FGFR2基因的DNA高甲基化会促进衰老肾脏中的纤维化进程

《Scientific Reports》：DNA hypermethylation of FGFR2 drives fibrosis in the aging kidney

　　

摘要

肾纤维化是慢性肾病（CKD）中导致肾功能逐渐下降的核心病理特征；然而，将肾纤维化与衰老联系起来的分子和表观遗传机制尚未完全明了。在这项研究中，我们使用了自然衰老的小鼠模型，并结合转录组分析和DNA甲基化分析，以描绘与年龄相关的肾脏退行性变化，并识别参与这一过程的关键基因。研究结果表明，衰老的肾脏表现出明显的间质纤维化和肾小管萎缩，同时衰老标志物、衰老相关分泌表型（SASP）因子以及肾损伤分子-1（KIM-1）的表达增加，这表明肾脏在衰老过程中持续受到损伤。降维bisulfite测序（RRBS）分析显示，DNA甲基化水平随年龄增长而整体升高。整合的甲基组-转录组分析发现，成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）是年龄相关高甲基化的显著靶标。通过RT-qPCR、Western blotting、免疫荧光共定位和焦磷酸测序等多层次验证，一致证实FGFR2在衰老肾脏组织中的表达显著降低，尤其是在肾小管区域。功能研究表明，体外抑制FGFR2可加速细胞衰老并上调与纤维化相关的标志物，从而支持FGFR2缺失在促进肾脏衰老中的因果作用。此外，衰老肾脏中FGFR2的表达降低还伴随着其与成纤维细胞生长因子23（FGF23）的共定位减少，这提示FGF23/FGFR2信号通路可能受损。综上所述，这些发现表明FGFR2的表观遗传沉默参与了肾脏衰老和纤维化重塑过程，并突显FGFR2作为缓解年龄相关肾脏功能下降的潜在治疗靶点。