5-氨基左旋戊酸盐酸盐光动力诊断在非肌层浸润性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤切除术中的成本效益分析

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Cost-effectiveness analysis of transurethral resection of bladder tumor with photodynamic diagnosis with 5-aminolevulinic acid hydrochloride for non-muscle invasive bladder cancer

　　秋山泰圭 | 深原秀夫 | 與治郎芳原 | 深田智史 | 松山雄隆 | 井上圭二 | 大場康二
东京大学医学研究生院公共卫生学院生物统计学系，日本东京

**摘要**
目的：
光动力诊断（PDD）辅助的经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）对非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的复发预防有效。然而，由于使用了光动力设备和5-氨基戊酸盐酸盐（ALA），PDD-TURBT的成本高于标准白光TURBT（WL-TURBT）。因此，我们评估了PDD-TURBT的成本效益。

**方法**
这项回顾性队列研究包括了2010年至2021年间在高知大学医院接受TURBT治疗的NMIBC患者，并根据初次TURBT方式将其分为PDD-TURBT组和WL-TURBT组。我们使用多状态模型进行生存分析，评估了成本效益和质量调整生命年（QALYs），该模型定义了六种健康状态：无病、首次复发、第二次复发、三次或更多次复发、全膀胱切除和死亡。每种状态的生活质量（QOL）值来自先前的研究。

**结果**
共分析了303名患者（PDD-TURBT组111名；WL-TURBT组192名）。平均年龄为73.3岁，其中232名（76.6%）为男性。PDD-TURBT组和WL-TURBT组的3年无病生存率分别为0.60和0.40。PDD-TURBT的增量成本效益比（ICER）为每1年无病时间309,812日元，每1生命年802,192日元。假设QOL为0.87时，ICER为每QALY 922,060日元（约合5,123英镑），低于英国国家卫生与护理卓越研究所（NICE）推荐的“每QALY 20,000至30,000英镑”阈值。

**结论**
我们的分析表明，PDD-TURBT的成本低于NICE推荐的每QALY 20,000至30,000英镑的标准，且相比WL-TURBT更具成本效益。

**1. 引言**
经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准治疗策略。然而，据报道31%至78%的患者在TURBT后会出现复发[1]，这仍然是一个重要的临床问题。由于高复发率，膀胱癌治疗的终生费用估计约为每位患者90,000至200,000美元[2,3]。因此，从医疗经济学的角度来看，减少复发至关重要。
作为应对措施，膀胱癌诊断和治疗指南推荐使用光动力诊断（PDD）以降低术后复发率[4]。研究表明，PDD-TURBT与ALA结合使用可以提高诊断准确性[5]，[6]，[7]，[8]，[9]，并可将复发时间延长至标准白光TURBT（WL-TURBT）的两倍以上[10]，[11]，[12]，[13]。例如，Fukuhara等人（2023年）的研究显示，PDD-TURBT可将复发率降低13.0%，并将首次复发时间推迟170天[14]。因此，PDD-TURBT可能有效减少NMIBC的复发，自2017年以来PDD手术的数量也在增加。
然而，由于使用了光动力设备和5-氨基戊酸盐酸盐（ALA），PDD-TURBT的成本高于WL-TURBT。尽管已有PDD-TURBT的成本效益分析[15]，但其疗效和复发减少方面的成本效益仍不明确[16,17]。从医疗经济学的角度分析PDD-TURBT与WL-TURBT在NMIBC治疗中的成本效益至关重要。

**2. 材料与方法**
2.1. 数据库和患者
这项回顾性队列研究包括了2010年至2021年间在高知大学医院接受TURBT治疗的患者。排除了90岁以上患者、透析患者以及患有卟啉症的患者。
基线时间为初次TURBT的日期。根据基线时进行的TURBT类型，患者被分为PDD-TURBT组和WL-TURBT组。即使初次TURBT后4至8周内进行了额外的TURBT，也仍归属于相应的组别。随访期为术后三年。
复发由医生在术后3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月的随访检查中确定。复发日期、全膀胱切除日期和死亡日期均记录在数据库中。对于数据缺失的患者，以数据库中的最后一次确认日期作为截止日期。超过三年观察期的数据在三年时被视为缺失。
在成本效益分析中，仅考虑直接医疗费用，住院费和手术费用根据日本原支付系统（DPC/PDPS）计算。治疗费用为住院费和手术费用之和，详见表1。表2总结了三年期间各状态的总治疗费用。

