《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Adults With Acid Sphingomyelinase Deficiency Have Sustained Improvements in Clinical Outcomes With up to 5?Years of Olipudase Alfa Enzyme Replacement Therapy: ASCEND Trial Final Results
编辑推荐：
酸性鞘磷脂酶缺乏症（Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD）是一种罕见的致残性溶酶体贮积症，导致多系统疾病表现、显著的疾病负担及部分个体的早期死亡。奥利普酶α（Olipudase Alfa, Xenpozyme）酶替代疗法
酸性鞘磷脂酶缺乏症（Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD）是一种罕见的致残性溶酶体贮积症，导致多系统疾病表现、显著的疾病负担及部分个体的早期死亡。奥利普酶α（Olipudase Alfa, Xenpozyme）酶替代疗法（Enzyme Replacement Therapy, ERT）是首个获批用于治疗儿童和成人ASMD非中枢神经系统（non-central nervous system, non-CNS）表现的疾病特异性疗法。在针对36名成人ASMD患者的为期1年的ASCEND安慰剂对照试验的主要分析中，奥利普酶α治疗减少了鞘磷脂贮积，并在多个终点指标上显示出相对于安慰剂的临床显著改善。ASCEND试验的一项开放标签扩展研究对35名成人进行了长达5年的奥利普酶α治疗随访。奥利普酶α的平均治疗时间为4.2±1.0年；平均依从性为90%±13%。在长期奥利普酶α治疗期间，一氧化碳弥散量（diffusing capacity for carbon monoxide, DLCO）占预计值百分比增加（基线均值50.1%±10.8% vs. 最终评估66.5%±13.3%；较基线的平均变化为35.9%±27.5%，p?<?0.0001）。基线脾脏体积均值为11.5±4.6倍正常值（multiples of normal, MN），在最终评估时降至4.8±2.1 MN，较基线的平均变化为?57.5%±10.1%（p?<?0.0001）；基线肝脏体积（1.5±0.4 MN）在最终评估时降至0.95±0.23 MN（较基线的平均变化?36.8%±11.5%，p?<?0.0001）。血浆溶血鞘磷脂（lyso-sphingomyelin）水平从基线至最终评估下降了72%。总体而言，无论基线严重程度如何，临床参数均得到改善。试验扩展期间未出现新的安全性问题，98%的治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）为轻度/中度。奥利普酶α治疗对内脏ASMD疾病的改善将显著减轻这种进行性多器官疾病患者的疾病负担。
论文解读：奥利普酶α治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症成人的长期疗效与安全性
研究背景与意义
酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）是由SMPD1基因致病性突变导致的罕见溶酶体贮积症，其特征是鞘磷脂在巨噬细胞、肝细胞等多种细胞中积累，引发脾肿大、肝肿大、间质性肺病（ILD）、血小板减少等严重临床表现。慢性ASMD（包括B型和A/B型）患者常伴有显著的发病率和疾病负担，且可能因呼吸衰竭或肝功能衰竭导致早逝。尽管奥利普酶α作为首个针对ASMD非中枢神经系统表现的酶替代疗法（ERT），在1年期ASCEND试验中已显示出初步疗效，但其长期治疗的安全性和有效性数据此前尚不明确。为此，研究人员开展了ASCEND试验的开放标签扩展研究，旨在评估成人ASMD患者接受长达5年奥利普酶α治疗的长期临床结局，该研究最终发表于《Journal of Inherited Metabolic Disease》。
关键技术方法
