吸烟障碍男性患者大脑中灰质体积改变区域的异常有效连接性：一项结合元分析和频谱DCM的多模态研究

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Aberrant effective connectivity in gray matter volume-altered brain regions in males with tobacco use disorder: A multimodal study combining meta-analysis and spectral DCM

　　陆国豪|郭一辰|马龙耀|王新宇|张慧|张梦哲|王伟健|韩少强|张勇
郑州大学第一附属医院磁共振成像科，中国

**摘要**
**背景与目的**
烟草使用障碍（TUD）与大脑中广泛的结构性改变和功能失调有关。然而，结构异常区域之间的动态因果相互作用仍不清楚。本研究将神经影像学荟萃分析与频谱动态因果建模（spDCM）相结合，以表征吸烟者的有效连接模式，并评估其作为预测尼古丁依赖严重程度的功能生物标志物的潜力。

**方法**
首先，我们使用各向异性效应大小签名差异映射（AES-SDM）进行荟萃分析，以识别TUD中的显著灰质体积（GMV）异常。这些区域随后被用作66名TUD患者和54名健康对照组（HC）的静息态fMRI数据中spDCM分析的兴趣区域（ROIs）。使用参数化经验贝叶斯（PEB）检查组间有效连接（EC）的差异。随后，通过留一法交叉验证（LOOCV）框架评估异常连接在预测Fagerstr?m尼古丁依赖测试（FTND）得分方面的强度。最后，研究了异常EC与通过吸烟原因问卷（RRSQ）测量的吸烟动机之间的相关性。

**结果**
荟萃分析显示，TUD组的左侧壳核（L.PUT）和中枕回（L.MOG）的GMV增加，而左侧岛叶（L.INS）、上颞回（L.STG）和双侧内侧眶额皮层（mOFC）的GMV减少。spDCM发现EC存在显著紊乱（Pp > 0.95）。具体而言，L.PUT和L.STG的内在自我连接强度降低，而L.INS的自我连接强度增加。在定向连接方面，从L.MOG和R.mOFC到L.INS的路径以及从L.INS到L.STG的路径显示出显著减少。预测分析表明，L.PUT的自我连接显著预测FTND得分。尽管多变量模型也显示出显著的预测能力，但其效果不如单变量纹状体生物标志物。探索性分析显示与特定吸烟动机存在初步相关性，但这些相关性在校正后不再显著。

**结论**
通过整合VBM荟萃分析和spDCM，本研究揭示了结构异常区域之间的定向连接及其内在自我连接的显著紊乱。这些异常的神经动态模式与烟草成瘾的病理生理机制密切相关。特别是，L.PUT的异常自我连接显著预测了尼古丁依赖的严重程度。本研究为探究烟草成瘾的机制提供了综合视角。

**引言**
吸烟是慢性非传染性疾病的已知风险因素，对全球经济以及个人的身心健康造成巨大负担（Corley等人，2019年）。尽管大多数吸烟者表达了明确的戒烟意愿，但烟草使用障碍（TUD）被认为是一种慢性、复发的精神疾病。因此，当个体仅依赖意志力而没有系统干预时，长期戒断率仍然非常低（Hughes等人，2004年；Jha和Peto，2014年）。从神经生物学的角度来看，烟草成瘾的核心机制主要是尼古丁成瘾（Wittenberg等人，2020年）。尼古丁持续激活并诱导尼古丁乙酰胆碱受体的脱敏，从而激活大脑奖赏回路，产生初始的强化效应并维持成瘾行为（Volkow和Morales，2015年；Zilverstand等人，2018年）。越来越多的多模态神经影像学证据表明，长期尼古丁暴露会导致吸烟者大脑中的广泛结构重塑和功能失调（Fedota和Stein，2015年）。当前理论认为大脑结构和功能之间存在相互影响：解剖连接是神经信号传递的物理基础，而功能活动反过来可以重塑大脑结构（Pang等人，2023年；Yal??n等人，2024年）。基于体素的形态测量（VBM）研究一致报告了吸烟者多个与奖赏处理、习惯形成和情绪调节相关的区域的灰质体积（GMV）异常（Almeida等人，2008年；Conti和Baldacchino，2021年；Fritz等人，2014年）。这些GMV改变被认为反映了局部神经元结构完整性的紊乱，这可能与功能异常密切相关。因此，研究表现出结构异常的大脑区域的功能连接具有重要意义。然而，传统的功能连接分析主要依赖于皮尔逊相关系数来表征信号同步性。关键在于，这种方法无法捕捉大脑区域之间的定向或因果相互作用。相比之下，动态因果建模（DCM）构建了一个基于生物物理学的非线性状态空间模型，能够将观察到的血氧水平依赖信号转换为潜在的神经元相互作用过程（Friston和Penny，2003年）。除了估计定向有效连接（EC）外，频谱DCM（spDCM）还允许量化节点内的内在自我连接，为了解在成瘾等病理条件下神经系统如何维持兴奋性稳态提供了关键见解。先前的spDCM研究在TUD组的奖赏网络和默认模式网络的子系统中发现了显著的定向动态紊乱（Zhang等人，2024年；Zhang等人，2022年）。然而，这些研究大多依赖于先验的网络定义或预定义的种子区域，忽略了结构受损枢纽区域之间的因果相互作用。因此，基于结构异常的EC模型可能为阐明TUD背后的因果失调提供更符合病理学的框架。这些基于结构的模型的有效性取决于对稳健结构目标的准确识别。尽管关于吸烟者GMV异常的研究很多，但由于样本量有限、方法学差异和人群异质性，单研究的发现往往存在显著不一致性。为了识别高度可靠和具有代表性的结构异常，特别是像各向异性效应大小签名差异映射（AES-SDM）这样的基于坐标的神经影像学荟萃分析尤为必要（Wang等人，2025年；Zhang等人，2025年）。跨研究一致的荟萃分析得出的GMV异常提供了客观和稳健的解剖坐标，从而增强了后续EC建模的病理学有效性。为了解决这些差距，本研究将神经影像学荟萃分析与spDCM相结合，建立了将TUD组的解剖改变与功能因果失调联系起来的多模态框架。具体而言，我们首先进行了系统性的荟萃分析，以确定表现出一致结构缺陷的灰质区域。这些区域随后被用作独立的大样本静息态fMRI数据集中的spDCM分析的种子，使我们能够表征定向因果相互作用和内在自我连接。此外，应用了留一法交叉验证（LOOCV）机器学习框架来评估异常神经动态参数是否可以作为预测个体尼古丁依赖严重程度的潜在功能生物标志物。我们假设吸烟者在荟萃分析确定的萎缩脑区域内的自我连接和EC会表现出显著异常，特别是在岛叶和壳核中。此外，我们认为这些基于结构的因果动态紊乱将显著预测临床依赖特征，为精确评估成瘾提供了新的视角。

