自发性双胎贫血-红细胞增多序列中的胎盘组织学与血管结构

《Placenta》：Placental histology and vascular architecture in spontaneous twin anemia polycythemia sequence

　　M.J.A. van de Sande | L.S.A. Tollenaar | M.C. Haak | F. Slaghekke | E. Lopriore | L.E. van der Meeren
荷兰莱顿大学医学中心产科胎儿治疗科

**摘要**
**目的**
探讨自发性双胎贫血-红细胞增多序列（TAPS）胎盘的组织学特征。

**方法**
本研究纳入了2020年10月至2025年2月期间在莱顿大学医学中心收集的连续病例，这些病例均为未经治疗的自发性TAPS胎盘。排除因病理报告缺失、胎儿宫内死亡、终止妊娠、宫内输血或激光手术治疗的病例。对每个双胎的胎盘进行大体和组织学检查，并评估其临床特征。通过注射彩色染料来识别血管吻合情况，并通过血管赤道区分供体和受体区域。

**结果**
共分析了15例未经治疗的自发性TAPS胎盘。诊断时的中位妊娠周数为30.4周（IQR 27.3–32.6周），出生时的中位妊娠周数为34.7周（IQR 33.9–36.0周）。尽管供体胎盘重量较高（385克 vs 324克；p<0.001），但供体双胎的出生体重低于受体双胎（2000克 vs 2310克；p<0.001）。所有胎盘均存在动静脉吻合（中位数3个，IQR 2–7个）。87%的供体胎盘出现绒毛成熟延迟，常伴有水肿，而受体胎盘未见此现象（p<0.001）；67%的受体胎盘出现绒毛成熟加速，而供体胎盘则无此现象（p<0.001）。33%的供体胎盘存在母体血管灌注不良，常伴有缺血，而受体胎盘均无此现象。仅87%的受体胎盘出现胎儿血管增多。

**结论**
供体胎盘的绒毛成熟延迟和水肿可能反映了由于贫血导致的慢性胎儿缺氧，这可能影响生长受限并导致不良结局。受体胎盘的绒毛成熟加速可能是一种适应性反应，这可能解释了其更良好的结局。

**引言**
双胎贫血-红细胞增多序列（TAPS）是一种在单绒毛膜（MC）双胎妊娠中自发发生的状况，发生率约为3-5%。其特征是通过小的胎盘吻合（直径<1.0毫米）发生慢性双胎间输血，导致供体双胎贫血和受体双胎红细胞增多[1]。大约60%的TAPS供体在出生时出现生长受限，而受体双胎的比例为20%[2]。有趣的是，TAPS供体的胎盘份额通常与其受体双胎相当或略大[3]。相似的胎盘份额但出生时生长受限率不同的现象可能由胎盘实质异常解释。现有报告描述了红细胞增多侧的胎盘具有类似毛细血管瘤的特征，表现为每个绒毛上的血管数量增加和绒毛毛细血管淤积。这可能导致血管充血，从而解释了胎盘和受体双胎的血容量增加。相比之下，贫血侧的胎盘含有萎缩的毛细血管，表明血流减少和氧气输送受损[4, 5]。然而，目前的发现仅限于病例报告，对TAPS特异性胎盘变化的全面了解仍不足。检查胎盘组织学可能有助于深入理解TAPS供体不良结局的机制。除了宫内生长受限外，先前的研究还表明，TAPS供体常面临更严重的新生儿并发症，包括血液系统问题（如贫血和淋巴细胞减少）、肾功能不全、代谢紊乱（如低血糖、乳酸酸中毒、低白蛋白血症和低蛋白血症）、新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）以及长期严重的神经发育障碍（包括双侧耳聋）[2, 6, 7, 8, 9]。鉴于TAPS的复杂性和其微妙的病理生理机制，进一步研究其胎盘特征至关重要。因此，我们开展了这项研究以探讨这些组织学特征，以提供对该状况潜在机制的关键见解。通过研究TAPS的胎盘组织学，我们希望提高对其病理生理学的理解，从而改善临床管理。

**方法**
所有在2020年10月1日至2025年2月1日期间在莱顿大学医学中心（LUMC）产前诊断为自发性TAPS并接受期待治疗的连续单绒毛膜双胎均符合纳入标准。排除病理报告缺失、胎儿宫内死亡、妊娠终止或接受宫内输血或激光治疗的TAPS病例。此外，还排除了激光治疗后发生的TAPS病例（这些胎盘原本为TTTS胎盘，预计不反映自发性TAPS的典型组织学特征）。

