干眼症患者睡眠质量与角膜微结构改变之间的关联：一项体内共聚焦显微镜研究

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Association Between Sleep Quality and Corneal Microstructural Alterations in Patients with Dry Eye Disease: An In Vivo Confocal Microscopy Study

　　李圆圆|朱丹丹|丁宁
南京中医药大学针灸推拿学院南京鼓楼医院眼科，中国江苏省南京市210029

**摘要**
**目的**
这项基于医院的横断面研究旨在探讨睡眠质量与角膜微结构改变之间的关系，特别关注干眼症（DED）患者中角膜基底神经丛（SNP）和树突状细胞（DC）的活动。

**方法**
共有60名成年参与者根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分被分为两组：睡眠障碍组（PSQI > 5）和对照组（PSQI ≤ 5）。全面的临床评估包括眼表疾病指数（OSDI）、Schirmer I试验（SIT）、泪膜破裂时间（BUT）和睑板腺评估。使用体内共聚焦显微镜（IVCM）来量化角膜神经纤维密度（CNFD）、神经迂曲度和DC密度。此外，还应用失眠严重程度指数（ISI）来评估睡眠障碍的严重程度。

**结果**
与对照组相比，患有睡眠障碍的DED患者表现出显著更高的OSDI得分和更低的SIT结果（P < 0.05）。IVCM分析显示，睡眠障碍组的CNFD显著降低（11.05 ± 1.65 mm/mm2 vs 13.05 ± 1.44 mm/mm2），而DC密度显著升高（中位数45 vs 28.5个细胞/mm2，P < 0.05）。相关性分析表明，CNFD与PSQI（r = -0.27）和ISI（r = -0.41）呈负相关，而DC密度与这些睡眠指标呈强正相关（P < 0.001）。进一步的多变量线性回归分析显示，SIT是CNFD的正向预测因子，ISI得分是DC密度增加的独立风险因素。

**结论**
睡眠障碍与DED患者的泪液分泌减少、角膜神经纤维丢失和免疫细胞浸润增加显著相关。这些发现表明，整体睡眠质量是角膜微环境的关键决定因素，应纳入干眼症的全面管理中。

**1. 引言**
干眼症（DED）是一种复杂的慢性眼表疾病，由泪膜稳态失衡引起，临床表现包括视觉波动、眼部不适和明显的泪液不稳定[1]。随着数字屏幕使用的增加和生活方式的变化，DED的发病率在全球范围内上升，严重影响患者的生活质量和心理健康[2,3]。传统上，DED的临床管理主要采用以泪液为中心的疗法来缓解症状和恢复眼表稳态[4]，包括使用人工泪液等润滑剂，以及热敷、眼睑按摩、眨眼练习和眼睑湿巾等物理干预措施。对于更严重的病例，常使用Omega-3补充剂和抗炎眼药水（如Lifitegrast或Cyclosporine）等药物治疗，或采用泪点塞、巩膜镜片、睑板腺热脉冲治疗和强脉冲光（IPL）等先进疗法[5,6]。

然而，新兴证据表明，DED的管理应超越眼表层面，关注系统性疾病——特别是睡眠障碍和焦虑、抑郁等心理因素——已成为全面患者护理不可或缺的一部分[7]。DED的发病机制越来越多地被认为是一个涉及泪膜不稳定、高渗性和眼表炎症的自我维持的“恶性循环”[8,9]。这一循环的核心是眼表的神经生物学改变，尤其是角膜基底神经丛（SNP）的变化[10]，这对于理解疾病的慢性过程至关重要。在涉及的系统因素中，睡眠质量作为一个基本生理过程越来越受到重视，其紊乱与眼表病理密切相关[11]。长期睡眠不足可能导致泪腺功能障碍并升高全身促炎细胞因子，进一步加重眼表损伤[12,13]。

