通过光学相干断层扫描血管造影评估晚发性胎儿生长受限中的母体视网膜和脉络膜微血管改变

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Maternal Retinal and Choroidal Microvascular Alterations in Late-onset Fetal Growth Restriction Assessed by Optical Coherence Tomography Angiography

　　阿里·波塔（Ali Pota）|古尔·阿尔坎·布尔布尔（Gül Alkan Bülbül）|阿胡·科尔库特（Ahu Korkut）|杰姆·亚萨尔·桑哈尔（Cem Ya?ar Sanhal）|奇希尔·埃尔坎·波塔（?isil Erkan Pota）|梅赫梅特·埃尔坎·多安（Mehmet Erkan Do?an）
土耳其安塔利亚凯佩兹州立医院（Antalya Kepez State Hospital）妇产科

**摘要**
胎儿生长受限（FGR）是一种常见的妊娠并发症，会导致不良的围产期结局和长期的发育风险。除了胎盘功能不全外，越来越多的证据表明，母体的系统性和微血管改变也可能对其病理生理学机制有所贡献。光学相干断层扫描血管造影（OCTA）能够无创地评估视网膜微血管，并可能为FGR妊娠中的母体微血管改变提供见解。

**目的**
评估晚期发生的FGR妊娠中母体视网膜和脉络膜的微血管变化，并探讨这些变化与多普勒超声参数之间的关系。

**方法**
共纳入25名患有孤立性晚期FGR的孕妇和30名胎儿发育符合孕周（AGA）的健康孕妇。使用OCTA成像技术测量视网膜和脉络膜的厚度、表层和深层毛细血管丛的血管密度以及黄斑无血管区（FAZ）的面积。同时记录脐动脉（UA）和中脑动脉（MCA）的搏动指数（PI），并计算脑胎盘比率（CPR）。

**结果**
与AGA组相比，晚期FGR组的FAZ面积显著增大，表层和深层毛细血管丛的血管密度降低（p=0.004、p=0.019、p=0.022）。FGR组的脉络膜厚度也显著较低（p=0.022）。脐动脉PI与深层毛细血管丛血管密度之间存在正相关（p=0.030，r=0.486）。两组之间的脉络膜毛细血管密度无显著差异（p=0.928）。

**结论**
OCTA检测到的晚期FGR母体视网膜血管变化可能反映了母体血流动力学的适应障碍，有助于了解其潜在的病理生理机制。

**1. 引言**
胎儿生长受限（FGR）影响约7-10%的妊娠，定义为胎儿未能达到其遗传决定的生长潜力，与不良的围产期结局和长期发育后遗症（包括心血管、代谢和神经系统疾病）的风险增加有关[1,2]。根据母胎医学协会（SMFM）的定义，当估计的胎儿体重（EFW）和/或腹围（AC）低于孕周的第10百分位数时，即可诊断为FGR[3]。临床上，FGR分为早期发病（妊娠32周前诊断）和晚期发病（妊娠32周及以后诊断）两种类型[3]。胎盘功能障碍会导致胎儿缺氧、营养不足和不良的围产期结局，临床表现取决于疾病的严重程度和发生时间。在早期FGR中，显著的胎盘灌注异常会导致脐动脉（UA）阻力增加，在严重情况下会出现舒张期血流消失或反向[4]。相比之下，晚期FGR越来越多地被认为与母体血流动力学适应不良有关，而非单纯的胎盘功能不全。在这些妊娠中，由于心输出量减少和全身血管阻力增加，尽管早期胎盘发育相对正常，但仍可能导致胎盘灌注不足[5]。因此，灌注异常通常较轻，主要影响氧气传输而非血流本身，最终引发胎儿循环重新分布（脑部优先供血）。因此，晚期FGR的多普勒检查结果往往不明显，常规指标如UA和中脑动脉（MCA）的搏动指数可能在胎盘功能障碍存在的情况下仍处于正常范围内[6]。