**3. 结果**
3.1. 患者特征
本研究共分析了305名在2010年至2021年间在高知大学医院接受TURBT治疗的膀胱癌患者。其中2名患者超过手术年龄限制（>90岁），被排除在外。患者被分为PDD-TURBT组（111名）和WL-TURBT组（192名）。最终有303名患者纳入研究。
PDD-TURBT组和WL-TURBT组的平均年龄分别为73.3岁，232名（76.6%）为男性。调整后的3年无病生存率分别为0.60和0.40。PDD-TURBT的增量成本效益比为每1年无病时间309,812日元，每1生命年802,192日元。假设QOL为0.87时，ICER为每QALY 922,060日元（约合5,123英镑），低于NICE推荐的“每QALY 20,000至30,000英镑”阈值。

**2.2. 健康经济评估**
为了评估PDD-TURBT的健康经济效益，我们计算了增量成本效益比（ICER），表示选择PDD-TURBT作为初始治疗所获得的额外治疗成本与收益之比。我们使用以下五个指标作为治疗效果的衡量标准，这些指标来自多状态模型的生存时间分析：
(a) 三年无病率差异
(b) 三年生存率差异
(c) 三年预期复发频率差异
(d) 三年有界平均无病间隔差异
(e) 三年有界平均生存时间差异
需要注意的是，(c)是通过将“每种状态的复发次数”与其“占用概率”相乘计算得出的。对于(d)和(e)，平均持续时间是通过积分状态占用概率得到的。利用这些成本效益比，我们计算了ICER。
全球健康经济评估的标准是每质量调整生命年（QALY）的成本。因此，我们还使用了QALY进行了额外的ICER分析，QALY定义为效用值（生活质量[QOL]转换为0到1的连续值）与生存时间的乘积。
数据库中缺失的QOL值使用临床与经济评估研究所报告中的膀胱癌效用值进行替代[18]。考虑了两个QOL值：0.87（术后无病状态的平均得分）和0.76（复发时的平均得分），并检查了基于QOL值的ICER变化。
英国国家卫生与护理卓越研究所（NICE）建议普通药物的ICER标准为“每QALY 20,000至30,000英镑（约1英镑=180日元）”。在日本，当ICER不超过500万日元时，不进行价格调整[19]。

**2.3. 统计分析**
我们采用多状态模型评估了任何给定时间点各状态的转移风险。定义了六个状态和每种状态之间的12种转移类型：[F：无病]，[R1：一次复发]，[R2：两次复发]，[R3：三次或更多次复发]，[X：全膀胱切除]，[D：死亡]（图1）。

**3. 结果**
3.1. 患者特征
本研究共分析了305名在2010年至2021年间在高知大学医院接受TURBT治疗的膀胱癌患者。其中2名患者超过手术年龄限制（>90岁），被排除在外。患者被分为PDD-TURBT组（111名）和WL-TURBT组（192名）。最终有303名患者纳入研究。
PDD-TURBT组和WL-TURBT组的基线特征见表3。在303名患者中，平均年龄为73.3岁，232名（76.6%）为男性。两组在年龄、性别、吸烟史、体能状态（PS）、首次手术年份、首次手术期间是否进行膀胱内注射治疗以及首次手术是否进行第二次经尿道切除等方面存在显著差异（7个因素），并在分析中进行了调整。

**4. 结论**
我们的分析表明，PDD-TURBT的成本低于NICE推荐的每QALY 20,000至30,000英镑的标准，且相比WL-TURBT更具成本效益。PDD-TURBT（光动力诊断辅助的经尿道膀胱肿瘤切除术）和WL-TURBT（白光经尿道膀胱肿瘤切除术）
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图4. 各组的状态-占用概率。图中的每种颜色代表一个状态。状态-占用概率是指在任何时间插入垂直线时，该颜色所占长度的百分比。时间终点表示观察的截止点（1095天）。
F：术后无疾病；R1：一次复发；R2：两次复发；R3：三次或更多次复发；X：完全切除；D：死亡。

表4显示了估计的3年占用概率。在PDD-TURBT组中：F（无疾病）为0.60（0.40–0.99），R1（一次复发）为0.18（0.00–0.33），R2（两次复发）为0.00（0.00–0.07），R3（三次或更多次复发）为0.10（0.00–0.37），X（完全切除）为0.06（0.00–0.16），D（死亡）为0.05（0.00–0.13）。在WL-TURBT组中：F（无疾病）为0.40（0.29–0.52），R1（一次复发）为0.19（0.11–0.28），R2（两次复发）为0.17（0.09–0.25），R3（三次或更多次复发）为0.05（0.01–0.10），X（完全切除）为0.04（0.01–0.06），D（死亡）为0.14（0.07–0.21）。

