含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的泡腾片剂的药物研发

《Pharmaceutical Science Advances》：Pharmaceutical development of composition of effervescent tablets with acetylsalicylic acid, paracetamol, and ascorbic acid

　　奥克萨娜·帕尼谢娃
JSC Farmak研发部
基里利夫斯卡街74号，基辅，乌克兰

**摘要**
本研究旨在为乌克兰制药市场开发并优化一种含有乙酰水杨酸（300毫克）、对乙酰氨基酚（200毫克）和抗坏血酸（300毫克）的稳定泡腾片配方。采用系统的药物开发方法，利用分散分析和回归分析来评估各种辅料功能团对十二个关键质量指标的影响。研究内容包括对压片混合物的药学技术特性（堆积密度/振实密度、卡尔指数、流动性及安息角）以及成品片剂的质量（压片过程、外观、质量均匀性、硬度、脆性和崩解性）的全面评估。同时，还评估了所得溶液的感官属性，包括透明度、气味和味道。初步筛选阶段确定了最适合直接压片的填充剂、崩解剂和润滑剂类型。实验数据科学地确定了无水柠檬酸与碳酸氢钠的最佳化学计量比为1:1.312。随后通过效用函数和回归分析选择了最佳的助流剂、甜味剂和调味剂。研究发现，共处理粘合剂与山梨醇基填充剂之间的相互作用对于实现所需的片剂硬度和快速崩解至关重要。最终确定的配方包含无水柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖、聚维酮、交联聚维酮、山梨醇、糖精钠和柠檬香精等成分，成功满足了所有药典要求，并超过了质量目标产品规格的标准。长期稳定性测试表明，在铝聚合物包装下该产品具有24个月的保质期。这项研究得出的配方是一种科学验证的替代方案，具有快速起效、消费者友好且成本效益高的特点，能够显著提高患者依从性和在当地市场的可及性。

**1. 引言**
口服剂型的发展一直致力于在患者便利性与最佳药代动力学性能之间取得平衡。根据美国食品药品监督管理局和欧洲药典的定义，泡腾片是一种设计用于在使用前在水中溶解或分散的固体剂型，通常含有能够快速反应释放二氧化碳的酸性物质和碳酸盐[1][2]。由于多种生物制药优势，这类药物在临床医生和患者中的受欢迎程度显著上升。其主要优点是能够加速活性药物成分（API）的释放，绕过了传统片剂所需的限速崩解步骤[3][4]，从而实现更快的吸收和更早的治疗效果，这对于疼痛和发热等急性症状尤为重要[5][6]。此外，以预溶解状态给药可以减少对胃肠道黏膜的局部刺激，这是纯乙酰水杨酸（ASA）的常见缺点[7][8]。从临床角度来看，泡腾片提高了患者的依从性，尤其是在吞咽大剂量片剂有困难的儿童和老年人群体中[4][9]。它们还能通过盐的形成和二氧化碳诱导的溶解作用将难溶性化合物转化为溶液，并通过复杂的调味系统改善不愉快的感官特性[8][10][11]。

泡腾片的制造是一个复杂的技术过程，通常涉及5到15种功能性成分[12][13]。其核心功能由产气混合物（酸性和碱性组分）驱动，这类组分通常占总片剂质量的80-95%[10][13]。虽然无水柠檬酸和碳酸氢钠是最常用的成分，但最近的研究探索了富马酸、苹果酸或酒石酸等有机酸，以优化反应动力学和最终溶液的pH值[7][14]。为防止这些高吸湿性组分在储存过程中过早发生反应，稳定剂的作用至关重要。高分子化合物如聚维酮（Povidone? K25）和各种聚乙二醇（PEG 6000）作为重要的粘合剂，同时提供防潮保护[6][10]。该技术的关键要求是选择具有高水溶性和优异压缩性的填充剂，以便直接压片[11][15]。功能性辅料如无水乳糖（SuperTab? 22AN）、乳糖一水合物（Tablettose? 80）以及多元醇（山梨醇Neosorb? P60W、Parteck? SI400和甘露醇Perlitol? 300DC）既具有结构形成作用，又具有促进溶解的作用[3][4][5]。专门的填充剂，包括葡萄糖（Compri-Zuger?）、糖球（Scerinerts? 50）和微晶纤维素微丸（Cellets? 100），常用于增强片剂硬度，这是泡腾系统中的薄弱环节[6][11]。为实现快速崩解，多功能共处理辅料Ludipress?或交联聚维酮（Polyplasdone? XL-10）等超崩解剂至关重要[10]。此外，由于传统硬脂酸镁具有疏水性和肥皂味，因此避免使用，转而使用硬脂酸钠富马酸盐或月桂基硫酸钠来确保溶液的透明度[8][10][13]。这些吸湿性混合物的流动性通过高级助流剂如Aerosil? 200或镁铝硅酸盐（Neuselin? US2）得到维持，而感官特性则通过高强度甜味剂（如糖精钠或阿斯巴甜）和水果香精进行优化[2][9][14]。

