定性并促进角膜上皮修复[9]。抗炎治疗包括皮质类固醇和环孢素A眼药水。皮质类固醇能够有效且迅速地抑制眼表炎症，适用于中度至重度干眼症的治疗。低浓度的环孢素A眼药水可以抑制T细胞的激活和炎症因子的释放，发挥抗炎作用。非抗炎药物也可以通过提高泪膜的稳定性和促进上皮修复来间接缓解炎症。炎症是干眼症恶性循环的一部分，因此抗炎治疗对于改善干眼症至关重要，然而，在当前的干眼症治疗中区分症状和体征是一个常见的问题[10]。因此，通常需要结合多种机制的药物才能达到更好的治疗效果。

利福昔康5.0%是一种小分子整合素拮抗剂，用作干眼症的局部抗炎治疗药物。干眼症与角膜和结膜中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的过度表达密切相关。ICAM-1与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）之间的相互作用是炎症反应的一部分。利福昔康可以阻断这种相互作用，从而减少ICAM-1的表达。同时，LFA-1还可以促进T细胞的激活和迁移，在干眼症的治疗中发挥作用[11]。

利福昔康（Xiidra?）于2016年7月首次在美国获得批准，用于治疗干眼症的症状和体征。KH732是由成都康弘制药集团有限公司开发的一种利福昔康制剂，用于在中国注册。在这项三期试验之前，KH732已经进行了药物可比性评估和非临床开发。然而，在这项研究中并未进行过KH732的人体疗效试验。不过，由于该药物之前已经通过原研产品进行了人体使用，因此在这项试验中并未首次用于人体。这项三期临床试验在中国进行，旨在评估KH732在中国干眼症患者中的疗效和安全性，并为在中国的注册和批准提供关键证据。

章节片段

伦理

这项三期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的研究在复旦大学眼耳鼻喉医院和中国的其他48家医院进行[ChiCTR2500113402；在中国临床试验注册平台注册（https://www.chictr.org.cn）。该研究遵循《赫尔辛基宣言》和国际协调良好临床实践（ICH-GCP）指南进行。研究方案得到了复旦大学眼耳鼻喉医院伦理委员会的批准

受试者分布

计划招募622名受试者。共有825名受试者接受了筛选，其中624名被随机分配到不同组（图3）。共有598名受试者完成了研究（95.8%），26名受试者退出了研究（利福昔康组14名，安慰剂组12名）。

受试者人口统计学特征

人口统计学特征见表2。总体而言，两组在年龄、性别、种族和病史方面具有良好的平衡性。没有统计学上的显著差异

讨论

这项三期试验是为了支持KH732在中国的注册，并评估其在 Chinese DED 患者中的疗效和安全性。KH732是一种为在中国注册而开发的利福昔康眼药水制剂。这项三期临床研究的价值在于评估利福昔康（KH732）在中国患者中治疗干眼症的症状、体征和安全性，并为其在中国患者中的使用提供临床证据。

本研究显示

局限性

这项研究存在一些局限性。首先，亚组分析是事后进行的，因此应谨慎解读；84天的随访期无法评估长期疗效和安全性。其次，尽管利福昔康改善了ICSS和症状，但不同亚型干眼症和基线严重程度的异质性要求进行分层分析以确定最佳反应者特征。未来的研究应纳入标准化的、针对特定地区的角膜检测方法

结论

总之，利福昔康（KH732）是治疗干眼症的一个有前景的选择，尤其是在角膜下层染色明显的患者中。其同时缓解症状和体征的双重疗效，加上良好的耐受性，支持将其作为干眼症的治疗选择。未来的研究应优先考虑长期结果、患者分层和机制研究，以优化这种多因素疾病的个性化管理策略。

CRediT 作者贡献声明

张红：撰写 – 审稿与编辑，调查。顾浩：撰写 – 审稿与编辑，调查。尤志鹏：撰写 – 审稿与编辑，调查。李兰：撰写 – 审稿与编辑，调查。赵江月：撰写 – 审稿与编辑，调查。李建桥：撰写 – 审稿与编辑，调查。黄婷：撰写 – 审稿与编辑，调查。陈琪：撰写 – 审稿与编辑，调查。杨璐：撰写 – 初稿撰写，数据可视化，调查，

数据声明

所有关于适用临床研究文件的请求将由相应的作者、复旦大学眼耳鼻喉医院机构审查委员会和成都康弘制药集团有限公司审查，文件将在合理请求时提供。

资金来源

这项研究由成都康弘制药集团有限公司赞助。

利益冲突声明

林松、何敏、吕星祥和吴福生是成都康弘制药集团有限公司的员工，该公司是本研究的资助方。其余作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢所有参与这项研究的患者。我们也感谢所有研究人员在这项研究中的辛勤工作。