从我们的机构双胎数据库中选取TAPS病例，并收集以下产科和胎儿数据：妊娠次数、母亲吸烟情况、母亲疾病（甲状腺功能减退、妊娠糖尿病和/或先兆子痫）、TAPS诊断时的妊娠周数、出生时的妊娠周数、出生体重以及严重的新生儿发病率和/或死亡率。产前TAPS的诊断基于供体和受体之间的中脑动脉峰值收缩速度（MCA-PSV）差异大于中位数的0.5倍[10]。使用先前发布的分期系统评估产前TAPS的严重程度[10]。产后TAPS的诊断基于双胎间血红蛋白差异大于8 g/dL，并且至少满足以下一项条件：网织红细胞计数比值大于1.7或存在小胎盘吻合（直径<1.0毫米），通过胎盘的彩色染料注射检测到[11]。严重的新生儿发病率定义为包括以下一种或多种情况：需要机械通气和表面活性剂治疗的呼吸窘迫综合征（RDS）；需要治疗的动脉导管未闭；坏死性小肠结肠炎（≥II期）；早产儿视网膜病变（≥III期）；缺血性肢体损伤；或严重的脑损伤[12, 13]。严重的新生儿脑损伤通过脑成像显示以下任何一种情况：脑室内出血（≥III级）；脑室扩张（≥第97百分位数）；囊性室周白质软化（≥II级）；脑泡性或实质性囊肿；动脉梗死；或其他与不良结局相关的严重脑损伤[14, 15, 16]。

还前瞻性地收集了胎盘特征的数据。在LUMC评估的所有单绒毛膜双胎胎盘均使用特定颜色进行染色，以便详细观察胎盘吻合类型[11, 17]。染色后，胎盘在带有比例尺的背景下拍摄照片，用于使用ImageJ（版本1.57；美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院）进行数字分析。根据阿姆斯特丹胎盘共识声明[18]对胎盘进行结构评估。这包括针对每个双胎单独评估的参数：胎盘份额（通过划定血管赤道确定，通过双胎特异性染色剂的边缘可视化，并量化为胎盘总面积的百分比）、胎盘重量（不包括膜和脐带；通过沿双胎血管赤道切割的胎盘区域称重确定）、胎盘重量百分位数（通过将两个胎盘区域的重量加倍并与双胎参考图表比较计算得出[19]）、脐带插入类型（分类为正常（（旁）中央）或异常（边缘，≤1厘米远离胎盘边缘或绒毛膜）、缠绕指数（定义为缠绕次数除以脐带长度，单位为厘米）[20, 21]，其中低缠绕（缠绕指数<0.1）和高缠绕（缠绕指数>0.3）[20]，以及是否存在单条脐动脉。此外，还记录了血管吻合的类型和数量，包括动静脉（AV）、静脉-动脉（VA）、动脉-动脉（AA）和静脉-静脉（VV）吻合。自2020年9月以来，我们中心交付和接收的所有TAPS胎盘均系统地进行组织学检查。

**组织学检查**
单绒毛膜双胎胎盘的组织学检查由经验丰富的围产期病理学家根据阿姆斯特丹胎盘工作组共识声明[18]进行。分别收集两个区域的脐带、膜和实质组织进行组织病理学分析。组织样本在4%甲醛中固定后，嵌入石蜡块中。用苏木精和伊红染色[18]。根据阿姆斯特丹胎盘工作组共识声明，组织学评估包括胎盘实质成熟度、母体血管灌注不良（MVM）、胎儿血管灌注不良（FVM）、急性和慢性炎症（AI和CI）、毛细血管瘤病和/或毛细血管瘤病，以及胎儿缺氧（定义为每个高倍视野中每个终末绒毛的毛细血管内有≥2个有核红细胞）[18, 22]。绒毛成熟延迟定义为绒毛群体均匀（至少10个绒毛），中央有毛细血管和血管-细胞膜减少，类似于早期妊娠的组织学特征。当这些特征出现在至少30%的全层实质切片中时做出此诊断。绒毛成熟加速定义为绒毛呈现足月外观，但合胞体结增多和绒毛间纤维蛋白沉积，通常与绒毛稀疏区域交替出现。足月时，当超过33%的绒毛受累时认为合胞体结增多[18]。MVM表现为梗死、出血或撕裂、绒毛远端发育不良、缺血、绒毛间纤维蛋白沉积（>10%）、蜕膜动脉病变和/或蜕膜坏死。FVM定义为胎儿绒毛血管中的血栓形成（无血管的绒毛）和/或绒毛板或主要干绒毛中的大血管血栓。急性炎症包括急性绒毛膜羊膜炎和/或脐带索的胎儿反应[23]。慢性炎症包括慢性绒毛膜羊膜炎[23]、病因不明的慢性绒毛炎（VUE；表现为任何一处有10个连续绒毛受累[24]）、绒毛周围纤维蛋白沉积、慢性蜕膜炎（基底板上存在淋巴细胞和血浆细胞）和/或慢性组织细胞间绒毛炎。胎盘水肿定义为绒毛基质水肿[18]。