本研究的理论依据是乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的临床协同作用。这种组合具有双重镇痛和退热作用（作用于中枢和外周途径），并在炎症过程中支持免疫系统[16][17]。在国际上，这种组合是治疗流感、感冒和偏头痛的黄金标准，以Afebryl?（比利时、葡萄牙）、Isofebril?维生素C（法国）、Gripral+C ratiopharm?（德国）、Neo-Nisidina? C（意大利）和Thomapyrin? mit Ascorbins?ure（奥地利、保加利亚）等知名品牌销售。尽管在全球范围内取得成功，但这种特定的治疗组合目前尚未进入乌克兰市场，形成了一个重要的治疗空白[12][16]。因此，本研究选择这一组合作为“最高复杂性的研究对象”，以探索直接压片的技术极限[15][18][19]。这三种API具有截然不同的物理性质——溶解度、颗粒形态和压缩性各不相同——这使得实现混合物均匀性和稳定流动性成为现代辅料基质的严峻挑战[20]。开发国产产品具有重大的社会经济价值，为进口类似产品提供更具成本效益和可及性的替代品，同时简化了当地患者的治疗方案[12][21]。通过采用基于质量的设计（QbD）方法结合分散分析和回归分析，我们旨在克服抗坏血酸的不稳定性和泡腾基底的吸湿性[14]。

因此，本研究的目标是开发一种科学验证的配方和直接压片技术，制备含有300毫克乙酰水杨酸、200毫克对乙酰氨基酚和300毫克抗坏血酸的稳定泡腾片。研究重点在于确保高质量的外观、溶液透明度和良好的感官特性，同时严格遵守药典对质量均匀性、机械硬度、脆性和快速崩解的要求。

**2. 材料与方法**
2.1. 材料
用于开发泡腾片的活性药物成分（API）包括乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸粉末。其中，乙酰水杨酸由山东新华制药有限公司（中国）生产，对乙酰氨基酚由河北冀恒（集团）制药有限公司（中国）生产，抗坏血酸由DSM营养产品公司（瑞士）提供。乙酰水杨酸粉末为白色无味晶体粉末；但在潮湿环境中（如接触空气时）会散发出醋酸气味。其颗粒呈椭圆形，边缘光滑（D10 = 219 μm, D50 = 703 μm, D90 = 1330 μm）。乙酰水杨酸粉末的堆积密度为0.6667±0.0230 g/ml，振实密度为0.8571±0.0571 g/ml，卡尔指数为24.84±2.30%，流动性为7.7±1.5 s/100 g，安息角为37.2±2.9°。对乙酰氨基酚为白色无定形粉末，颗粒细长（D10 = 5.84 μm, D50 = 40.4 μm, D90 = 208 μm），堆积密度为0.3850±0.0127 g/ml，振实密度为0.5934±0.0101 g/ml，卡尔指数为54.20±2.48%。该粉末无流动性（0 s/100 g），安息角为11.6±4.6°。抗坏血酸为白色晶体粉末，呈立方晶体结构（D10 = 72.8 μm, D50 = 265 μm, D90 = 523 μm），堆积密度为0.9329±0.0074 g/ml，振实密度为1.1545±0.0115 g/ml，卡尔指数为23.76±2.3%，流动性为11.4±0.8 s/100 g，安息角为38.3±2.7°。一片泡腾片含有300毫克乙酰水杨酸、200毫克对乙酰氨基酚和300毫克抗坏血酸。

研究的辅料包括：碳酸氢钠、无水柠檬酸、无水乳糖（SuperTab? 22AN）、乳糖一水合物（Tablettose? 80）、山梨醇（Neosorb? P60W和Parteck? SI400）、甘露醇（Perlitol? 300DC）、葡萄糖（Compri-Zuger? B, M3, 和 O）、糖球（Scerinerts? 50）、微晶纤维素微丸（Cellets? 100）、聚维酮（Povidone? K25）、交联聚维酮（Polyplasdone? XL-10）、羧甲基纤维素钠、Ludipress?（93%乳糖、3.5%聚维酮（Kollidon? 30）和3.5%交联聚维酮（Kollidon? CL）。其他成分还包括月桂基硫酸钠、硬脂酸钠富马酸盐（Pruv?）、PEG 6000、胶体无水二氧化硅（Aerosil? 200和Aeroperl? 300）、镁铝硅酸盐（Neuselin? US2）、糖精钠、阿斯巴甜以及柠檬和橙子等香精。所有材料均为药用级。

包装采用铝聚合物复合箔（冷成型箔）和铝箔制成的药用级泡罩包装，具有优异的防潮和遮光性能，符合现行药典标准。

2.2. 研究方法和实验设计
含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的泡腾片药物开发按照系统的多阶段研究计划进行：
1. **定性配方筛选**：
- 对市售参考产品中的辅料成分进行全面分析；
- 评估辅料性质对压片混合物、泡腾片及最终溶液关键质量指标的影响；
- 识别并选择最佳的定性基质（填充剂、崩解剂和润滑剂）。

2. **定量配方开发**：
- 确定产气混合物（柠檬酸/碳酸氢钠）的化学计量比；
- 通过回归分析研究辅料的定量特性及其相互关系；
- 选择能确保优异药学技术特性的辅料浓度。

3. **配方优化**：
- 通过分散分析评估额外辅料（助流剂、甜味剂和调味剂）对技术和感官特性的影响；
- 通过效用函数选择最佳的功能性成分；
- 评估Aerosil? 200浓度对粉末流动性和片剂质量的影响；
- 研究填充剂的性质；
- 通过回归分析评估填充剂-粘合剂之间的相关性。

