综述：工程化有机-有机及有机-无机纳米杂化物用于药物递送

《OpenNano》：Engineering organic-organic and organic-inorganic nanohybrids for Drug Delivery

　　

混合纳米粒子（HNPs）已成为纳米医学的前沿材料，在药物递送、诊断成像和治疗领域提供了独特机遇。通过利用有机或无机组分之间的相互作用，这些系统实现了对尺寸、表面和功能特性的精确控制。不同构建模块之间的协同作用增强了生物相容性、靶向递送以及刺激响应功能，这些功能是单组分系统难以实现的。本综述重点介绍了有机-有机和有机-无机纳米杂化物的最新进展及其在药物递送应用中的突破，涵盖脂质、聚合物和生物成分（如细胞外囊泡或细胞膜衍生组分）组合的有机-有机杂化物，以及聚合物、肽或脂质杂化的无机纳米粒子。此外，文中讨论了该领域当前的挑战和未来展望，包括对内部或外部触发因素响应的杂化物，这些杂化物在推进个性化医疗和将纳米医学创新转化为临床应用方面具有重要潜力。

1. 引言

纳米粒子（NPs）因其在开发创新治疗策略中的关键作用而成为生物医学研究的焦点，其潜力主要在于克服传统治疗和诊断方法的局限性。NPs的尺寸通常在纳米尺度范围内，是输送多种药物的理想纳米载体，能够提供多功能的结构平台，增强治疗效果并提高靶向特异性。此外，NPs可高效与生物系统相互作用，促进药物的生物分布、细胞摄取和治疗性能的控制。除药物递送外，NPs在诊断和成像应用中也显示出巨大潜力。

多种类型的NPs在药物递送中表现出显著潜力，包括无机NPs、有机脂质基NPs和聚合物基NPs。常见的无机NPs由金属或半导体组成，如金、银、氧化铁和二氧化钛，以及介孔二氧化硅，其结构和化学稳定性、尺寸可调性和易表面功能化使其能够实现靶向配体偶联，促进位点特异性递送和控释。然而，无机NPs的高表面反应性和在生物流体中的有限分散性可能引发免疫原性或毒性，限制了其临床转化。

脂质NPs（LNPs）具有良好的生物相容性，过去二十年被广泛研究作为药物递送系统（DDSs），尤其在COVID-19大流行后研究加速。临床应用的典型案例包括辉瑞/BioNTech的BNT162b2（Comirnaty?）和Moderna的mRNA-1273（Spikevax?），两者均使用LNPs封装编码SARS-CoV-2刺突蛋白的mRNA以实现高效细胞摄取和免疫刺激。尽管LNPs生物相容性强且对外源刺激响应性高，但其机械稳定性和长期稳定性较差，限制了长期应用。

聚合物NPs（PNPs）具有增强的结构稳定性和生理条件下的长寿命，化学多功能性使其能够实现更广泛的靶向策略，当前研究聚焦于兼具高功能性和改善生物降解性及清除率的聚合物系统，以最大化疗效并最小化长期积累。

尽管单组分DDSs设计取得显著进展，但多种挑战仍阻碍其临床转化，仅少数系统成功上市。单组分纳米系统常无法同时满足有效药物递送所需的全套特性，而混合NPs（HNPs）通过在单一结构中整合两种或多种性质不同的组分，提供互补功能，克服了单组分系统的局限性。近年来，纳米技术的突破凸显了HNPs在增强靶部位积累和摄取、减少脱靶效应方面的关键作用，其模块化结构使各组分贡献独特功能，如靶向特异性、物理化学响应性、生物相容性、稳定性和控释行为，拓展了NPs作为下一代DDSs在组织靶向递送、深部肿瘤穿透和疫苗接种等领域的应用潜力。

