《Psychoneuroendocrinology》：Alteration of Colonic Circadian Rhythm by Gut Microbiota Dysbiosis and SCFA Reduction Links Chronic Stress-Induced Depressive-Like Behavior
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Xuli Wang|Ruisi Liu|Yudong Lin|Mingmei Zhou上海中医药大学附属上海中医院，中国上海200082摘要背景慢性压力通过肠-脑轴部分导致抑郁，但其潜在的多层次机制仍不清楚。本研究旨在阐明从慢性束缚应力（CRS）到抑郁样行为的路径，重点关注肠道微
Xuli Wang|Ruisi Liu|Yudong Lin|Mingmei Zhou
上海中医药大学附属上海中医院，中国上海200082
摘要
背景
慢性压力通过肠-脑轴部分导致抑郁，但其潜在的多层次机制仍不清楚。本研究旨在阐明从慢性束缚应力（CRS）到抑郁样行为的路径，重点关注肠道微生物群、其代谢物以及结肠和海马区宿主转录反应之间的相互作用。
方法
建立了CRS小鼠模型，并通过行为测试进行了验证。我们对肠道微生物群进行了16S rRNA测序，对结肠和海马组织进行了RNA测序，并将这些结果与肠道组织学、全身炎症、突触完整性以及循环神经递质和微生物代谢物的水平进行了综合分析。数据通过生物信息学和相关性网络分析进行处理。
结果
CRS诱导了显著的抑郁样行为、海马神经炎症和突触损伤。此外，还导致了肠道屏障损伤、肠道微生物群失调（例如Akkermansia/Dubosiella增加而Ileibacterium减少），以及粪便中短链脂肪酸（SCFAs）的整体减少。转录组分析显示了组织特异性异常，其中结肠的昼夜节律通路（如Nr1d1和Nr1d2）发生了显著变化，而海马区的变化主要集中在突触信号传导上。相关性网络分析揭示了微生物群改变、SCFAs减少、结肠昼夜节律基因失调、全身炎症和海马病理表型之间的显著相关性。
结论
本研究支持一个综合关联框架，将肠道微生物群失衡、SCFAs减少、结肠昼夜节律改变与抑郁样行为联系起来，并强调了与压力相关表型相关的新型“肠道微生物群–SCFAs–结肠节律”轴。这一轴的破坏与全身炎症和海马突触基因网络的变化相关，为干预压力相关精神障碍提供了新的靶点。
引言
抑郁症是一个重大的全球公共卫生问题，其病因是多因素的，由遗传倾向和环境压力因素相互作用引起（Mitchell等人，2024年）。其中，慢性心理压力是一个公认的环境风险因素（LeMoult等人，2023年；Ogden等人，2025年）。然而，它导致持久情绪和认知缺陷的精确生物学机制，特别是将外部环境压力与中枢神经系统功能障碍联系起来的综合分子级联反应，尚未完全明了。
慢性束缚应力（CRS）动物模型已被广泛用于在受控条件下分析这一过程（Li等人，2023年）。该模型能够可靠地模拟持续的心理压力，并诱导出类似于人类抑郁症核心症状的行为表型和神经内分泌变化，从而为在机制层面解析压力致病途径提供了标准化工具（Herselman等人，2023年；Yu等人，2024年）。
最近的研究强调了肠-脑轴（GBA）作为压力和抑郁之间的关键联系（Sah等人，2024年）。当肠道微生物群的稳态被破坏时，它与抑郁症的易感性密切相关（Nazir等人，2025年）。临床前研究表明，将易患抑郁症个体的肠道微生物群移植到正常动物体内可以诱导受体动物出现抑郁样行为（Jang等人，2021年），这直接验证了微生物群组成的致病潜力。这种影响主要通过两条途径实现：失调改变了微生物代谢组，耗尽了支持神经功能的有益代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）（Cheng等人，2024年）；同时，它破坏了肠道屏障，使细菌内毒素（如脂多糖LPS）进入血液循环并触发全身炎症（Adebisi，2024年；Wei等人，2023年）。