4. **最终配方验证**：
- 对优化配方进行实验验证；
- 进行长期稳定性测试并最终确定剂型的特性。

参考产品的辅料清单来自官方使用说明和产品特性总结。统计规划和数据处理（包括分散分析和回归分析）遵循既定的药物指南[18][19]。

2.2.1. 分散分析法
分散分析法用于统计识别各种因素及其相互作用对研究药物特性变异性的影响。泡腾片配方的初步筛选采用了随机3×3希腊-拉丁方设计。这种正交矩阵因其在多变量优化中的高效性而被选中，仅需9次实验即可同时评估三个独立因素的三个水平，从而显著减少了材料消耗（全因子设计需要27次实验）。为确保统计可靠性和可重复性，每次实验重复进行两次（n=2），实验顺序完全随机化以消除系统偏差。选择因素水平的依据是对参考产品的市场分析和初步压缩性研究。设计的固有平衡确保每个因素水平与其他因素恰好组合一次，从而独立估计每个成分的效果并防止变量混淆。此外，系统的因素分布有效减轻了环境波动（如环境湿度微小变化）带来的背景噪声，这对吸湿性强的泡腾混合物至关重要。实验数据使用STATISTICA? 10.0（StatSoft Inc., USA）和Microsoft Excel 2019进行分析。当Fexperimental > Ftabular（p=0.05）时，认为因素具有统计学意义。对于所有显著因素，构建了优势等级序列以确定它们对压片混合物、泡腾片及最终溶液关键药学技术指标的具体影响[18][19]。

2.2.2. 效用函数
效用函数用于通过总结优势等级序列中因素水平的顺序数来识别最佳辅料[19]。在这种方法中，每个质量指标都被视为具有相同统计权重的关键质量属性（CQA）。选择这种方法进行筛选和优化阶段，以确保所有研究参数之间的平衡性，包括药典标准（质量均匀性、硬度、脆性和崩解性）以及感官特性（味道和气味）。最终选择严格限制在符合每个关键参数预定义强制限值的配方上，从而确保在优化过程中没有任何单一质量属性受到影响。

2.2.3. 回归分析方法
使用回归分析研究了辅料的定量特性以及各因素之间的相互关系。为此，在两个不同的阶段采用了随机对称可旋转的复合二次设计。在初始阶段，使用20次实验运行的矩阵研究了四个定量因素，其中中心（基础）水平有4次重复实验，以确定重复性的方差并确保统计精度。在随后的优化阶段，使用10次实验运行的矩阵评估了两个定量因素，中心水平有2次重复实验。两个阶段的所有实验顺序都是完全随机的，以消除系统偏差。回归分析使得能够开发出多项式方程形式的数学模型。模型系数、方差、标准误差和统计显著性是通过Student's t检验（t5=2.571；p=0.05）计算得出的。模型适用性通过Fisher准则（F检验）进行验证，其中四因素定量研究的F0.05;15;3=8.7，两因素组成优化的F0,1;6;1=58.204。显著的系数被用来构建最终的回归方程。如果计算出的F值不超过所选显著性水平的表格值（p<0.05或p<0.01），则认为回归模型是合适的。为了评估因素之间的相互作用，通过将其他因素稳定在恒定水平上来构建图形化的单变量依赖关系。此外，在两个因素的交集平面上生成了等高线图，以直观地识别优化问题的折中方案。为了确定最佳的辅料比例，将回归方程转换为规范表达式。只要bii>0且|bi|-∑|bij|>2|bii|，如果b?为正数，则将+1的值代入模型中的xi。从转换后的方程得出的线条的交点坐标对应于提供最佳质量指标的辅料用量[18]，[19]。

2.3. 片剂制备
含有300毫克ASA、200毫克对乙酰氨基酚和300毫克抗坏血酸的泡腾片是通过直接压片法制造的。使用电子天平PB8001-S（Mettler Toledo，瑞士）确保了所有组分的精确称重。所有成分按照特定顺序使用容器搅拌机CML 10（Glatt，德国）混合，以确保多组分混合物的最佳均匀性。所得混合物被压制成直径为17毫米、平均重量为1500毫克的片剂，使用旋转压片机XL 100（Korsch，德国），压片压力范围从10 kN到25 kN。成品泡腾片随后使用Fantasy泡罩机（Fantasy Standard OMAR S.r.l.，意大利）包装成泡罩，以提供对环境因素的坚固保护，确保对水分敏感的配方的稳定性。