**文献检索和资格标准**
本研究严格遵循PRISMA指南进行系统文献检索和筛选。我们在PubMed、Web of Science和Scopus三个主要数据库中搜索了2010年1月至2025年10月期间关于吸烟相关大脑结构改变的VBM研究。搜索词设置为：（‘灰质体积’ OR ‘VBM’ OR ‘基于体素的形态测量’）AND（‘吸烟者’ OR ‘尼古丁’ OR ‘烟草’ OR ‘吸烟’ OR ‘香烟’）

**VBM荟萃分析结果**
通过对TUD相关的VBM研究进行SDM荟萃分析，我们发现了TUD组中独特的灰质结构改变模式。具体而言，与HC相比，TUD组的L.PUT和L.MOG的GMV显著增加。相反，TUD组的L.STG、L.INS和双侧mOFC的GMV显著减少（见补充图S1）。Jackknife敏感性分析表明，这些主要异常的统计显著性得到验证。

**讨论**
通过将结构荟萃分析与spDCM相结合，本研究描述了TUD中结构异常枢纽内的因果神经动态。结果揭示了系统级的神经动态失衡，其特征是皮层和皮下功能障碍的共存。具体而言，mOFC到INS的向下连接受损与壳核中的内在抑制状态（高神经增益）相对应。mOFC到INS的输入减少表明认知评估之间的解耦。

**局限性和未来方向**
本研究存在几个局限性。首先，横断面设计排除了确定因果关系的能力。目前尚不清楚观察到的神经动态和结构异常是长期吸烟的结果，还是预先存在的神经脆弱性的表现。其次，由于spDCM的计算要求，我们将ROIs限制在具有稳健结构缺陷的区域。尽管这种方法确保了解剖学特异性，但它不可避免地排除了结构上保存完好的区域。

**结论**
通过将结构荟萃分析与EC建模相结合，本研究揭示了与TUD严重程度相关的系统级神经动态失衡。这种失衡表现为高级皮层认知控制的减弱与增强的皮下、习惯相关神经增益状态的共存。特别是，L.PUT的神经动态增益异常可作为预测尼古丁依赖严重程度的潜在功能生物标志物。这些发现不仅阐明了……

**作者贡献声明**
陆国豪：撰写——原始草稿、软件、方法学、调查、正式分析。
郭一辰：软件、方法学、调查、正式分析。
马龙耀：软件、方法学、调查、正式分析。
王新宇：方法学、调查、数据管理。
张慧：软件、调查、数据管理。
张梦哲：调查、数据管理。
王伟健：撰写——审阅与编辑。
韩少强：撰写——审阅与编辑、可视化、验证。

**伦理声明**
该实验获得了郑州大学第一附属医院医学伦理委员会的批准（编号2019-KY-297），并获得了每位参与者的知情同意。

**资助**
本研究得到了中国自然科学基金[资助编号81601467、81871327和62106229]以及郑州大学第一附属医院科学研究和创新团队资助[资助编号QNCXTD2023007]的支持。

**利益冲突声明**
作者声明没有潜在的利益冲突。

**致谢**
我们感谢所有参与这项研究的受试者。