光学相干断层扫描血管造影（OCTA）是一种新近引入的无创、非接触技术，可以可视化脉络膜和视网膜的微血管循环[7,8]。通过检测红细胞在脉络膜和视网膜血管中的运动，OCTA能够成像毛细血管网络和外层视网膜[7,8]。它提供了测量亚临床视网膜血管变化的机会，并能够对视网膜微血管进行深度分辨的量化[2]。由于其高重复性和可重复性，这项先进技术可以揭示临床上无法检测到的细微结构变化[9]。在先前的研究中，OCTA检测到的子痫前期妊娠患者的母体视网膜血管变化与健康妊娠患者不同[10],[11],[12]。在这方面，OCTA可能能够无创地评估视网膜微血管循环，从而间接反映晚期FGR中的母体血流动力学适应不良，并有助于更好地理解其潜在的病理生理机制。

**2. 材料与方法**
2.1. 研究人群
这项前瞻性观察性病例对照研究获得了xxx大学医院（批准编号：KAEK 907）当地伦理委员会的批准，并符合《赫尔辛基宣言》规定的伦理标准。所有符合纳入标准并同意参与研究的受试者均签署了知情同意书。研究共纳入25名被诊断为晚期FGR的孕妇和30名胎儿发育符合孕周（AGA）的健康孕妇。妊娠年龄根据末次月经计算，并通过孕早期头臀长测量进行确认。使用Voluson E8超声系统（频率范围2-5 MHz）进行超声检查。在确认胎儿存活后，根据头部围径（HC）、腹围（AC）和股骨长度（FL）使用Hadlock-3公式计算胎儿体重（EFW）。在胎儿无活动的情况下，记录脐动脉（UA）和中脑动脉（MCA）的脉冲波多普勒速度波形，保持多普勒探测角度接近零且始终低于30度。每条血管至少记录三个连续的心周期数据。脑胎盘比率（CPR）通过MCA搏动指数（PI）与UA PI的比值计算得出。

2.2. 眼科检查
所有参与者均接受了眼科检查，包括轴长（AL）测量（IOLMASTER 500，Carl Zeiss Meditec，德国）、屈光度测量（Nidek ARK-700A，日本）、眼内压（IOP，NIDEK NT-2000，日本）、前段和后段的裂隙灯检查、扫频源OCT和OCTA成像（DRI OCT Triton；Topcon，东京，日本）。为避免日间变化的影响，测量由同一位眼科医生在上午11-12点之间进行。

2.3. 光学相干断层扫描血管造影
OCT和OCTA扫描由一位经验丰富的操作员完成。评估扫描质量，质量值低于60的图像被排除在研究之外。该设备具有2.6 μm（微米）的横向和轴向分辨率、1050 nm（纳米）的波长以及每秒100,000次扫描的速度。使用IMAGEnet 6程序（版本1.31.17967）和3×3 mm SS-OCTA软件进行OCTA扫描。OCTA扫描中，测量了所有血管密度值，包括表层毛细血管丛（SCP）、深层毛细血管丛（DCP）和脉络膜毛细血管丛（CC）的血管密度（VD），以及黄斑无血管区（FAZ）的面积（图1）。内置软件提供了黄斑区域和黄斑周围区域的SVD和DVD数据（图2）。

**3. 结果**
晚期FGR组的FAZ面积显著增大，表层和深层毛细血管丛的血管密度降低（p=0.004、p=0.019、p=0.022）。FGR组的脉络膜厚度也显著较低（p=0.022）。脐动脉PI与深层毛细血管丛血管密度之间存在正相关（p=0.030，r=0.486）。两组之间的脉络膜毛细血管密度无显著差异（p=0.928）。

**4. 结论**
OCTA在晚期FGR中检测到的母体视网膜血管变化可能反映了母体血流动力学的适应障碍，有助于了解其潜在的病理生理机制。为了比较连续变量，对于非正态分布的数据使用了Mann-Whitney U检验，而对于正态分布的数据则使用了独立t检验。Spearman等级相关系数用于检查变量之间的关联。p值小于0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果
本研究包括了25名患有晚期FGR（胎儿生长受限）的孕妇，这些孕妇没有其他系统性疾病或胎儿异常，以及30名在妊娠晚期被监测为AGA（胎龄适宜）的健康孕妇。两组在年龄、AL（轴长）、IOP（眼内压）和妊娠周数方面没有显著差异（p>0.05）。FGR组的流产次数在统计学上显著更高（p=0.043）。人口统计数据总结在表1中。