本综述首次对HNPs及其特性进行了全面统一的阐述，涵盖有机-有机和有机-无机系统，将其分类为有机-有机杂化物（i）和有机-无机杂化物（ii），重点关注以有机组分（如脂质、聚合物、肽或生物膜衍生成分）为核心调控界面性质和生物相互作用的3D混合组装体，通过整合这两大类，实现对其设计原则、制备方案和作为DDSs功能性能的直观比较，并通过代表性案例研究探讨其作为先进药物递送平台的现状和新兴机遇。

2. 药物递送用HNPs的设计

HNPs根据组分的化学性质分为有机-有机杂化物和有机-无机杂化物，其制备策略可分为三类：预形成材料的异位杂交、单一组分的原位形成以及所有组分的原位共组装。

2.1 制备方案

2.1.1 预形成材料的异位杂交

该方法将预先合成的脂质、聚合物、无机或生物来源的NPs在有利于结合的条件下混合。有机-有机杂化物通过膜融合或界面相互作用实现，常用物理方法（冻融循环、共挤出、超声处理）和化学方法（PEG介导脱水、表面功能化、融合肽、乙醇介导融合）。例如，冻融循环通过相变诱导膜重组，高效促进EV-脂质体杂化；共挤出通过机械力迫使不同NPs通过多孔膜，实现膜重排；超声处理需注意脉冲时长以避免热降解。化学方法中，PEG介导脱水驱动膜接触，融合肽降低膜融合能垒，乙醇暴露可瞬时增加膜流动性。

有机-无机杂化物的异位杂交主要包括两种构型：无机NPs在预形成有机支架上的聚集，以及无机核心的表面有机涂层。例如，柠檬酸盐稳定的金NPs（AuNPs）可自发吸附在脂质双层上形成稳定杂化物；无机NPs的有机涂层可通过囊泡融合（静电和范德华力驱动）、配体交换辅助涂层（如油酸钠处理金属NPs后结合脂质囊泡）或机械方法（共挤出、超声、微流控沉积）实现，其中微流控技术通过精确控制流动参数提高涂层效率和重现性。

2.1.2 单一组分的原位形成杂交

该方法以预形成的有机组装体为模板引导第二组分生长。有机-有机杂化物中，预形成的脂质结构（如细胞外囊泡EVs）可作为模板，通过微流控混合脂质前体与EVs的水相分散，自组装形成杂化LNPs；或在囊泡表面原位聚合单体形成聚合物冠状层。有机-无机杂化物则通过预合成的无机NPs引导有机分子组装（如溶剂置换法在亲水性氧化物表面形成脂质或聚合物壳），或有机结构作为软模板指导无机NPs的成核与生长（如DPPC脂质体中生长AuNPs，或铁蛋白纳米笼内矿化金属离子）。

2.1.3 所有组分的原位共组装

该方法通过所有构建模块的同步自组装实现杂交。有机-有机杂化物常用纳米沉淀法（有机溶剂注入水相引发相分离）、微流控混合（增强混合动力学和批次重现性）、透析法（半透膜梯度溶剂交换）和薄膜水合法（有机组分蒸发成膜后水合诱导自组装）。有机-无机杂化物则多采用仿生合成策略，利用肽、蛋白质或生物表面活性剂作为还原剂、成核模板和稳定剂，在水相中一步合成杂化物，如肽介导的金NPs合成、牛血清白蛋白（BSA）引导的Al/Fe NPs矿化；闪速纳米沉淀（FNP）技术通过湍流混合实现可规模化生产，如聚合物修饰的介孔二氧化硅NPs（MSNs）。

3. 使用HNPs的药物递送策略

3.1 工程设计原则

3.1.1 被动VS主动递送

被动靶向依赖病理部位的增强渗透与滞留（EPR）效应，通过调节NPs尺寸（通常<200 nm）、表面电荷和表面化学实现肿瘤或炎症组织的积累，但实体瘤的血管异质性和间质液压限制了其均一性，临床转化效率较低（仅1.2%-1.4%注射剂量积累于肿瘤）。主动靶向则通过表面修饰抗体、肽或小分子配体，与靶细胞过表达的受体结合，提高特异性和积累量，如叶酸修饰的聚合物NPs靶向叶酸受体阳性肿瘤细胞，或细胞膜伪装技术（如肿瘤细胞膜、血小板膜、白细胞膜包被NPs）继承天然细胞的归巢能力，增强生物相容性和靶向性。

