《Pharmacological Research》：Multiple roles of bile acids in ferroptosis regulation: opportunities for disease therapy
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摘要：胆汁酸（BAs）作为胆汁的主要成分，在脂质消化中发挥关键作用。然而，近期研究证实BAs亦可作为信号分子，通过结合BA受体调控代谢。铁死亡是一种以脂质过氧化为特征的铁依赖性细胞死亡形式，与脂质及铁代谢密切相关。最新研究表明，在特定疾病（包括肝胆疾病、结肠炎
摘要：胆汁酸（BAs）作为胆汁的主要成分，在脂质消化中发挥关键作用。然而，近期研究证实BAs亦可作为信号分子，通过结合BA受体调控代谢。铁死亡是一种以脂质过氧化为特征的铁依赖性细胞死亡形式，与脂质及铁代谢密切相关。最新研究表明，在特定疾病（包括肝胆疾病、结肠炎、肿瘤及感染性疾病）中，BA水平与铁死亡呈显著相关。然而，BAs对铁死亡的影响具有异质性：脱氧胆酸（Deoxycholic Acid, DCA）、甘氨鹅脱氧胆酸（Glycochenodeoxycholic Acid, GCDCA）及熊脱氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA）可触发细胞氧化应激进而诱导铁死亡；而牛磺石胆酸（Taurolithocholic Acid, TLCA）与牛磺熊脱氧胆酸（Tauroursodeoxycholic Acid, TUDCA）则显著抑制铁死亡，减轻细胞及组织损伤。据作者所知，本综述首次系统总结了不同疾病条件下BAs调控铁死亡的角色与机制，并提出了针对多种疾病中BA介导的铁死亡的潜在治疗策略，为后续BAs与铁死亡研究提供指导。
1. 引言
胆汁酸（BAs）依据是否经肠道菌群修饰可分为初级胆汁酸（Primary Bile Acids, PBAs）和次级胆汁酸（Secondary Bile Acids, SBAs）。PBAs主要包括胆酸（Cholic Acid, CA）和鹅脱氧胆酸（Chenodeoxycholic Acid, CDCA），由肝细胞利用胆固醇合成；经肠道菌群代谢后产生DCA、石胆酸（Lithocholic Acid, LCA）及UDCA等SBAs。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其核心机制在于多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFAs）被酯化为磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine, PE），随后发生脂质过氧化，导致细胞膜结构破坏。细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4, GPX4）依赖及非依赖途径通过增强抗氧化活性发挥抗铁死亡效应。近年研究发现，在肝胆疾病、结肠炎、肿瘤及感染性疾病中，BA谱的改变与铁死亡进程紧密相关，但不同BAs所扮演的角色截然相反，其深层机制亟待阐明。
2. 胆汁酸的生化与生理学概述
2.1. PBA合成
PBAs在肝脏中经由“经典途径”与“替代途径”从胆固醇合成。约75%的BAs通过经典途径生成，其限速酶为胆固醇7α-羟化酶（Cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1），产物为CA和CDCA。替代途径则由甾醇27-羟化酶（Sterol-27 Hydroxylase, CYP27A1）启动，主要生成CDCA。PBAs在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合型胆汁酸，增强水溶性后经胆盐输出泵分泌至胆汁。
2.2. SBA合成
在肠道中，肠道菌群分泌的酶进一步代谢BAs生成SBAs。结合型CA和CDCA首先在胆汁盐水解酶（Bile Salt Hydrolase, BSH）催化下解结合，随后经微生物酶作用发生7α/β-脱羟基，最终通过羟基甾体脱氢酶（Hydroxysteroid Dehydrogenases, HSDHs）差向异构化生成DCA、LCA及UDCA。