表1. 两组的人口统计数据比较。数据以中位数±标准差（最小值-最大值）表示。
FGR：胎儿生长受限
AGA：胎龄适宜
IOP：眼内压
n：数量

FGR组（n=25）AGA组（n=30）
p值
年龄（岁）29.13±6.13 1.1±5.4 0.221
轴长（mm）23.59±0.76 23.35±0.75 0.587
IOP（mmHg）14.5±2 15±2.9 0.137
妊娠周数34±3.4（32-39）33.4±1.9（31-36）0.230
妊娠次数（次）2.13±1.3 1.67±0.84 40.275
流产次数（次）0.48±0.99 40.07±0.25 40.043

在FGR孕妇中，平均AC百分位数为1.8±0.37（1-2）。胎儿估计体重（EFW）为2021±497克，位于6.4±6.6百分位数之间。平均脐动脉PI为0.94±0.21（0.52-1.36），平均MCA PI为1.6±0.35（1.1-2.59），平均CPR为0.58±0.15（0.34-0.85）。研究中没有任何孕妇表现出脐动脉舒张期血流丧失、脐动脉舒张期血流逆转、A波缺失或脐静脉（DV）中A波逆转的情况。

在OCT测量中，两组之间的视网膜、RNFL（视网膜神经纤维层）和GCL（神经节细胞层）厚度没有显著差异（表2）。当检查上、下、鼻侧和平均值时，FGR组的脉络膜厚度显著较低（p<0.05）。在OCTA结果中，FGR组的FAZ（黄斑无血管区）面积显著更宽，表层和深层血管丛、中央和黄斑周围区域的血管密度显著较低（p<0.05）（图3）。两组之间的脉络膜毛细血管密度没有显著差异（表2）。

表2. FGR（胎儿生长受限）组和AGA（胎龄适宜）组之间的FAZ（黄斑无血管区）面积、表层和深层毛细血管丛血管密度、脉络膜毛细血管、视网膜和脉络膜厚度的比较。数值以平均值±标准差表示。具有统计学意义的值用粗体表示。
RNFL：视网膜神经纤维层
GCL：神经节细胞层

FGR组（平均值±标准差）AGA组（平均值±标准差）
p值
FAZ面积（μm2）362±84 300±67 0.004*
表层毛细血管丛
中央17±31 19±30.019*
颞侧46±24 6±2.9 0.815*
上侧47±44 8±40.349*
下侧45±54 7±30.786**
鼻侧45±34 4±20.372*
平均值40±24 1±20.760**
深层毛细血管丛
中央15±22 22±12 0.022**
颞侧46±34 8±30.019*
上侧49±35 2±70.021**
下侧44±10 50±40.005**
鼻侧47±24 8±30.05*
平均值40±24 4±2<0.001**

FGR组（平均值±标准差）AGA组（平均值±标准差）
p值
视网膜厚度（μm）239.48±22 238.63±29 0.795**
颞侧290±22 298±15 0.124*
上侧305±31 309±16 0.914**
下侧298±35 309±16 0.190**
鼻侧301±28 313±13 0.047**
平均值287±24 294±120.419**
RNFL厚度（μm）8±48±40.625**
颞侧22±42 3±70.619**
上侧29±32 7±60.227*
下侧28±12 30±80.105**
鼻侧34±32 5±30.482**
平均值24±82 2±30.636**
GCL厚度（μm）49±94 8±110.862**
颞侧81±13 84±90.434**
上侧87±15 89±100.950**
下侧84±16 89±90.285**
鼻侧86±13 88±160.180**
平均值77±12 80±60.424**
脉络膜厚度（μm）285±51 311±590.102**
颞侧291±47 308±710.300**
上侧277±58 315±720.049**
下侧274±67 318±710.028**
鼻侧263±57 294±530.048**
平均值274±53 309±540.022**

独立样本t检验
Mann-Whitney U检验

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图3. 从胎儿生长受限（FGR）组和胎龄适宜（AGA）组中央区域获取的黄斑无血管区（FAZ）面积、表层和深层毛细血管丛血管密度（VD）测量的图形比较。在光学相干断层扫描血管造影（OCTA）结果中，FGR组的FAZ面积显著更宽，表层和深层血管丛、中央和黄斑周围区域的血管密度显著较低（p<0.05）。