角膜具有人体最高的神经纤维密度之一，在维持上皮完整性、促进伤口愈合和调节反射性泪液分泌方面起着重要作用[14]。虽然先前的研究已经描述了DED患者的CNFD减少和DC数量增加的现象，表明存在神经炎症状态[15,16,17]，但这些微结构变化的具体系统驱动因素仍不明确。体内共聚焦显微镜（IVCM）提供了一种高分辨率、无创的方法，可以实时量化神经形态和免疫细胞活动的准组织学变化[18]。因此，这项基于医院的横断面研究旨在探讨DED患者的睡眠质量指标与角膜微结构改变之间的相关性。通过将IVCM与经过验证的睡眠评估工具（包括匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和失眠严重程度指数（ISI）相结合，我们试图确定睡眠障碍是否是角膜神经退化和树突状细胞激活的独立驱动因素。我们的发现可能为DED的综合管理提供新的临床证据，强调将整体睡眠健康纳入眼科实践。

**2. 患者和方法**
**2.1. 研究人群**
这项基于医院的横断面研究于2024年8月至2025年10月在南京大学附属鼓楼医院进行。研究方案得到了医院伦理委员会的批准（伦理批准编号：2024-729-02），并严格遵循赫尔辛基宣言的原则。在详细解释研究目的和方案后，从每位参与者处获得了书面知情同意。所有参与者均符合干眼症（DED）的诊断标准。共招募了60名成年人（≥18岁），并根据他们的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分分为两组：对照组（38只眼睛）包括没有临床睡眠障碍的DED患者（PSQI ≤ 5），睡眠障碍组（22只眼睛）包括伴有睡眠障碍的DED患者（PSQI > 5，症状持续时间≥6个月）。

干眼症（DED）的诊断基于《中国干眼症专家共识：定义和分类》（2023年）[20]。如果参与者出现特征性主观症状（如干燥、异物感、灼热感、疲劳、不适、红眼或视力模糊），并通过CDEQ（中国干眼问卷）评分≥7或OSDI评分≥13，并且伴有以下情况之一，则被诊断为DED：(i) 显著的泪膜功能障碍（FBUT ≤ 5秒，NIBUT < 10秒，或Schirmer I ≤ 5毫米/5分钟）；或(ii) 轻度至中度功能障碍（5秒 < FBUT ≤ 10秒，10秒 ≤ NIBUT < 12秒，或5毫米/5分钟 < Schirmer I ≤ 10毫米/5分钟），同时存在明显的眼表损伤（角膜/结膜荧光素染色≥5个斑点）。

**排除标准**
- 佩戴隐形眼镜者
- 眼部过敏者
- 患有炎症性眼病（非DED）者
- 过去12个月内接受过眼部手术者
- 使用皮质类固醇者
- 检查前2小时内使用过人工泪液者
- 影响泪液产生的系统性疾病（如Graves’眼病、系统性结缔组织疾病或Sj?gren综合征）
- 有精神或认知障碍，影响有效沟通者

**2.2. 睡眠和失眠评估**
使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估整体睡眠质量，该工具用于评估一个月内的睡眠模式。PSQI包含19个条目，分为七个自我报告的组成部分：主观睡眠质量、入睡潜伏期、睡眠持续时间、睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物使用和日间功能障碍。每个组成部分的得分范围为0到3分，总分范围为0到21分；分数越高表示睡眠质量越差[21]。

同时，使用失眠严重程度指数（ISI）来量化失眠症状的严重程度。ISI评估七个核心的睡眠障碍领域：入睡潜伏期、睡眠维持困难、早醒、对当前睡眠模式的满意度、日间功能受损、他人对问题的察觉度以及与睡眠相关的担忧/痛苦。回答采用5点李克特量表，总分范围为0到28分。根据既定标准，分数分为：0–7（无临床显著失眠）、8–14（亚阈值失眠）、15–21（中度临床失眠）和22–28（重度临床失眠）。