2.4. 药学技术和物理化学性质
为了评估粉末的药学技术性质，使用tapped density tester SVM 202（ERWEKA GmbH，德国）测试了压片混合物的堆积密度、敲击密度和Carr指数。使用flow tester GTB（ERWEKA GmbH，德国）确定了流动性和安息角。根据既定的分级标准，Carr指数在12-16%范围内表示良好的流动性，在18-21%范围内表示一般/可接受，在23-35%范围内表示流动性差[8]，[15]，[22]。流动性和安息角表示为三次独立测量的平均值[22]。使用一个五点量表的综合指标来评估压缩过程，该指标考虑了基质填充均匀性、粘附（粘附）和挤出力。成品泡腾片在外观、质量均匀性、硬度、脆性和崩解时间方面进行了表征。外观是在日光下在白色背景上视觉评估的，评估了表面完整性、光滑度、光泽度和边缘平整度。这些属性以及夹杂物的存在都用五点量表进行评分。质量属性使用分析天平AB54-S（Mettler Toledo，瑞士）、片剂硬度测试仪Easy Check Pro（ERWEKA GmbH，德国）和脆性测试仪TAR 200（ERWEKA GmbH，德国）进行研究。所有药学技术评估均符合药典要求[22]。崩解性定义为在含有200毫升水的烧杯中（20±2）°C下，直到气泡停止（无气泡产生）的时间[22]。目标药典限值为：质量均匀性≤ ±5%，硬度≥ 50 N（对于17毫米直径的片剂），脆性≤ 1%，崩解时间≤ 5分钟[22]。对所得溶液的感官评估使用五点评分系统进行，评分标准包括透明度、气味和味道。完全清澈的溶液具有明显的愉悦香气和和谐的酸甜味道，得分为5分。得分为4分表示有轻微的浑浊度和可接受的味道以及微弱的药味余味。较低的分数（3到1分）表示浑浊度增加、药味或令人不悦的气味以及明显的苦味或沉淀物，使得溶液不适合使用。对于稳定性研究，片剂在（25±2）°C和（60±5）%相对湿度条件下进行了长期储存[23]。

使用Agilent 1260 Infinity系统（Agilent Technologies，美国）的高性能液相色谱法确定了优化配方的物理化学性质，包括相关物质（降解产物）、剂量单位的均匀性和API含量。为了同时测定ASA、对乙酰氨基酚及其主要降解产物——水杨酸和4-氨基酚，以及其他杂质和总杂质，将压碎的片剂溶解在水和乙腈（80:20 v/v）的混合物中。分析使用Mediterranea SEA18柱（4.6 × 250 mm，5 μm）进行。流动相由缓冲溶液（pH 3.0）和乙腈（80:20 v/v）组成，流速为1.0 ml/min。检测在225 nm处进行，注射体积为10 μl，总运行时间为20分钟。对于抗坏血酸的测定，在210 nm处使用SphereClone NH2柱（4.6 × 250 mm，5 μm）进行。流动相调整为磷酸盐缓冲液-乙腈混合物（35:65 v/v）。剂量单位的均匀性根据药典要求[22]，在与API含量测定相同的色谱条件下通过高效液相色谱法进行评估[24]。

对于稳定性研究，片剂在（25±2）°C和（60±5）%相对湿度条件下储存了24个月。在第一年每3个月分析一次样本，在第二年每6个月分析一次上述所有CQA[23]。

3. 结果与讨论
3.1. 定性组成筛选
3.1.1. 参考市场上产品的辅料概况综合分析
对注册产品进行了分析，这些产品的活性成分剂量相同（300毫克ASA、200毫克对乙酰氨基酚和300毫克抗坏血酸），例如Afebryl?、Isofebril?维生素C、Gripрal+C ratiopharm?、Neo-Nisidina? C和Thomapyrin? mit Ascorbins?ure，结果表明，高质量的泡腾形式需要特定功能组的平衡组合。具体来说，Afebryl?（Laboratórios Azevedos – Indústria Farmacêutica, S.A.）含有碳酸钠、无水柠檬酸、83毫克山梨醇、94毫克乳糖一水合物、糖精钠、柠檬精华和8毫克聚维酮。Isofebril?维生素C（Plus Pharmacie SA）包括碳酸钠、柠檬酸、乳糖、糖精钠、柠檬精油粉末和8毫克聚维酮。Gripрal+C ratiopharm?（Ratiopharm）使用碳酸钠、柠檬酸、山梨醇、Povidone? K25、乳糖一水合物、柠檬油和糖精钠。Neo-Nisidina? C（Boehringer Ingelheim Italia s.p.a.）的配方中含有碳酸钠、柠檬酸、乳糖、柠檬调味剂、糖精钠、聚乙烯吡咯烷酮和富马酸。Thomapyrin? mit Ascorbins?ure（Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG）含有200毫克乳糖一水合物、1550毫克碳酸钠、2.6毫克果糖、糖精钠、柠檬酸、Povidone? K25和富马酸以及柠檬调味剂。研究发现，这些工业配方通常由产气混合物（如1550毫克碳酸钠与柠檬酸或富马酸）、填充剂（94-200毫克乳糖一水合物、83毫克山梨醇或2.6毫克果糖）、崩解剂或粘合剂（Povidone? K25、聚乙烯吡咯烷酮）、糖精钠和柠檬调味剂组成。在这项研究中，选择碳酸氢钠和无水柠檬酸作为主要产气组合是基于它们在这些类似产品中的普遍使用以及它们提供最佳二氧化碳释放强度的能力。优先使用无水形式是为了减少片剂基质中的水分含量，防止过早的自催化反应。