3.1.2 刺激响应释放

通过内源性（pH、温度、氧化还原）或外源性（光、磁场、超声）触发因素诱导HNPs结构变化，实现药物控释。内源性pH响应常见于肿瘤酸性微环境（pH 5-6.5）或内涵体酸化过程，离子izable脂质通过质子海绵效应或膜融合破坏内涵体膜，促进核酸药物胞质释放；pH敏感肽或聚合物（如透明质酸HA）则在酸性条件下发生构象转变或相互作用增强，实现肿瘤靶向释放。外源性刺激中，光热转换材料（如AuNPs、AgNPs）在近红外光照射下产热增加膜通透性；超声通过空化效应诱导膜物理穿孔；磁性NPs（如超顺磁性氧化铁NPs，IONPs）在交变磁场（AMF）下通过尼尔弛豫和布朗弛豫产热，实现深层组织药物释放。

3.1.3 多功能HNPs的控释

整合多机制实现协同治疗，如pH/温度双响应杂化物（Fe₃O₄-PAMAM树状大分子在酸性条件下释放阿霉素DOX）、磁靶向与光响应结合（Fe₃O₄-聚（N-异丙基丙烯酰胺-b-聚（6-[4-（4-甲氧基苯基偶氮）-苯氧基]己基甲基丙烯酸酯）PNIPAM-b-PAzoMA共聚物），或配体介导靶向与磁响应结合（多肽修饰的磁性聚合物囊泡），实现“靶向-响应-释放”一体化。

3.2 生物学性能原则

生物相容性是核心设计原则，通常由外层有机组分（脂质、磷脂、肽、EVs）提供，如脂质包被的SiO₂NPs显著降低溶血和血浆凝血；可生物降解聚合物（PLA、PLGA、PCL）增强磁锰铁氧体NPs的抗癌活性。胶体稳定性通过聚合物壳（如PEG）的立体保护作用延长循环半衰期，减少调理作用和吞噬清除。蛋白质冠的形成会动态影响NPs的生物识别，需通过表面化学修饰优化以减少脱靶积累。免疫调节方面，“隐形”HNPs（如PEG涂层）降低巨噬细胞摄取，但可能诱导抗PEG抗体产生，替代涂层（如聚肌氨酸）成为研究热点。目前仅少数有机-无机HNPs（如Feraheme?、Sienna+?、NanoTherm?）进入临床应用，多为成像或补铁剂，凸显了多功能设计与临床转化的差距。

3.3 监管与CMC、可扩展性及重现性挑战

监管层面，HNPs的多组分特性和结构异质性增加了分类、表征和风险评估难度，缺乏统一的纳米特异性指南；CMC方面，关键质量属性（CQAs）如粒径、多分散指数、表面电荷、包封效率需严格控制，生产工艺对混合条件、溶剂组成敏感，放大过程中易出现批次差异，需通过连续制造和实时监测提高重现性。

4. 混合NPs的应用

代表性案例包括：有机-有机杂化物中，PLGA-脂质杂化物用于抗炎（地塞米松+卡托普利共递送）、局部麻醉（布比卡因递送）和癌症治疗（他莫昔芬、ibrutinib递送）；聚合物-脂质杂化物用于抗菌肽递送、疫苗佐剂和脑靶向（苯妥英、拉莫三嗪鼻脑递送）。有机-无机杂化物中，Fe₃O₄-聚合物杂化物实现磁靶向化疗，AuNPs-脂质杂化物用于光热控释，SiO₂-脂质杂化物增强生物相容性。这些案例验证了HNPs在多场景下的应用潜力，但临床转化仍需解决规模化生产和标准化问题。