在相关性分析中，发现AC百分位数与EFW之间存在正相关（p: 0.021, r: 0.587）。脐动脉PI与深层毛细血管丛VD之间也存在正相关（p: 0.030, r: 0.486）（图4）。

4. 讨论
在我们的研究中，我们将晚期FGR妊娠与AGA妊娠进行了比较，观察到FGR组在母体OCTA上的FAZ面积增加，同时表层和深层毛细血管丛的血管密度降低。FGR组的脉络膜厚度也比AGA组低。这些发现表明，晚期FGR与母体视网膜和脉络膜的微循环变化有关。

与早期FGR不同，晚期FGR主要与母体心血管对妊娠的适应不良有关，而不是原发性胎盘侵袭缺陷。在正常妊娠中，增加的心输出量和降低的全身血管阻力确保了足够的胎儿-胎盘灌注。然而，在晚期FGR中，这种生理适应似乎受损，导致母体血流动力学特征为心输出量减少、每搏输出量减少和全身血管阻力增加，从而在整个妊娠期间保持相对“非妊娠状态”的稳定模式。由于这种适应不良，早期妊娠中结构正常的胎盘无法满足第二和第三孕期的增加的代谢需求。这导致胎盘灌注不足，进而引起绒毛成熟延迟、绒毛间隙灌注不良和相对缺氧[5,23]。在微血管水平上，这些血流动力学变化可能破坏自主调节机制，导致血管结构和灌注的可测量变化。视网膜微循环作为一个成熟的自主调节系统，可以作为母体血管适应的敏感指标，我们的发现支持这些变化反映了晚期FGR中的母体血流动力学适应不良。与此一致的是，先前的研究表明，胎盘功能不全与母体视网膜血管参数的变化有关，这可能是由血管内皮和围绕动脉壁的视网膜组织释放的血管活性物质介导的[24]。

在先前的研究中，使用OCTA评估了健康妊娠和先兆子痫妊娠的视网膜血管变化，发现先兆子痫患者的表层和深层毛细血管丛密度显著降低[10]。这些变化被认为是由于胎盘侵袭异常导致的血管收缩介质释放，从而引起血管痉挛和微血管灌注受损[24]。在我们的研究中，FGR妊娠中也观察到了类似的视网膜微血管变化，包括黄斑无血管区扩大和表层及深层毛细血管丛的血管密度降低。此外，虽然已知正常妊娠期间脉络膜厚度会因生理性血管扩张而增加[25,26]，但在我们的研究中发现FGR妊娠中脉络膜厚度降低。先兆子痫中也报告了类似的脉络膜厚度降低[27]。这些发现表明，FGR中的母体眼部微血管变化与先兆子痫相似；然而，这两种情况在临床上是有区别的，先兆子痫代表一种全身性母体疾病，而FGR主要反映胎儿生长受损，尽管它们具有共同的胎盘起源[28]。

在文献中，只有一项关于SGA（小胎儿）婴儿的母体成像研究[29]。在一项评估SGA婴儿母体OCTA成像的研究中，SCP（中央视网膜血管丛）、ICP（中心视网膜血管丛）、VD（深层视网膜血管丛）或DCP（周边视网膜血管丛）的VD或VLD均未显示出组间显著差异[30]。作者认为这些视网膜血管测量的代偿性增加可能与SGA相关的胎盘功能不全有关[29]。在我们的研究中，我们假设表层和深层血管丛的减少可能是由于更严重的胎儿生长受限。这反过来可能与全身微血管灌注减少、血管密度降低以及观察到的黄斑无血管区扩大有关。此外，在之前的SGA妊娠研究中，一些孕妇同时患有糖尿病、高血压和先兆子痫[29]。糖尿病、高血压和先兆子痫也可能以不同的方式导致孕妇的视网膜血管变化。