3.1.2. 使用分散分析评估辅料性质对压片混合物、泡腾片和所得溶液CQA的影响
在研究的第一阶段，研究了来自填充剂、崩解剂和润滑剂组的辅料对压片混合物、泡腾片和溶液质量指标的影响。这些特定辅料的选择是基于它们直接压片的适用性和与泡腾基质的化学兼容性，这是根据上述市场分析得出的。为了系统地评估不同化学结构的影响，每个组包含了三种不同性质的辅料。填充剂（因素A），如无水乳糖和山梨醇，是基于它们在商业类似产品（如Afebryl?和Thomapyrin?）中的普遍存在及其直接压片的专用等级来选择的，确保高水溶性、低吸湿性和优异的压缩性。Thomapyrin?中含有的果糖在泡腾片中很少使用，因此用更化学稳定和多用途的甘露醇替代。对于崩解剂（因素B），选择Povidone? K25作为基准，因为它不仅作为粘合剂使用，还作为一种可溶性崩解剂，有助于掩盖API的药味。为了增强崩解过程，还评估了具有不同作用机制的现代超级崩解剂：交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。交联聚维酮提供快速的吸水作用（毛细作用）而不会显著膨胀，这有助于在气体释放过程中保持泡腾基质的结构完整性，而交联羧甲基纤维素钠则提供高膨胀能力以加速片剂破裂。这种组合允许比较分析不同崩解动力学如何影响多组分ASA-对乙酰氨基酚-抗坏血酸系统的溶解速率。关于润滑剂（因素C），选择严格限于常用于泡腾片制造的亲水或水溶性物质。选择月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠和PEG 6000作为技术上兼容的替代品，以确保溶液清澈可口。这种基于QbD方法的系统选择允许构建一个稳健的3x3 Greco-Latin方形实验设计，确保每个因素水平都有科学依据，并符合剂型的技术要求。作为产气混合物使用了159毫克（10.6%）碳酸氢钠和135毫克（9.0%）无水柠檬酸的混合物。研究的因素列表见表1，而三因素计划和研究结果见表2。

表1. 在含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的泡腾片定性组成开发过程中研究的辅料
| 因素 | 因素水平 | 每片用量（毫克） |
|-----------------|---------|-----------|
| А – 填充剂 | 1 – 无水乳糖（SuperTab?） | 22 |
| | 2 – 山梨醇（Neosorb?P60W） | |
| | 3 – 甘露醇（Perlitol?300DC） | |
| | В – 崩解剂 | |
| | 1 – 聚维酮（Povidone?K25） | |
| | 2 – 交联聚维酮（Polyplasdone?XL-10） | |
| | 3 – 交联羧甲基纤维素钠 | |
| | С – 润滑剂 | |
| | 1 – 月桂基硫酸钠 | |
| | 2 – 硬脂酰富马酸钠（Pruv?） | |
| | 3 – PEG 6000 | |实验的三因素计划基于3x3希腊-拉丁方阵，研究了含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的片剂混合物、泡腾片和溶液的效果。以下是实验结果的详细列表：

| 批次 | АВС | y1 | y1′ | y2 | y2′ | y3 | y3′ | y4 | y4′ | y5 | y5′ | y6 | y6′ | y7 | y7′ | y8 | y8′ | y9 | y9 | y10 | y10 | y11 | y11 | y12 | y12′ | 1а | 1b | 1с |
|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|
| | | 10.75 | 170.7 | 930.7 | 9396 | 0.92 | 0420 | 0.00 | 19.68 | 16.41 | 6.03 | 7.93 | 6.83 | 4434 | 44.05 | 4.78 | 1.91 | 1.91 | 5568 | 3.11 | 3.42 | 542а | 1b2с | 20.76 | 780.7 | 780.9 | 840.9 | 6382 |
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| | | | | | | | | | |调味剂的选择（с1 – 柠檬，с2 – 橙子，с3 – 柠檬-青柠）是基于它们能够很好地补充泡腾基料的天然酸度，从而在溶解时提供愉悦的感官体验。根据初步结果，这些调味剂在1分钟内迅速分解，因此将超级崩解剂Polyplasdone? XL-10的用量调整为每片8毫克，以平衡分解速度与片剂的机械强度。为了达到1500毫克的目标平均重量，在每批中添加了不同量的Compri-Zuger?B作为填充剂。这些因素被组织成一个严谨的3x3希腊-拉丁方实验设计，其结果在表5中呈现。

表5. 实验设计矩阵以及制剂优化阶段中压片混合物、泡腾片和所得溶液的特性

实验设计矩阵和压片混合物、泡腾片及最终溶液的特性

在配方优化阶段，对调味剂（с1 – 柠檬，с2 – 橙子，с3 – 柠檬-青柠）的选择是基于它们能够有效补充泡腾基料的天然酸度，从而在溶解时提供愉悦的感官体验。根据初步结果，这些调味剂在1分钟内迅速分解，因此将超级崩解剂Polyplasdone? XL-10的用量调整为每片8毫克，以平衡分解速度与片剂的机械强度。为了达到1500毫克的目标平均重量，在每批中添加了不同量的Compri-Zuger?B作为填充剂。这些因素被组织成一个严谨的3x3希腊-拉丁方实验设计，其结果在表5中呈现。

表5. 实验设计矩阵以及压片混合物、泡腾片和最终溶液的特性

统计处理实验数据的结果见补充材料（表B）。分散性分析表明，因素A（润滑剂）显著影响了堆积密度、振实密度、Carr指数、流动性、安息角、片剂外观、质量均匀性、硬度、脆性和分解时间。含有Aerosil? 200的压片混合物表现出最佳的流动性，而使用Neuselin? US2配制的片剂则具有最低的脆性。因素B（甜味剂）对振实密度、质量均匀性、硬度、脆性和最终溶液的味道有显著影响。感官评估证实，糖精钠有效掩盖了对乙酰水杨酸的不愉快苦味，提供了令人愉悦的甜味。根据分散性分析，因素C（调味剂）在决定堆积密度、流动性、安息角、脆性和溶液气味方面起着关键作用。柠檬调味剂在影响片剂脆性方面具有明显优势，而橙子调味剂则提供了最持久且独特的溶液气味。