**统计分析**
使用SPSS 25版（IBM，美国阿蒙克）进行统计分析。分类变量以n (%)表示，连续变量以中位数（四分位数范围[IQR]表示。使用配对t检验评估供体和受体之间的差异（对于正态分布的连续变量）和广义估计方程模块评估分类变量。p值<0.05被认为具有统计学意义。

**结果**
2020年10月至2025年2月期间，我们中心共治疗了48例自发性TAPS妊娠。图1显示了研究人群的构成。33例妊娠因缺乏胎盘病理报告（n=2）、出生时无TAPS（n=5）、激光治疗后发生的TAPS（n=2）或接受选择性胎儿杀灭（n=1）、激光手术（n=12）或宫内输血（n=11）而被排除在进一步分析之外。表1显示了剩余15例符合条件的妊娠的基线特征。TAPS诊断时的中位妊娠周数为30.4周（IQR 27.3–32.6周），出生时的中位妊娠周数为34.7周（IQR 33.9–36.0周），中位出生体重为2213克（IQR 1748–2670克）。两例（一对双胎）出现严重的新生儿发病率，均因RDS。所有病例均未发生新生儿死亡。

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**图1.** 研究人群的构成流程图。
**MC**；单绒毛膜，TAPS；双胎贫血-红细胞增多序列

**表1.** 基线特征
总例数（N = 15妊娠，N = 30新生儿）
TAPS新生儿（N=30）
TAPS供体（N=15）
TAPS受体（N=15）
p值
妊娠次数：2（2-3次）
分娩次数：1（0-1次）
母亲吸烟：2/28（7例）
母亲甲状腺功能减退：0/28（0例）
妊娠糖尿病：6/28（21例）
先兆子痫：6/28（21例）
TAPS诊断时的分期：2（1-2期）
TAPS诊断时的妊娠周数：30.4（27.3-32.6周）
出生时的妊娠周数：34.7（33.9-36.0周）
出生体重：2213（1748-2670克）
2000（1530-2480克）
2310（2000-2760克）
<0.001

**出生体重（10/30（33）**
8/15（53）
2/15（13）
0.020

**严重的新生儿发病率：**
2/24*（8例）
1/12*（8例）
1/12*（8例）
1.000

**围产期死亡率：**
其中一名双胎死亡：0/24*（0例）
0/12*（0例）
0/12*（0例）
NA

**数据以中位数（IQR）或n/N (%)表示**
**GA，妊娠周数；TAPS，双胎贫血-红细胞增多序列**
*6个缺失值：6例关于严重新生儿发病率或死亡率的数据缺失
**02个缺失值：**2例关于母亲特征的数据缺失

**表2.** 自发性TAPS双胎的宏观胎盘特征**
TAPS供体的胎盘重量显著高于受体（385（IQR 338-464克） vs 324（278-408克），p<0.001）。所有胎盘均存在胎盘吻合，总吻合数中位数为3个（IQR 2-8）。所有胎盘均存在AV吻合，中位数均为3个（IQR 2-7）。此外，53%（16/30）的胎盘存在AA吻合，中位数均为1个（IQR 0-1）。没有胎盘存在VV吻合。大多数TAPS供体双胎（79%（11/14）的脐带插入异常，而TAPS受体双胎中只有50%（7/14）（p=0.115）。TAPS供体双胎中43%（3/7）的脐带存在低缠绕，而TAPS受体双胎中33%（3/9）存在低缠绕（p=0.696）。**自发性TAPS双胞胎的宏观胎盘特征**