**2.3. 眼表疾病指数（OSDI）**
所有参与者在临床检查前填写了OSDI问卷，以评估与DED相关的症状频率和功能性视觉障碍[22]。最终得分范围为0到100分，计算方法为：回答总和乘以100，再除以回答问题的总数和4的乘积。因此，总分越高表示眼表病理越严重。严重程度分为：0–12（无症状）、13–22（轻度）、23–32（中度）和33–100（重度）。

**2.4. 干眼症的临床评估**
临床检查按以下顺序进行：
**2.4.1. 泪膜破裂时间（BUT）**
使用0.9%生理盐水的无菌荧光素条（天津敬明新技术发展有限公司）湿润下穹窿结膜。指导参与者眨眼以分散染料。记录角膜上第一个干燥斑点出现的时间，计算三次测量的平均值。

**2.4.2. 角膜荧光素染色（CFS）**
将角膜表面分为四个区域，每个区域的染色强度分为0（无染色）、1（< 5个斑点）、2（> 5个斑点）和3（弥漫性染色/斑块）。记录总得分（最高12分）。

**2.4.3. Schirmer I试验（SIT）**
不使用局部麻醉，将校准的滤纸条（敬明，中国）插入下穹窿的侧三分之一处并保持5分钟。测量湿润区域的长度（毫米）。

**2.5. 自动化眼表分析**
使用非接触式眼表分析仪（DA-3，重庆尚邦医疗设备有限公司）评估泪膜高度（TMH）和睑板腺的形态特征。
**2.5.1. 睑板腺质量**
根据分泌物清晰度评分：1（清晰）、2（浑浊）、3（颗粒状）和4（牙膏状）[23]。

**2.5.2. 睑板腺分泌能力**
通过对眼睑施加数字压力来量化分泌能力。评分系统从0（容易分泌无阻力）到3（需要较大数字压力），中间值为1（轻度）和2（中度）[23]。

**2.5.3. TMH**
在下眼睑边缘自动测量；TMH ≤ 0.2毫米被视为DED的阈值[24]。

**2.5.4. 结膜充血**
自动分级：0（无）、>0–1（轻度）、≥1–2（中度）和≥2–3（重度）。

**2.6. 体内共聚焦显微镜（IVCM）**
使用海德堡视网膜断层扫描仪III（Heidelberg Engineering GmbH，德国）和Rostock角膜模块（RCM）进行角膜体内共聚焦显微镜（IVCM）检查。该系统提供高分辨率的冠状图像（384 × 384像素），覆盖400 × 400 μm的面积。在0.4%盐酸奥布卡因局部麻醉后，将无菌Tomocap放置在物镜上，并使用0.2%卡波姆凝胶作为耦合介质。在20–80 μm深度处以15 fps的帧率捕获基底神经丛（SNP）的图像。每个区域由一名经验丰富的技术人员执行三次不重叠的扫描。

**2.7. IVCM图像处理**
使用ImageJ软件（美国国立卫生研究院）进行图像分析，并结合NeuronJ插件进行量化。参数包括：
**2.7.1. 角膜神经纤维密度（CNFD）**
在0.16 mm2的视野内量化神经纤维长度，并归一化为每平方毫米的纤维数量（n/mm2）（图2A）。

**下载：高分辨率图像（567KB）**
**下载：全尺寸图像**

**图1. 有无睡眠障碍的干眼症（DED）患者的睑板腺形态。**
A和B为无睡眠障碍的DED患者上眼睑的代表性红外睑板腺图像；C和D为有睡眠障碍的DED患者上（C）和下（D）眼睑的代表性图像。总体而言，有睡眠障碍的DED患者表现出更严重的睑板腺开口阻塞。C图中的箭头指示睑板腺开口处的牙膏状阻塞物。