3.3.2 使用效用函数选择最佳功能成分
效用函数被用来识别所研究的润滑剂、甜味剂和调味剂中的最佳辅料（表6）。实验数据显示，胶体无水二氧化硅（Aerosil? 200，因素a1）、糖精钠（b1）和柠檬调味剂（c1）为压片混合物、泡腾片和最终溶液提供了最高的整体质量指标。

表6. 辅料选择的排名系列优势总结

质量指标
因素水平
а1 а2 а3 b1 b2 b3 с1 с2 с3
堆积密度 2 1 3 --- 1.53 1.5
振实密度 2 1 3 13 2 --- C
Carr指数 1 2 3 --- 13 2
流动性 1 2 3 --- 13 2
安息角 3 2 1 --- 23 1
压片过程 ---------
外观 3 2 1 ---
质量均匀性 1 2 3 2 13 ---
硬度 2 3 1 2 3 1 ---
脆性 2 3 1 1 2 3 12 3
分解时间 1 2 3 2 13 2 13 ---
溶液透明度 ---------
溶液气味 ------
溶液味道 ---
1 3 2 ---
总和 18 20 22 11 13 12 8.5 12 9.5

3.3.3. 评估Aerosil? 200浓度对粉末流动性和片剂质量的影响
为了优化配方，研究了不同浓度的Aerosil? 200的影响。压片混合物、片剂和最终溶液的药学技术指标见表7。实验数据表明，添加Aerosil? 200会降低堆积密度（y1）和振实密度（y2），从而导致粉末流动性的下降。这表现为流动时间的增加（y4），这是压缩过程的一个关键参数。尽管Aerosil? 200浓度的增加略微改善了质量均匀性（y8）、机械强度（y9, y10）和分解时间（y11），但这些改善效果有限。鉴于其对粉末流动性的负面影响，决定不在最终泡腾片配方中包含Aerosil? 200。

表7. Aerosil? 200含量对含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的压片混合物、泡腾片和最终溶液的药学技术参数的影响

因素 Aerosil?200含量，%
y1 0.00 0.72 15.0
y2 0.72 26.38 12.24 4.05 50.41 32.2
y3 0.72 25.54 80.25 55.48 0.25 35.0
y4 0.71 35.0 92.21 14.34 2.84 50.33 37.2
y5 0.72 80.0 0.95 69.23 13.14 3.94 40.69 39.2
y6 0.75 0.68 50.0 68.50 0.93 42.70 16.44 27.08 16.44 1.54 50.47 43.15 55.11 0.67 71.0
y7 0.75 10.87 32.22 22.46 14.94 3.55 50.79 44.10 1.05 1.14 55.53 34.55 55.53 44.2
y8 0.74 30.0 0.75 10.96 46.09 22.97 22.58 17.51 54.44 44.54 44.50 0.63 0.68 30.36 1.96 1.90 1.57 1.56 34.55 34.41
y9 0.74 0.74 0.75 10.96 46.09 22.97 22.58 17.51 53.44 44.42 44.54 44.50 0.63 0.68 30.36 1.96 1.90 1.57 1.56 34.55 34.41
y10 0.74 30.0 0.75 10.96 46.09 22.97 22.58 17.51 53.44 44.42 44.54 44.50 0.63 0.68 30.36 1.96 1.90 1.57 1.56 34.55 55.53 44.42
y11 0.74 30.0 0.75 10.96 46.09 22.97 22.58 17.51 53.44 44.42 44.54 44.50 0.63 0.68 30.36 1.96 1.90 1.57 1.56 34.55 55.53 44.42
y12 0.75 0.75 0.75 10.96 46.09 22.97 22.58 17.51 53.44 44.42 44.54 44.50 0.63 0.68 30.36 1.96 1.90 1.57 1.56 34.55 55.53 44.42
y13 0.75 0.75 0.75 10.96 46.09 22.97 22.58 17.51 53.44 44.42 44.54 44.50 0.63 0.68 30.36 1.96 1.90 1.57 1.56 34.55 55.53 44.42

注：у1, у1′ – 第一次和第二次重复的堆积密度，g/ml；у2, у2′ – 第一次和第二次重复的振实密度，g/ml；у3, у3′ – 第一次和第二次重复的Carr指数，%；у4, у4′ – 第一次和第二次重复的流动性，s/100 g；у5, у5′ – 第一次和第二次重复的安息角，°；у6, у6′ – 第一次和第二次重复的压片过程，评分；у7, у7′ – 第一次和第二次重复的外观，评分；у8, у8′ – 第一次和第二次重复的质量均匀性，±%；y9, y9′ – 第一次和第二次重复的硬度，N；y10, y10′ – 第一次和第二次重复的脆性，%；y11, y11′ – 第一次和第二次重复的分解时间，min；у12, у12′ – 第一次和第二次重复的溶液透明度，评分；y13, y13′ – 第一次和第二次重复的溶液气味，评分；y14, y14′ – 第一次和第二次重复的溶液味道，评分