这种源自肠道的全身炎症是驱动中枢病理的关键因素。促炎细胞因子能够穿过或作用于血脑屏障（BBB），从而激活大脑中的先天免疫细胞（即小胶质细胞），并引发神经炎症（Bostick等人，2022年；Varghese等人，2024年）。海马区是调节情绪、学习和记忆的重要脑区，特别容易受到这种损伤（Idunkova等人，2023年）。神经炎症会破坏海马神经元的突触可塑性（即神经元连接强度的适应性改变），抑制神经发生，并可能诱导神经元内的内质网应激（Lei等人，2025年；Wu等人，2021年）。这些变化是抑郁症的公认神经生物学相关因素，在临床前模型和临床研究中都有广泛记录（S?lcudean等人，2025年；Seb?k-Tornai等人，2026年）。
尽管“微生物群-免疫-大脑”途径的框架已经明确，但定义其关键联系的精确分子特征仍不清楚。目前尚不清楚压力引起的微生物群失调和相关的代谢变化如何重新编程宿主肠道和海马组织的具体基因程序。此外，这些转录组改变在各个器官之间的潜在关联，以及它们如何将上游微生物信号与下游炎症和突触病理整合起来，需要系统性的研究。转录组测序已成为在复杂疾病中绘制肠-脑轴分子变化的强大工具（Zhang等人，2024年）。然而，在CRS抑郁模型的背景下，对作为致病部位的肠道和作为效应器官的海马进行并行转录组分析仍然缺乏，这限制了我们对它们协调分子反应的理解。
因此，本研究旨在系统地阐明CRS模型中从肠道失调到大脑功能障碍的连续分子事件链。我们假设CRS引起的肠道微生物群失调及其代谢变化可能在宿主的两个关键部位——结肠和海马——触发协调和组织特异性的转录组重塑。这些分子变化作为连接外周失调、全身炎症和中枢病理的核心桥梁。为了实现这一目标，我们建立了CRS小鼠模型。在验证其行为和神经病理表型后，我们对结肠和海马组织进行了并行转录组测序（RNA-Seq）分析，并将其与肠道微生物组、代谢组、全身免疫和组织病理学评估相结合，以识别驱动压力诱导抑郁的核心跨器官分子途径，并为GBA的机制提供全面的新见解。与之前仅关注中枢或肠道变化的研究不同，我们对结肠和海马的并行转录组分析提供了证据，支持CRS下组织特异性基因重编程的作用，突出了结肠节律此前被低估的作用。
章节摘录
动物和模型建立
本研究使用了8周大的雄性C57BL/6小鼠，这些小鼠饲养在上海中医药大学的实验动物中心（伦理批准编号：PZSHUTCM220913015）。所有小鼠每笼4-5只，生活在标准无特定病原体（SPF）环境中（12/12小时光照/黑暗周期，温度22 ± 0.5°C，湿度40-70%，并且可以自由获取食物和水）。实验方案已获得批准
CRS小鼠表现出抑郁样行为
为了评估CRS对小鼠情绪行为的影响，进行了一系列行为测试，包括ST、TST、FST和OFT（图1A）。结果显示，经过三周的CRS暴露后，CRS组小鼠的梳理行为开始时间显著延迟，梳理总时间也比CON组缩短（图1B、C），表明自我护理动机受损。在FST和TST中，CRS组都表现出显著
讨论
本研究通过整合行为、微生物组、转录组和分子病理分析，系统地阐明了CRS诱导的抑郁样行为的多层次病理途径。研究发现，CRS不仅引发了预期的中枢神经系统炎症和突触损伤，更重要的是，它导致了肠道微生物群的显著重组，并特异性地改变了结肠的昼夜节律转录程序
结论
总之，我们的综合研究揭示了一条新的关联途径，将CRS引起的肠道微生物群失调和SCFAs减少与结肠昼夜节律改变联系起来。这种失调进一步与肠道屏障损伤、全身炎症、海马神经炎症以及最终的抑郁样行为相关。我们的研究首次在CRS模型中直接将微生物-代谢改变与外周中心联系起来
资助
本工作得到了上海市自然科学基金的支持，项目编号为21ZR1460900。
CRediT作者贡献声明
Mingmei Zhou：写作——审稿与编辑，资金获取，概念构思。Yudong Lin：写作——审稿与编辑。Ruisi Liu：方法学，数据管理。Xuli Wang：写作——审稿与编辑，原始草稿撰写，可视化，软件使用，数据管理。