**总样本（N = 15次妊娠，N = 30名新生儿）**

| TAPS新生儿 | TAPS供体 | TAPS受体 | p值 | 胎盘份额（%） |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 50.0 (40.2-59.8) | 47.8 (37.2-56.8) | 52.2 (43.2-62.8) | <0.001 |
| 胎盘重量（克） | 373 (286-450) | 385 (338-464) | 324 (278-408) | <0.001 |
| 校正后<第10百分位 | 0 28 (0) | 0 14 (0) | 0 14 (0) | na | |>第90百分位 | 5/28 (18) | 3/14 (21) | 2/14 (14) | 0.622 |

**吻合存在情况**
- 合计：30/30 (100%)
- AV吻合：30/30 (100%)
- AV吻合数量：3 (2-7)
- AA吻合：16/30 (53%)
- AA吻合数量：1 (0-1)
- VV吻合：0/30 (0)
- VV吻合数量：0 (0-0)

**脐带插入情况**
- 正常：10/28 (36%) | 3/14 (21%) | 7/14 (50%) | 0.115
- 异常：18/28 (64%) | 11/14 (79%) | 7/14 (50%) | 0.115

**卷曲指数**
- 低卷曲：6/16 (18%) | 3/7 (43%) | 3/9 (33%) | 0.696
- 正常卷曲：8/16 (50%) | 3/7 (43%) | 6/9 (67%) | 0.341
- 高卷曲：1/16 (6%) | 1/7 (14%) | 0/9 (0%) | 0.242

**单脐动脉**
- 1/30 (3%) | 0/15 (0%) | 1/15 (7%) | 0.309

**数据呈现方式**：中位数（IQR）或n/N (%)
- GA：妊娠年龄；TAPS：双胞胎贫血-多血症序列

**微观胎盘特征**
表3和表4显示了自发性TAPS双胞胎的胎盘组织学病变。与受体相比，供体胎盘的绒毛成熟延迟明显更常见（87%（13/15）对比0%（0/15），p < 0.001）。在13个成熟延迟的供体胎盘中，有8个观察到胎盘水肿。相反，受体胎盘的绒毛成熟加速明显更频繁（67%（10/15）对比0%（0/15），p < 0.001）。此外，绒毛膜血管病变（chorangiosis）仅存在于受体胎盘（87%（13/15）中，而在供体胎盘中完全不存在（p < 0.001）。微血管畸形（MVM）在33%（5/15）的供体胎盘中观察到，而在受体胎盘中不存在（p = 0.014）。FVM在13%（2/15）的供体胎盘中发现，而在受体胎盘中为7%（1/13）（p = 0.543）。

**表3. 自发性TAPS双胞胎的胎盘组织学病变**
| 总样本（N = 15次妊娠，N = 30名新生儿） | TAPS供体 | TAPS受体 | p值 |
| --- | --- | --- | --- |
| 成熟延迟 | 13/15 (87%) | 0/15 (0) | <0.001 |
| 正常 | 2/15 (13%) | 5/15 (33%) | 0.195 |
| 成熟加速 | 0/15 (0) | 10/15 (67%) | <0.001 |
| 母体血管灌注不良 | 5/15 (33%) | 0/15 (0) | 0.014 |
| 胎儿血管灌注不良 | 2/15 (13%) | 1/15 (7%) | 0.543 |
| 急性炎症 | 1/15 (7%) | 1/15 (7%) | 1.000 |
| 慢性炎症 | 0/15 (0) | 0/15 (0) | NA |
| 其他 | 绒毛膜血管病变 | 0/15 (0) | 13/15 (87%) | <0.001 |
| 绒毛膜血管瘤病 | 1/15 (7%) | 0/15 (0) | 0.309 |
| 胎儿缺氧 | 0/15 (0) | 0/15 (0) | NA |