2.3. 胆汁酸的肠肝循环
肠道内约95%的BAs被肠壁重吸收，剩余部分随粪便排泄。重吸收方式包括回肠末端的主动转运及小肠大肠各段的被动扩散。重吸收的BAs经门静脉返回肝脏，游离BAs再次转化为结合型BAs并释放入肠腔，此过程称为“胆汁酸肠肝循环”，对于维持有限的BA池发挥最大乳化效应至关重要。
2.4. 胆汁酸的生理功能
2.4.1. 脂质消化与吸收
BAs具有亲水性与疏水性基团，赋予其两亲性，可降低油水界面张力促进脂质乳化，并扩大脂肪与脂肪酶的接触面积，加速脂质消化。
2.4.2. 胆固醇代谢调节
体内约99%的胆固醇通过胆汁排泄，其中三分之一转化为BAs，三分之二以完整胆固醇形式排出。BAs与卵磷脂协同分散胆固醇形成可溶性微团，防止胆固醇沉淀析出，对维持体内胆固醇稳态至关重要。
2.4.3. BAs作为信号分子
除消化功能外，BAs作为信号分子通过结合多种受体调控生理机能，主要包括核受体[法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor, FXR）、孕烷X受体（Pregnane X Receptor, PXR）、维生素D受体（Vitamin D Receptor, VDR）]及G蛋白偶联受体[G蛋白偶联胆汁酸受体1（G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1, TGR5）和1-磷酸鞘氨醇受体2（Sphingosine 1-Phosphate Receptor 2, S1PR2）]。
3. 铁死亡信号通路
细胞铁死亡受多条信号通路调控，可分为促铁死亡通路（铁与脂肪酸代谢相关通路）及抑铁死亡通路（System xc-/谷胱甘肽（Glutathione, GSH）/GPX4、铁死亡抑制蛋白1（Ferroptosis Suppressor Protein 1, FSP1/AIFM2）/辅酶Q10（Coenzyme Q10, CoQ10）及GTP环化水解酶1（GTP Cyclohydrolase 1, GCH1）/四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin, BH4）信号轴）。
4. 胆汁酸在不同病理过程中调控铁死亡的角色与机制
4.1. 肝胆疾病
肝脏是PBA合成的主要场所，胆道负责胆汁运输。研究表明，胆汁介导的肝胆细胞损伤与活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）产生及氧化应激有关，极可能涉及铁死亡。GCDCA作为一种疏水性胆盐，在实验性胆汁淤积模型中可诱导人肝内胆管上皮细胞（Human Intrahepatic Biliary Epithelial Cells, HiBECs）发生铁死亡，表现为细胞内铁离子及ROS水平升高，谷胱甘肽（GSH）耗竭，丙二醛（Malondialdehyde, MDA）积累。机制研究显示，GCDCA通过SQSTM1-KEAP1-NRF2轴抑制SLC7A11，同时激活NF-κB信号抑制FXR活性。相比之下，CDCA及奥贝胆酸（Obeticholic Acid, OCA）则通过激活FXR上调GPX4、FSP1、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（Stearoyl-CoA Desaturase 1, SCD1）等基因转录，发挥抗铁死亡作用。此外，作为内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）应激抑制剂的TUDCA，可通过抑制未折叠蛋白反应减少ROS产生，改善铁稳态，从而抑制酒精性肝病等病理过程中的铁死亡。
4.2. 肠道疾病