**下载：高分辨率图像（437KB）**
**下载：全尺寸图像**

**图2. 角膜基底神经丛（SNP）的代表性IVCM图像和形态测量分析。**
A为无睡眠障碍的DED患者（PSQI ≤ 5）的SNP代表性IVCM图像。B为有睡眠障碍的DED患者（PSQI > 5）的SNP代表性IVCM图像。使用HRT III RCM体内共聚焦显微镜（海德堡工程，德国）捕获神经结构。在检查过程中，扫描中央角膜以获得SNP层的高分辨率准组织学图像（400 × 400 μm）。如图所示，睡眠障碍组（B）的角膜神经纤维密度显著降低，神经碎片化增加，与对照组（A）相比。通过ImageJ软件（使用NeuronJ插件）处理和追踪的神经图像被标记为绿色，以可视化纤维的连续性和方向。此外，在睡眠障碍组中观察到激活的树突状细胞（DCs）的积累，这些细胞以其明亮的分支状细胞体为特征（用红色箭头表示），反映了眼表神经炎症状态的加剧。2.7.2. 神经弯曲度弯曲度指数是根据神经的实际路径长度与其起点和终点之间的欧几里得距离之比计算得出的。2.7.3. 树突状细胞（DC）密度每单位面积的DC数量（细胞/平方毫米）被量化。所有数据都是基于三张代表性图像的平均值记录的（图2B）。2.8. 统计分析所有统计分析均使用SPSS软件（版本25.0；IBM公司，美国阿蒙克）进行。Shapiro-Wilk检验用于评估连续变量的正态性。符合正态分布的数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示，并通过独立样本t检验进行比较。非正态分布的数据使用Mann-Whitney U检验进行分析。变量之间的相关性通过Pearson或Spearman等级相关分析进行评估。构建了多元线性回归模型以识别与CNFD和DC密度相关的独立因素。P值< 0.05被认为具有统计学意义。3. 结果在年龄或性别方面，两组之间没有观察到显著的统计差异（p = 0.24和p = 0.93；表1）。表1. 患者的描述性信息。变量对照组（n=38）睡眠障碍组（n=22）年龄42.92±7.62 45.18±5.800.24性别（男/女）16/22 9/130.93TMH（毫米）0.21±0.05 0.18±0.060.05NIBUT（秒）4.07±1.52 3.95±1.530.82SIT（毫米）6.87±1.82 4.64±1.82<0.001*睑板腺质量1（0,3）2（2,3）<0.001*睑板腺表达能力1（0,2）2（1,2.25）0.12CFS1（0,2）1.5（1,2）0.1CCS1（1,3）2（1,3）0.11OSDI30.5（23.75,35.75）34（29,41.5）0.04*PSQI4（2,6.25）11（7,13.25）0.00*ISI4.55±2.56 12.39±3.510.00*SNP13.05±1.44 11.05±1.65<0.001*CNFT1.08±0.25 1.06±0.120.93DC28.5（20,36）45（34,55）0.00*M：男性；F：女性；TMH：泪膜高度；NIBUT：非侵入性泪膜破裂时间；SIT：Schirmer I测试；CFS：角膜荧光素染色；CCS：结膜充血评分；OSDI：眼表疾病指数；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；ISI：失眠严重程度指数；ns：无统计学意义；SNP：基底神经丛；DCs：树突状细胞；CNFT：角膜神经纤维弯曲度；*p<0.053.1. 组间眼表参数的比较在泪膜高度（TMH）和非侵入性泪膜破裂时间（NIBUT）方面，睡眠障碍组与对照组之间没有显著差异（P > 0.05）。相反，睡眠障碍组的Schirmer I测试（SIT）评分显著低于对照组（P < 0.05）。此外，睡眠障碍组的睑板腺分泌质量显著增加（P < 0.05）。然而，两组之间的睑板腺表达能力、角膜荧光素染色（CFS）评分或结膜充血评分没有显著差异（P > 0.05）。值得注意的是，睡眠障碍组的眼表疾病指数（OSDI）评分显著高于对照组（P < 0.05）（表1）。3.2. 角膜神经纤维密度、弯曲度和树突状细胞密度对照组的角膜神经纤维密度（CNFD）为13.05±1.44毫米/平方毫米，而睡眠障碍组为11.05±1.65毫米/平方毫米，显示睡眠障碍患者的CNFD显著降低（P < 0.05）。角膜神经弯曲度在对照组为1.08±0.25，睡眠障碍组为1.06±0.12，两组之间没有显著差异（P > 0.05）。关于免疫细胞活性，对照组的中位树突状细胞（DCs）密度为28.5（20, 36）细胞/平方毫米，而在睡眠障碍组显著更高，为45（34, 55）细胞/平方毫米（P < 0.05）。