3.3.4. 研究填充剂的性质
为了提高泡腾片的机械硬度，评估了基于葡萄糖（批次52-54）、山梨醇（批次55）和微晶纤维素（批次56）的各种填充剂。研究结果总结在表8中。数据显示，Parteck? SI400（基于山梨醇）在Carr指数（y3）、安息角（y5）和硬度（y9）方面表现出优越性。还注意到，使用糖球（Scerinerts? 50）时，堆积密度（y1）、振实密度（y2）、流动性（y4）和脆性（y8）有所改善。批次53含有Compri-Zuger? G，表现出最佳的流动性（y4）和质量均匀性（y6）。然而，尽管有这些优势，没有一种填充剂能够单独确保满足药典要求的足够片剂硬度。

表8. 基于不同类型填充剂的压片混合物和泡腾片的药学技术性能

填充剂 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Compri-Zuger?M3（葡萄糖） 0.73 75 0.99 72 26.04 14.64 2.20 0.69 49.75 20.00 53
Compri-Zuger?O（葡萄糖） 0.73 0.73 10.97 69 25.26 11.44 4.20 0.53 49.86 18.33 54
Scerinerts?50（糖球） 0.78 59 1.06 75 26.38 11.94 2.50 0.87 22.96 11.33 55
Parteck?SI400（山梨醇） 0.70 52 0.93 37 24.47 13.44 3.80 0.76 37.43 22.33 56
Cellets?100（微晶纤维素微丸） 0.77 87 1.06 56 26.92 12.74 1.71 0.00 110.26 4.00

注：у1 – 堆积密度，g/ml；у2 – 振实密度，g/ml；у3 – Carr指数，%；у4 – 流动性，s/100 g；у5 – 安息角，°；у6 – 压片过程，评分；у7 – 外观，评分；у8 – 质量均匀性，±%；у9 – 硬度，N；у10 – 脆性，%；у11 – 分解时间，min；y12 – 溶液透明度，评分；y13 – 溶液气味，评分；y14 – 溶液味道，评分

3.3.5. 使用回归分析评估填充剂-粘合剂之间的相关性
为了提高泡腾片的机械硬度，研究了不同比例的乳糖和山梨醇的组合。选择了Parteck? SI400作为进一步实验的粘合剂，因为它提供了最高的机械强度。为了优化配方，研究了Ludipress?——一种由乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯醇组成的多功能辅料。将其作为专用粘合剂和超级崩解剂的使用，使得可以从配方中省略单独的交联聚乙烯醇，从而简化了制造过程并缩短了技术周期。用于优化含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的泡腾片组成的定量因素及其实验水平见表9。最终配方包括7%的无水柠檬酸、10.2%的碳酸氢钠、0.36%的糖精钠、1.8%的柠檬调味剂和1.5%的硬脂酸钠（Pruv?）。使用乳糖一水合物（Tablettose? 80）作为填充剂以达到1500毫克的目标平均片剂重量。压片混合物、泡腾片和最终溶液的实验设计及相应结果总结在表10中。

表9. 用于优化泡腾片配方的因素及其实验水平

因素 Ludipress?含量，mg Parteck?SI400含量，mg
х1 2.46 33 33 95 110 186.05 217.53 47
х2 2.46 33 33 95 110 186.05 217.53 47

表10. 实验设计及含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的压片混合物、泡腾片和最终溶液的质量属性

实验设计 х1 х2 у1 у2 у3 у4 у5 у6 у7 у8 у9 у10 у11 у12 у13 у14
57 ++ 0.67 36 0.88 48 23.87 22.83 9.85 40.61 14.9 2.06 1.02 45.55 8-
+ 0.68 96 0.89 35 22.82 1.0同样，溶液（у14）的口味被发现与Ludipress?和Parteck? SI400的浓度无关，所有批次都被评为5分。下载：下载高分辨率图片（220KB）下载：下载全尺寸图片

图3. 单变量图形依赖性：(A) Parteck? SI400的数量对脆性的影响；(B) Ludipress?的数量对含有ASA、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的泡腾片崩解的影响。

根据获得的回归方程，在x1x2坐标系中构建了等产量线（图4）。分析表明，当向泡腾片中添加2.4653毫克Ludipress?和217.5347毫克Parteck? SI400时，体积密度（y1）和Carr指数（у3）达到最高值。当使用2.4653毫克Parteck? SI400时，观察到的安息角（у5）为41.73°，无论Ludipress?的用量如何。使用217.5347毫克Ludipress?显著改善了压缩过程（y6）、片剂外观（y7）和硬度（y9），这些是选择最佳用量的决定性因素。脆性（у10）被确认为一个关键参数，在所研究的辅料中，当使用186.05毫克时观察到最小的质量损失。通过找到等产量线上的最优区域交点并将回归方程转换为规范表达式，确定了最佳坐标。每片泡腾片的最佳质量指标是在193.7毫克Ludipress?（x1）和178.4毫克Parteck? SI400（x2）的浓度下实现的。因此，这些用量被选为最终优化的配方。下载：下载高分辨率图片（444KB）下载：下载全尺寸图片