**表4. 自发性TAPS双胞胎的胎盘组织学病变详细分析**
| 总样本（N = 15次妊娠，N = 30名新生儿） | TAPS供体（N = 15） | TAPS受体（N = 15） | p值 |
| --- | --- | --- | --- |
| 成熟延迟 | 13/15 (87%) | 0/15 (0) | <0.001 |
| 正常 | 2/15 (13%) | 5/15 (33%) | 0.195 |
| 成熟加速 | 0/15 (0) | 10/15 (67%) | <0.001 |
| 水肿 | 无 | 7/15 (47%) | 15/15 (100%) | <0.001 |
| 局灶性水肿 | 5/15 (33%) | 0/15 (0) | 0.014 |
| 弥漫性水肿 | 3/15 (20%) | 0/15 (0) | 0.068 |
| 母体血管灌注不良 | 出血或梗死 | 5/15 (33%) | 0/15 (0) |
| 绒毛发育不良 | 0/15 (0) | 0/15 (0) |
| 缺血 | 0/15 (0) | 0/15 (0) |
| 局灶性 | 4/15 (27%) | 0/15 (0) |
| 弥漫性 | 4/4 (100%) | NA |
| 绒毛间隙纤维蛋白 | 0/4 (0) | NA |
| 绒毛间隙动脉病变 | 0/15 (0) | 0/15 (0) |
| 绒毛间隙坏死 | 0/15 (0) | 0/15 (0) |
| 胎儿血管灌注不良 | 0/15 (0) | 0/15 (0) | 0.543 |
| 血栓形成 | 2/15 (13%) | 1/15 (7%) |
| 无血管绒毛 | 局灶性 | 2/15 (13%) | 1/15 (7%) |
| 弥漫性 | 1/1 (100%) | 1/1 (100%) |
| 大胎儿血管血栓 | 0/1 (0) | 0/1 (0) |
| 急性绒毛膜羊膜炎 | 1/15 (7%) | 1/15 (7%) |
| 脐带炎 | 1/15 (7%) | 1/15 (7%) |
| 慢性绒毛膜炎 | 0/15 (0) | 0/15 (0) |
| 原因不明的慢性绒毛膜炎 | 3/15 (20%) | 2/15 (13%) | 0.624 |
| 低级别 | 1/3 (33%) | 2/2 (100%) |
| 高级别 | 2/3 (67%) | 0/2 (0) |
| 绒毛间隙纤维蛋白沉积 | 1/15 (7%) | 1/15 (7%) | 1.000 |
| 慢性蜕膜炎 | 0/15 (0) | 0/15 (0) | NA |
| 其他 | 绒毛膜血管瘤病 | 0/15 (0) | 13/15 (87%) | <0.001 |
| 绒毛膜血管瘤病 | 1/15 (7%) | 0/15 (0) | 0.309 |
| 胎儿缺氧 | 0/15 (0) | 0/15 (0) | NA |

**临床特征与相关性**
图2和补充表1和表2显示了自发性TAPS供体和受体双胞胎的临床、大体和微观胎盘特征。在产后TAPS阶段4的供体双胞胎中，四分之三的胎盘重量高于第75百分位，平均胎盘份额为50%。相比之下，只有四分之一的产后TAPS阶段4的受体双胞胎的胎盘重量高于第75百分位，平均胎盘份额也为50%。该组中所有四例供体双胞胎的出生体重...

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**图2. 自发性TAPS供体和受体双胞胎的临床、大体、组织学和微观胎盘特征**
TAPS；双胞胎贫血-多血症序列

对于产后TAPS阶段1的供体和受体双胞胎，两组中各有四分之一的胎盘重量超过第75百分位。同样，四分之一的供体和受体双胞胎的出生体重低于第10百分位。在四分之三的供体双胞胎中观察到绒毛成熟延迟，而在所有受体双胞胎中观察到绒毛成熟加速，并且所有受体双胞胎都存在绒毛膜血管病变。L.E. van der Meeren：撰写、审稿与编辑、验证、监督、方法论、数据管理、概念化。
Margot van de Sande：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法论、形式分析、数据管理、概念化。
L.S.A. Tollenaar：撰写、审稿与编辑、监督、概念化。
M.C. Haak：撰写、审稿与编辑。

**利益冲突**
作者声明不存在利益冲突。

**数据可用性声明**
由于隐私原因，支持本研究结果的数据并未公开，但可根据请求向相应作者获取。

**资金来源**
本研究由TAPS支持基金会提供的研究资助金支持。资助方未参与本研究的设计、数据收集、数据分析或报告过程。