高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）是溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）的风险因素，可导致DCA合成增加。研究发现，DCA通过上调缺氧诱导因子-2α（Hypoxia-Inducible Factor-2α, HIF-2α）及二价金属转运体-1（Divalent Metal Transporter-1, DMT1）表达，引起肠上皮细胞内亚铁离子蓄积及铁死亡。而在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，FXR激动剂Fexaramine（Fex）可抑制肠上皮细胞铁死亡。由于DCA对FXR的激活效力低于CDCA且存在拮抗作用，推测DCA可能通过拮抗CDCA诱导的肠道FXR激活来促进铁死亡。
4.3. 肿瘤
胆汁酸反流是胃癌（Gastric Cancer, GC）的病因学因素之一。研究发现，BAs（尤其是CDCA）可通过激活FXR及FXR-BACH1-GSH-GPX4轴增强GC细胞增殖并降低其对铁死亡的敏感性。相反，肠道菌群产生的某些SBAs（如LCA、TCDCA、UDCA）则是肿瘤细胞铁死亡的强效诱导剂。例如，LCA通过下调谷氨酰胺酶（Glutaminase, GLS）表达及抑制Ferritinophagy（铁蛋白自噬）触发铁死亡；UDCA则通过结合胱氨酸转运体SLC7A11抑制胱氨酸摄取，阻碍GSH从头合成，导致ROS累积。值得注意的是，同一BA在不同癌种中表现出差异性敏感，如DCA在GC中降低铁死亡敏感性，而在胆囊癌（Gallbladder Cancer, GBC）中作用不显著，这可能与肿瘤微环境中受体（如FXR、TGR5）的基础表达水平差异有关。
4.4. 感染与炎症
BAs作为微生物代谢物可影响病毒感染。在发热伴血小板减少综合征病毒（Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus, SFTSV）感染中，TLCA水平与死亡率呈负相关。TLCA通过TGR5–PI3K/AKT–SREBP2轴上调脂肪酸去饱和酶2（Fatty Acid Desaturase 2, FADS2），间接抑制SFTSV介导的铁死亡。此外，在脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）诱导的子宫内膜炎中，FXR表达下调，而OCA通过增加FXR表达并逆转LPS引起的GPX4和SLC7A11下调，抑制铁死亡及炎症反应。
5. BA介导的铁死亡调控因子
5.1. 胆汁酸受体
5.1.1. 核受体
BA核受体主要通过调控靶基因转录发挥作用。激活的FXR/RXR复合物可直接结合GPX4、FSP1、SLC7A11等铁死亡抑制基因的启动子区域，上调其转录。此外，FXR还可竞争性结合CBP，抑制p53的乙酰化，从而阻止p53介导的SLC7A11上调及随后的铁死亡。VDR激活则可直接结合GPX4和TFRC启动子，或通过调控NRF2间接影响其下游靶基因（如HO-1、SLC7A11）。
5.1.2. 膜受体
BAs与膜受体结合后激活细胞内信号级联。TGR5刺激可通过失活JNK信号通路抑制糖尿病肾小管上皮细胞铁死亡，并通过DHHC4-CD36轴调节脂肪酸摄取与过氧化。S1P及其类似物通过激活S1PR2启动Src/STAT3级联，增强SLC7A11、GPX4等基因转录，调控GSH水平及脂质过氧化。
5.2. 肠道菌群
肠道菌群通过影响PBAs向SBAs的转化来调节细胞铁死亡敏感性。例如，草酸钙肾结石患者菌群失衡导致DCA升高，进而激活HSP90α/NRF2/HO-1通路诱导GPX4降解引发铁死亡；而补充粪杆菌属（Faecalibacterium prausnitzii）可减少DCA生成，减轻肾损伤。此外，肠道菌群还影响CYP7A1等关键酶的表达，进而影响BA合成及铁死亡进程。
6. 靶向BA介导的铁死亡
多种BAs及天然产物被证实具有调节铁死亡的潜力。LCA、TCDCA、UDCA在肿瘤治疗中可诱导癌细胞铁死亡；TUDCA作为ER应激抑制剂，在肥胖性心肌病、肾纤维化、酒精性肝病及口腔粘膜炎中通过抑制铁死亡发挥保护作用；TLCA则通过抗病毒作用抑制铁死亡。传统中药及其活性成分如白芷素（Byak-angelicin）、核桃肽（Walnut Peptides）及西黄丸（Xihuang Pill）等，通过调节BA代谢、激活TGR5或抑制特定BA（如DCA、GCDCA）的促铁死亡效应，展现出广阔的临床应用前景。