图4. х1х2坐标系中的等产量线。

3.4. 最终配方和验证

3.4.1. 优化组成的实验验证

基于多阶段实验设计，提出了一种泡腾片的最佳配方，包含300毫克ASA、200毫克对乙酰氨基酚和300毫克抗坏血酸。该基质还包括105毫克无水柠檬酸、153毫克碳酸氢钠、193.7毫克Ludipress?、178.4毫克山梨醇（Parteck? SI400）、5.4毫克糖精钠、27毫克柠檬香精和37.5毫克硬脂酸钠富马酸盐（Pruv?）。对该配方的实验再现证实了其优越的技术性能：体积密度为0.675 g/ml，振实密度为0.880 g/ml，Carr指数为26.2%，流动性为15.3 s/100 g，安息角为40.5°。压制过程和片剂外观被评为5分。成品片剂表现出优异的机械和药典特性，包括质量均匀性（±0.6%）、硬度（53 N）和快速崩解（1分12秒）。所得溶液具有令人愉悦的气味和酸甜可口的味道。获得的指标符合所有药典要求，并符合质量目标产品概况的标准。

3.4.2. 长期稳定性测试和剂型的最终表征

由于抗坏血酸是一种本质上不稳定的化合物，在高温和高湿度下会迅速氧化和降解[20]，因此没有进行加速稳定性研究。相反，为了确定保质期，将片剂包装在由铝-聚合物层压箔和铝箔制成的泡罩包装中[21]。这种包装选择在科学上是合理的，因为多层铝层压材料（冷成型箔）提供了接近零的水蒸气透过率，保护了吸湿性的泡腾组分，防止了ASA和抗坏血酸的催化降解。片剂在（25±2）℃和（60±5）%相对湿度下进行了长期储存[23]。在第一个年份每3个月取样一次，在第二个年份每6个月取样一次，共监测了24个月。评估了关键参数，如外观、平均重量、相关物质、崩解、剂量单位均匀性和API含量（表11）。结果表明，在25℃下，整个24个月期间配方均保持在规定的规格范围内，确认了API和辅料之间没有有害相互作用，确保了产品的商业可行性。

表11. 在长期储存条件下含有ASA、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的泡腾片稳定性的研究结果

测试 规格 测试周期（个月）
0 3 6 9 12 18 24
外观 白色或接近白色，平片，边缘呈斜面，有刻痕线，带有淡淡的柠檬气味 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合
平均重量 1425毫克至1575毫克（1500毫克±5%） 1501毫克 未测试 未测试 未测试 未测试 未测试
相关物质：
水杨酸 1.0% 0.10% 0.12% 0.15% 0.17% 0.20% 0.26% 0.39%
4-氨基酚 0.1% 未检测 未检测 未检测 0.01% 0.01% 0.01% 0.02%
任何其他杂质 0.2% 0.01% 0.02% 0.02% 0.03% 0.03% 0.04% 0.04%
总杂质 2.0% 0.11% 0.15% 0.19% 0.21% 0.25% 0.32% 0.47%
崩解时间 ≤5分钟 1分12秒 未测试 未测试 未测试 未测试 未测试 1分07秒
剂量单位均匀性：
ASA AV ≤15.0 2.5 未测试 未测试 未测试 未测试 未测试

3.2 对乙酰氨基酚 3.1 3.8
抗坏血酸 2.8 3.5

含量：
ASA 285毫克至315毫克 299毫克 298毫克 300毫克 297毫克 295毫克 294毫克 289毫克
对乙酰氨基酚 190毫克至210毫克 201毫克 205毫克 204毫克 202毫克 202毫克 198毫克
抗坏血酸 285毫克至315毫克 304毫克 301毫克 300毫克 302毫克 306毫克 302毫克 299毫克

4. 限制

在本研究中，成功开发了一种含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的泡腾片的稳定配方和直接压制技术。然而，在工业规模放大时必须考虑某些技术限制。特别是对于所提出的配方，保持压缩力在规定的范围内（10–25 kN）至关重要。超出这些限制的偏差可能会显著影响最终产品的CQA，如机械硬度和脆性。此外，由于泡腾组分的高吸湿性，在制造过程中必须严格控制环境湿度，以防止过早降解。因此，在压缩阶段持续监测片剂硬度和质量均匀性对于确保优化配方的可重复性至关重要。

5. 结论

成功开发了一种含有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和抗坏血酸的稳定且科学上有根据的泡腾片配方，并进行了实验验证。通过使用系统化的QbD方法，包括分散分析和回归分析，全面研究了各种辅料的性质和浓度对压片混合物和成品片剂的药技术和感官特性的影响。无水柠檬酸、碳酸氢钠、Ludipress?、山梨醇（Parteck? SI400）、糖精钠、柠檬香精和硬脂酸钠富马酸盐（Pruv?）的最佳组合得到了验证。所得配方确保了高质量的外观、溶液透明度和令人愉悦的口味，同时严格遵循所有药典要求。该配方提供了一种快速起效且易于获得的家用替代品，用于退烧、止痛和增强免疫力，特别是对于头痛、牙痛以及流感和感冒的症状。研究表明，统计方法（如效用函数和响应面方法）的综合使用为复杂多组分剂型的药物开发提供了强大的算法。

利益冲突

作者声明她没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些可能会影响本文所述的工作。

数据可用性

本文有补充材料。

伦理批准

不适用。

科学写作中未使用任何生成式AI工具。

资金信息

本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。