这些结果表明，睡眠障碍患者的角膜微结构发生了显著变化，表现为神经纤维密度降低和DC浸润增加（表1）。3.3. 临床参数与IVCM发现的相关性分析相关性分析显示，CNFD与年龄、TMH、NIBUT、睑板腺表达能力、CFS评分或OSDI没有显著相关性。相反，CNFD与SIT评分呈显著正相关（r = 0.38，P < 0.05）。然而，它与睑板腺分泌质量（r = -0.34，P < 0.05）和结膜充血（r = -0.27，P < 0.05）呈负相关。此外，CNFD与睡眠障碍指标（特别是PSQI（r = -0.27，P < 0.05）和ISI（r = -0.41，P < 0.05）呈显著负相关。对于树突状细胞，DC密度与年龄、TMH、NIBUT、睑板腺表达能力、CFS、OSDI或结膜充血没有显著相关性。然而，DC密度与SIT结果呈显著负相关（r = -0.28，P < 0.05），并与睑板腺分泌质量呈正相关（r = 0.38，P < 0.05）。DC密度还与睡眠评估指标PSQI和ISI呈显著正相关（r = 0.44，P < 0.001和r = 0.46，P < 0.001）（表2）。表2. IVCM评分与干眼和睡眠参数之间的相关性。变量SNPDCrpRpRp年龄-0.130.31-0.070.58TMH0.020.87-0.070.60NIBUT-0.020.89-0.010.95SIT0.380.002*-0.280.03*睑板腺质量-0.340.01*0.380.003*睑板腺表达能力0.010.93-0.230.08CFS-0.140.230.220.09CCS-0.270.04*0.060.62OSDI-0.220.080.090.49PSQI-0.270.03*0.440.00*ISI-0.410.001*0.460.00*TMH：泪膜高度；NIBUT：非侵入性泪膜破裂时间；SIT：Schirmer I测试；CFS：角膜荧光素染色；CCS：结膜充血评分；OSDI：眼表疾病指数；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；ISI：失眠严重程度指数；*p<0.053.4. 多元线性回归分析构建了一个以角膜CNFD为因变量，SIT、睑板腺质量、结膜充血评分、PSQI和ISI为自变量的多元线性回归模型。该模型具有统计学意义（F = 4.035，P = 0.0035），决定系数R2 = 0.270（调整后的R2 = 0.205）。结果表明，SIT结果对CNFD有显著正向影响（表3）。表3. SNP效应的多元线性回归分析。变量βSE95% CItpSIT0.260.120.03至0.492.230.03*睑板腺质量-0.410.27-0.96至0.131.530.13CCS-0.520.33-1.12至0.151.570.12PSQI0.060.08-0.10至0.210.740.46ISI-0.070..06-0.19至0.051.190.24SIT：Schirmer I测试；CCS：结膜充血评分；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；ISI：失眠严重程度指数；*p<0.05同样，也建立了以SIT、睑板腺质量、PSQI和ISI为自变量的角膜DC密度的多元线性回归模型。该模型也具有统计学意义（F = 6.195，P = 0.0003），R2 = 0.310（调整后的R2 = 0.261）。回归分析显示，ISI评分是角膜DC密度的显著正向预测因子（表4）。表4. DCs效应的多元线性回归分析。变量βSE95% CItpSIT-0.580.76-2.09至0.940.760.45睑板腺质量0.861.75-2.66至4.370.490.63PSQI0.640.51-0.38至1.661.250.22ISI0.780.380.02至1.542.070.04*SIT：Schirmer I测试；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；ISI：失眠严重程度指数；*p<0.054. 讨论本研究详细探讨了系统睡眠质量与干眼症（DED）患者角膜微环境之间的相互作用。我们的发现表明，患有睡眠障碍的DED患者表现出更严重的眼部症状、泪液分泌减少和睑板腺质量下降。重要的是，体内共聚焦显微镜（IVCM）的使用揭示了这些临床表现伴随着显著的微结构改变，特别是角膜神经纤维密度（CNFD）的降低以及树突状细胞（DC）浸润的显著增加。