本研究为多中心开放标签扩展试验，纳入了来自阿根廷、澳大利亚、巴西等13个国家的35名成人ASMD患者。主要疗效终点包括通过腹部MRI评估的肝脾体积（以倍数正常值MN表示）、通过标准化公式校正的DLCO占预计值百分比、血浆脂质谱及生物标志物（如溶血鞘磷脂、壳三糖苷酶）水平。安全性评估涵盖不良事件监测、免疫原性（抗药抗体ADA）检测及心肺功能检查。统计分析采用配对检验比较基线与最终评估的变化，显著性阈值设为p?<?0.05。
研究结果
3.1 试验参与者
在1年安慰剂对照期后，35名成人进入开放标签扩展阶段，平均年龄及疾病特征与前期一致。最终29名完成试验，6名因COVID-19旅行限制、妊娠或皮疹等原因退出。平均累积治疗时间为4.2±1.0年，总体依从性达90.2%±12.9%。
3.2 给药与依从性
除1名患者因不良事件维持2 mg/kg剂量外，其余均维持3 mg/kg目标剂量。COVID-19大流行期间，18名患者转为居家输注，其依从性（94.4%±6.1%）略高于受疫情影响的临床中心组（87.8%±15.2%）。14名患者出现治疗中断（平均3.8±2.6个月），其中6人在中断后出现肺功能或脏器体积恶化。
3.3 疗效结果
3.3.1 疾病生物标志物
溶血鞘磷脂基线水平（437±199 μg/L）在最终评估时降至119±115 μg/L（下降72%，p?<?0.0001）。经CHIT1基因型校正后的血浆壳三糖苷酶活性从基线981±548 μmol/L/h降至196±172 μmol/L/h（下降77%，p?<?0.0001）。
3.3.2 按严重程度分类的临床结局
热图分析显示，无论基线严重程度如何，患者在DLCO、肝脾体积、高密度脂蛋白（HDL）及高分辨率CT（HRCT）磨玻璃影（GGA）评分等多领域均呈现跨域改善。
3.3.3 肺部疾病
DLCO占预计值百分比从基线中度损伤（50.1%±10.8%）提升至最终评估的轻度损伤范围（66.5%±13.3%），平均变化35.9%±27.5%（p?<?0.0001）。用力肺活量（FVC）、1秒用力呼气容积（FEV1）及肺总量（TLC）亦均较基线显著改善。HRCT GGA评分从轻度改善至无（下降98%），ILD评分从中度改善至轻度。
3.3.4 脾肿大与血小板结局
脾脏体积从基线中度肿大（11.5±4.6 MN）降至最终评估的轻度肿大范围（4.8±2.1 MN），平均缩小57.5%±10.1%（p?<?0.0001）。血小板计数从基线轻度减少（118±42×109/L）恢复至接近正常（142±48×109/L）。
3.3.5 肝肿大与肝脏结局
肝脏体积从基线中度肿大（1.5±0.4 MN）降至最终评估的近正常范围（0.95±0.23 MN），平均缩小36.8%±11.5%（p?<?0.0001）。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平均恢复至正常范围。
3.3.6 血浆脂蛋白谱
致动脉粥样硬化脂质（甘油三酯、低密度脂蛋白LDL胆固醇）在治疗6个月内恢复正常并维持稳定，非致动脉粥样硬化因子HDL胆固醇则在治疗3年内持续提升（从22±8.6 mg/dL升至40±12 mg/dL，p?<?0.0001）。
3.3.7 骨髓负荷（BMB）
基线BMB评分为7.7±2.3（满分16），最终评估改善至5.5±2.7（下降21.6%，p=0.0123）。
3.3.8 骨病评估
脊柱和股骨的T评分及Z评分在最终评估时均稳定或改善。脊柱T评分从基线?2.1±1.1改善至?1.3±1.3（p=0.0006），Z评分从?1.9±1.3改善至?1.1±1.4（p=0.0094）。
3.3.9 安全性
所有参与者均经历至少一次TEAE，但98%为轻至中度。最常见的不良事件为头痛、鼻咽炎、恶心及荨麻疹。严重不良事件发生率为37%，仅1例（皮疹）被认为与治疗相关。42.9%的患者全程ADA阴性，45.7%出现治疗 emergent ADA，但未检测到中和性抗药IgG抗体。
结论与讨论
本研究证实，奥利普酶α治疗成人ASMD长达5年具有持续的临床获益和良好的安全性。尽管个体反应存在差异，但关键临床参数（包括肺功能、肝脾体积及脂质代谢）的改善不受基线严重程度影响。值得注意的是，长期治疗中断可能削弱临床获益，强调了维持治疗依从性的重要性。居家输注模式的成功实施为特殊时期的治疗连续性提供了保障。该研究为ASMD这一进行性多器官疾病的患者提供了改变疾病进程的重要证据，显著降低了疾病负担。