在我们的研究中，随着脐动脉PI的增加，视网膜血管密度也增加；然而，这种相关性仅在DCP中观察到。在之前对先兆子痫患者的研究中，DCP的变化比SCP更为明显[10]。几个因素，包括其相对于较大动脉的距离、靠近外视网膜的高代谢需求以及复杂的血管结构，可能导致DCP对血管变化的敏感性增加[10]。与这些观察结果一致，我们还发现DCP似乎受影响更为明显。值得注意的是，这些发现表明，胎盘血管阻力的增加（反映在升高的脐动脉PI上）可能与DCP水平的视网膜微血管密度变化有关。在这种情况下，这些变化可能代表FGR中胎儿受损的周围母体标志。据我们所知，没有先前的研究直接比较过FGR妊娠中的多普勒发现与OCTA参数。需要进一步的大规模前瞻性研究来阐明多普勒指数与OCTA衍生的微血管参数之间的关系。

晚期FGR的特点是灌注异常最小；然而，氧扩散受损仍可能触发胎儿大脑的代偿。因此，多普勒发现往往很微妙，标准指数如UA和MCA可能在胎盘功能不全的情况下仍保持在正常范围内。为了克服这些限制，引入了综合指数如CPR。通过整合胎盘和脑循环，CPR对灌注和扩散异常都很敏感，可能在其各个组成部分之前就显示出异常，从而有助于早期检测胎儿对胎盘功能障碍的适应[4]。尽管UA PI和MCA PI值保持在正常范围内，但我们队列中观察到的显著降低的CPR值（平均值：0.58）表明胎儿循环重新分配显著。从病理生理学的角度来看，CPR反映了胎儿对胎盘功能障碍的适应反应，而OCTA发现反映了母体血流动力学的适应不良。

这项研究存在一些局限性。第一个局限性是样本量较小。第二个局限性是缺乏关于妊娠第一孕期或妊娠前受试者血管密度参数的基线知识。该研究的优势在于它是第一项评估无任何系统性疾病FGR妊娠的视网膜、脉络膜厚度和血管密度参数，并将其与多普勒超声值进行比较的研究。

5. 结论
在晚期FGR中，尽管存在潜在的胎盘功能不全，传统的多普勒发现可能保持正常或仅有轻微变化。然而，OCTA可能揭示出反映母体血流动力学适应不良的微血管变化，从而提供标准多普勒评估可能无法检测到的疾病过程的见解。

**资金**
本研究未收到任何财务或资金支持。

**数据可用性**
所有支持本研究发现的数据和材料均可向通讯作者索取。

**伦理批准**
本研究获得了xx大学医学院伦理委员会的批准（批准编号KAEK-907）。所有涉及人类参与者的程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后续修订版或类似的伦理标准。所有参与研究的个体都获得了参与和发表其临床细节和/或临床图像的知情同意。同意书副本可供本期刊编辑审查。

**关于生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明**
无

**作者贡献**
设计：Cem Ya?ar Sanhal, Ali Pota；计划：Cem Ya?ar Sanhal, Ali Pota, ?isil Erkan Pota, Gül Alkan Bülbül, Ahu Korkut, Mehmet Erkan Do?an
执行：Cem Ya?ar Sanhal, Ali Pota, ?isil Erkan Pota, Gül Alkan Bülbül, Ahu Korkut, Mehmet Erkan Do?an
数据分析：Cem Ya?ar Sanhal, Ali Pota, ?isil Erkan Pota, Gül Alkan Bülbül, Ahu Korkut, Mehmet Erkan Do?an
手稿撰写：Cem Ya?ar Sanhal, Ali Pota, Gül Alkan Bülbül, Ahu Korkut, Mehmet Erkan Do?an, ?isil Erkan Pota

**CRedI作者贡献声明**
Ali Pota：撰写——原始草稿、验证、项目管理、方法学、调查、数据分析、概念化。
Gül Alkan Bülbül：撰写——原始草稿、软件、方法学、调查、数据分析、概念化。
Ahu Korkut：项目管理、方法学、数据分析。
Cem Ya?ar Sanhal：可视化、验证、监督、项目管理、方法学、数据分析、概念化。
?isil Erkan Pota：撰写——原始草稿、可视化、验证、监督、项目管理、方法学、数据分析、概念化。
Mehmet Erkan Do?an：方法学、调查、数据分析、概念化。