多元回归分析进一步强调，失眠严重程度（通过ISI测量）是角膜DC密度增加的独立预测因子。此外，睡眠障碍患者中观察到的睑板腺分泌质量下降表明睡眠不足影响了泪膜中的脂质层。这可能是由于激素失衡或系统性炎症细胞因子的升高，从而加剧了睑板腺功能障碍（MGD），进而增加了蒸发性水分流失。由此产生的泪膜不稳定和高渗透压创造了不利于眼表的环境，引发了眼表损伤的连锁反应。眼表是一个由神经系统和内分泌系统共同调节的复杂功能单元，这两个系统都对睡眠模式非常敏感[25,26]。在本研究中，睡眠障碍组的SIT评分显著低于对照组，这加强了先前的证据，即睡眠剥夺会引发泪腺功能障碍[27]。这些发现与Lin等人的观察结果一致[28]，他们表明睡眠质量受损与泪膜稳定性下降和眼表不适感增强密切相关。从机制上讲，睡眠对于维持自主神经系统的稳态完整性至关重要。因此，睡眠障碍可能会扰乱泪液产生的副交感神经调节或触发系统性氧化应激，最终导致泪液分泌减少[29,30]。本研究的一个关键发现是，患有睡眠障碍的DED患者的CNFD显著降低。角膜基底神经在维持角膜上皮完整性和调节泪液分泌反射中起着至关重要的作用[31,32]。我们观察到SIT与CNFD之间存在正相关，回归模型证实SIT是神经密度的正向预测因子。这表明可能存在一个“恶性循环”：睡眠障碍减少了泪液分泌，导致眼表高渗透压和炎症微环境，最终导致角膜神经纤维丢失或损伤。在本研究中，我们使用角膜神经纤维密度（CNFD）作为主要指标来表征DED患者的基底神经丛变化。然而，重要的是要认识到IVCM提供的多种参数。正如现有文献中所指出的，角膜神经纤维长度（CNFL，毫米/平方毫米）通常被认为是一个更敏感和可靠的指标，用于检测早期周围神经损伤，因为它反映了轴突网络的总体结构完整性，而不仅仅是纤维的数量[33,34]。虽然我们的发现显示睡眠障碍与CNFD降低之间存在显著相关性，但包括CNFL和神经分支密度（CNBD）可能会提供更全面的DED相关神经结构退化的描述。本研究依赖于CNFD，因为它在反映总体形态学损失方面具有可靠性；然而，缺乏CNFL数据是一个局限性。未来的研究应包括一套完整的自动化形态测量参数——包括CNFL、CNBD和精细的弯曲度指数——以更精确地描绘角膜表面的神经炎症表型及其对系统健康因素（如睡眠质量）的敏感性。相反，这些感觉纤维的丧失可能会进一步削弱补偿性泪液产生的反馈循环，加剧水分缺乏。这种神经-蒸发循环解释了为什么睡眠障碍组的患者报告的OSDI评分显著更高。角膜DCs是专业的抗原呈递细胞，是眼表炎症的敏感标志物[35,36]。我们的数据显示，睡眠障碍组的DC密度显著较高，并与PSQI和ISI评分呈正相关。有趣的是，多元线性回归将ISI确定为DC密度增加的独立风险因素。这意味着失眠的严重程度直接与眼表的免疫激活水平相关。这种关联的生物学机制可能涉及睡眠剥夺的系统效应。缺乏睡眠已知会使免疫系统向促炎状态转变，增加循环中的细胞因子水平，如IL-1β、IL-6和TNF-α[37,38]。这些系统变化促进了DCs从角膜边缘区域向中央角膜的成熟和向心迁移。这种免疫细胞的流入导致了慢性神经炎症状态，其中激活的免疫细胞与受损的神经末梢之间的相互作用释放了神经肽，进一步敏化了眼表。这一过程有效地 bridged 了系统睡眠健康与局部角膜病理之间的差距。睡眠、神经损失和炎症之间的强烈关联突显了全面管理DED的必要性。对于许多患者来说，DED不仅仅是眼睛的局部状况，而是全身生理失衡的表现。我们的发现表明，对于那些表现出严重角膜神经损失或持续炎症迹象（如高DC密度）且对标准局部治疗无反应的DED患者，临床医生应优先筛查潜在的睡眠障碍。改善睡眠卫生或解决临床失眠可能是稳定眼表微环境的重要辅助疗法。通过恢复系统稳态，可能打破炎症和神经损伤的恶性循环，从而促进角膜神经丛的再生并改善患者的整体预后。这项研究强调，关注系统睡眠健康不仅是一种生活方式建议，而且是预防和治疗DED相关眼表并发症的关键临床干预措施。此外，泪膜的动态稳定性与眨眼模式密切相关，而本研究并未明确量化眨眼模式。众所周知，DED患者的眨眼频率和眼睑闭合质量经常发生变化[39]。值得注意的是，睡眠剥夺已被报道会加剧这些异常情况，通常会导致眨眼频率增加作为对眼表干燥的补偿机制；或者相反，由于神经肌肉疲劳，导致眨眼频率降低和眨眼不完全[40]。睡眠时眼睑闭合不完全（睑裂闭合不全）或清醒时眨眼质量差会显著增加泪液蒸发损失，进一步加重眼表的炎症反应。虽然我们的研究主要关注CNFD和SIT等形态学和功能参数，但改变的眨眼动态对观察到的微结构变化的潜在影响也不能忽视。未来结合高速视频角膜地形图来评估眨眼频率和眼睑闭合完整性的研究将提供更全面的理解，揭示睡眠障碍如何通过神经和机械途径影响眼表。