表4. PDD-TURBT组和WL-TURBT组3年时的状态-占用概率。

空单元
F（无疾病）
R1（1次复发）
R2（2次复发）
R3（3次或更多次复发）
X（完全切除）
PDD-TURBT：0.60（0.40–0.99）
0.18（0.00–0.33）
0.00（0.00–0.07）
0.10（0.00–0.37）
0.06（0.00–0.16）
WL-TURBT：0.40（0.29–0.52）
0.19（0.11–0.28）
0.17（0.09–0.25）
0.05（0.01–0.10）
0.04（0.01–0.06）
空单元
D（死亡）：0.05（0.00–0.13）
1.00

各概率的区间估计是通过自助法计算的。

PDD（光动力诊断辅助）和TURBT（经尿道膀胱肿瘤切除术），WL（白光）
F：随访，R1–R3：复发次数，X：完全切除，D：死亡

因此，3年无复发率（无疾病状态-占用概率）的差异为0.20，3年生存率的差异为0.09。3年平均复发次数的差异为0.17，通过将每次复发次数乘以状态-占用概率计算得出。3年平均无疾病间隔为145天，平均生存差异为56天。

总之，选择PDD-TURBT作为初始治疗的增量效果包括：
(a) 3年无复发率增加20%
(b) 3年生存率增加9%
(c) 3年平均复发次数减少0.17次
(d) 平均无疾病间隔增加145天
(e) 平均生存时间增加56天

3.3. 成本效益分析
治疗成本（包括住院费和手术费用）为PDD-TURBT每次501,930日元（2788.5英镑），WL-TURBT每次366,310日元（2035.1英镑）。完全切除膀胱的费用（包括住院费和手术费用）为每次2,060,863日元（11,449.2英镑）。表5显示了通过将3年状态-占用概率乘以相应医疗费用计算出的每组预期总3年医疗成本。

表5. PDD-TURBT组和WL-TURBT组3年时的预期总成本。

PDD-TURBT组
F（无疾病）
R1（1次复发）
R2（2次复发）
R3（3次或更多次复发）
治疗费用（日元）：501,930
1,003,860
1,505,790
2,007,720
占用概率：0.60
0.18
0.00
0.10
预期成本（日元）：301,158
180,695
0
200,772
空单元
X（完全切除）
D（死亡）
总治疗费用（日元）：2,849,610
-836,550
占用概率：0.06
0.05
预期成本（日元）：170,977
41,828
895,430

WL-TURBT组
F（无疾病）
R1（1次复发）
R2（2次复发）
R3（3次或更多次复发）
治疗费用（日元）：366,310
732,620
1,098,930
1,465,240
占用概率：0.40
0.19
0.17
0.05
预期成本（日元）：146,524
139,198
186,818
73,262
空单元
X（完全切除）
D（死亡）
总治疗费用（日元）：2,763,565
828,629
占用概率：0.04
0.14
1
预期成本（日元）：110,543
116,009
772,354

PDD-TURBT组和WL-TURBT组的预期总医疗成本分别为895,430日元（4974.6英镑）和772,354日元（4290.8英镑）。预期总医疗成本的差异为123,076日元（683.8英镑）。

使用每增加一个QALY的成本（来自（e）：802,192日元（4459.6英镑）），我们对不同的生活质量（QOL）值进行了成本效益分析。表6总结了使用替代生存效用值（0.87：NMIBC无疾病状态；0.76：复发后的NMIBC状态）的ICER（增量成本效益比率）。

表6. 不同QOL值的成本效益分析结果。

QOL值 = 1.0
QOL值 = 0.87
QOL值 = 0.76
QOL值 = 0.33
ICER（日元/QALY）：802,192
922,060
1,055,516
2,430,885
ICER（英镑/QALY）：4,457
5,123
5,864
13,504

对于货币兑换，汇率设定为180日元/英镑，与NICE推荐的参考范围￡20,000–30,000/QALY进行了比较。

3.4. 使用QALY的成本效益分析
根据（e）中的每增加一个QALY的成本，我们进行了成本效益分析。

3.4. 使用QALY的成本效益分析
表6还包括了QOL值分别为1.0（完全健康）和0.33（卧床不起或生活质量显著下降，包括五个评估项目：活动能力、个人护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/阻塞）的结果。

ICER分别为：
QOL值 = 0.87时为922,060日元/QALY；
QOL值 = 0.76时为1,055,516日元/QALY。

ICER在QOL值从0.2变化到1.0时的变化如图5所示。即使使用代表生活质量显著下降的QOL值0.33，ICER也为2,430,885日元/QALY，低于NICE推荐的￡20,000–30,000/QALY的范围。

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图5. 不同QOL得分下PDD-TURBT的ICER。

该图表显示了随着患者平均QOL值的变化，ICER的变化情况。在QOL值为0.87时，ICER为920日元/QALY；在QOL值为0.76时，ICER为110万日元/QALY——均远低于NICE推荐的360万至540万日元/QALY的范围。