5. 限制
本研究存在几个局限性。首先，横断面设计无法确定睡眠障碍与角膜神经改变之间的因果关系；需要前瞻性纵向研究来验证睡眠干预是否能促进CNFD的恢复。其次，样本量较小可能会限制研究结果的普遍性。第三，ICVM虽然可以描述形态学变化，但并不能直接反映功能损伤。缺乏感觉数据（例如Cochet-Bonnet或Belmonte感觉测量法）使得无法全面了解神经功能状态。由于缺乏功能性数据（如角膜感觉测量），我们无法全面了解研究队列中的神经功能状况。未来的研究应结合高分辨率成像和功能性感觉测试，以更全面地描述有睡眠障碍的干眼症患者的角膜神经炎症状况。最后，一些潜在的混杂因素（如生活方式因素）尚未得到充分探讨，并且睡眠评估没有使用多导睡眠监测等客观指标。未来的研究应结合高分辨率成像、功能性测试和客观睡眠监测。

6. 结论
总之，睡眠障碍与干眼症患者的泪液分泌减少、睑板腺质量下降、角膜神经纤维丢失以及炎症细胞浸润增加显著相关。这些发现表明，睡眠质量是影响角膜微环境的关键因素，在干眼症的全面诊断和治疗中应予以考虑。

伦理声明
涉及人类参与者的研究已获得南京中医药大学附属医院的审查和批准。患者/参与者提供了书面知情同意书以参与本研究。

作者贡献
所有列出的作者都对这项工作做出了实质性、直接和智力上的贡献，并同意其发表。

数据可用性声明
本研究中的数据可向通讯作者索取。

CRediT作者贡献声明
李媛媛：正式分析、数据管理。
朱丹丹：撰写——初稿、正式分析、数据管理、概念化。
丁宁：撰写——审阅与编辑、软件使用、资金获取、概念化。