患有猫叫综合征的儿童的睡眠障碍：一项基于问卷的研究

《Sleep Medicine》：Sleep disorders in children with Cri du Chat syndrome: A questionnaire-based study

　　亚历山德罗·费雷蒂（Alessandro Ferretti）|朱莉娅·贝洛内（Giulia Bellone）|安泰奥·迪纳波利（Anteo Di Napoli）|基亚拉·齐廖利奥利（Chiara Zilioli）|亚西亚·特尔奇（Asia Telch）|塞西莉亚·布鲁吉塔（Cecilia Brughitta）|梅拉尼娅·埃万杰利sti（Melania Evangelisti）|罗米娜·莫阿韦罗（Romina Moavero）|奥利维耶罗·布鲁尼（Oliviero Bruni）|玛努埃拉·切西利（Manuela Cecili）|马可·德尔波佐（Marco Del Pozzo）|玛蒂娜·福尔拉尼（Martina Forlani）|乔瓦尼·迪纳尔多（Giovanni Di Nardo）|毛里齐奥·梅尼尼（Maurizio Mennini）|阿德莱·迪马约（Adele Di Maio）|基亚拉·巴尔多（Chiara Baldo）|安杰利娜·奇斯塔罗（Angelina Cistaro）|米凯莱·科拉多（Michele Corrado）|切萨雷·达内西诺（Cesare Danesino）|菲奥里塔·菲奥雷（Fiorita Fiore）|帕斯夸莱·帕里西（Pasquale Parisi）

意大利罗马萨皮恩扎大学医学院和心理学系，神经科学、心理健康与感觉器官（NESMOS）部门，儿科单元摘要

研究目的
关于克里杜沙（Cri du Chat, CdC）综合征患者的睡眠障碍数据有限；本研究旨在探讨这些障碍的患病率、临床特征以及与年龄相关的模式。

方法
通过意大利CdC儿童协会招募的18岁以下CdC综合征患儿的看护者完成了结构化调查问卷。问卷包含了四种经过验证的睡眠评估工具：儿童睡眠习惯问卷（Child's Sleep Habits Questionnaire, CSHQ）、儿童失眠严重程度指数（Pediatric Insomnia Severity Index, PISI）、儿童和青少年嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescents, ESS-CHAD）以及严重精神运动障碍儿童睡眠问卷（Sleep Questionnaire for Children with Severe Psychomotor Impairment, SNAKE）。分析涵盖了整个样本，并按年龄组（0–6岁、7–12岁和13–17岁）进行了分层。

结果
共有51名参与者（中位年龄10岁；四分位数范围5–14岁）。所有参与者的CSHQ评分均显示病理异常。年龄较小的儿童在PISI上的失眠严重程度更高，SNAKE评分中睡眠维持障碍和日间嗜睡现象更为明显（p < 0.05）。ESS-CHAD评估的日间嗜睡程度总体较轻，并且随着年龄增长呈下降趋势。严重的智力障碍与睡眠相关的觉醒和呼吸障碍（p = 0.016）以及日间嗜睡（p = 0.032）显著相关。总体而言，51%的患者至少接受过一次药物治疗，其中褪黑素是最常用的药物，在68%的治疗案例中被报告为有效。

结论
CdC综合征患儿在所有年龄段的睡眠障碍都十分普遍，并且存在明显的年龄相关模式。使用标准化问卷进行常规筛查有助于早期识别并制定针对性的干预措施。

临床试验
该研究获得了拉齐奥地区伦理委员会（Comitato Etico Territoriale Lazio Area 1）的批准（研究编号7980，协议号0481/2025）。

意义声明
睡眠障碍是克里杜沙综合征中一个被忽视但具有临床意义的问题。本研究首次系统地描述了这一罕见神经发育障碍患儿在不同年龄段的睡眠问题，强调了与年龄相关的模式及其与认知严重程度的关联。通过整合多种看护者报告的睡眠数据，研究结果突显了睡眠障碍对日常功能和福祉的广泛影响。结果强调了在临床实践中进行常规睡眠评估的必要性，并支持开发针对不同年龄段的个性化管理策略。未来的研究应关注纵向追踪、客观睡眠测量方法以及优化治疗方案，以改善这一人群的预后。

1. 引言
克里杜沙综合征（CdC/OMIM #123450）是一种罕见的遗传性疾病，由Lejeune等人于1963年首次描述[1]，其特征是由于5号染色体短臂缺失导致的染色体异常。CdC综合征的发病率较低，约为每15,000至50,000名活产婴儿中有1例[2,3]。该综合征的特点是婴儿哭声尖锐，类似猫叫声[4]。患者通常表现为出生体重低、呼吸和喂养困难、肌张力低下、小头畸形、发育迟缓、癫痫和生长障碍[3, [5], [6], [7], [8]]。关于CdC综合征患者睡眠问题的报告患病率在不同研究中差异较大，范围从12%到64%不等[9,10]。与同龄的正常儿童相比，CdC患者表现出更强的日间嗜睡和夜间频繁醒来现象，而总睡眠时间和入睡参数则相当[11]。多种共病状况及综合征本身的特性使患者更容易出现睡眠障碍。颅面畸形（包括小头畸形、后缩下颌、唇裂和腭裂、高拱腭以及下颌发育不良）以及牙齿错位、脊柱侧弯和胃肠道并发症（如胃食管反流）可能促进睡眠障碍的发展[9]。智力障碍和神经精神疾病可能进一步增加睡眠障碍及其根本原因的识别和管理的复杂性[12]。本研究使用国际认可的问卷调查了不同年龄段CdC综合征患儿的睡眠障碍的患病率和特征，旨在加深对这种罕见遗传性疾病的理解，探索可能的病因机制，并改善患者管理和生活质量。次要目标包括识别相关共病状况和评估药物治疗的有效性。

2. 方法
2.1. 受试者招募
研究对象为意大利CdC儿童协会（Associazione Bambini Cri du Chat ONLUS, A.B.C.）的成员。2025年6月至8月期间，向18岁以下协会成员的看护者分发了问卷。为确保看护者报告的睡眠数据的准确性，要求受访者是负责孩子夜间护理的主要看护者，即经常与孩子共处或夜间直接监督孩子的人。虽然没有明确规定每日接触的最短时间，但看护者只有在认为自己足够了解孩子的睡眠习惯时才被允许完成问卷。数据分析涵盖了整个队列以及三个年龄组（0–6岁、7–12岁和13–17岁）。所有遗传学确诊为CdC综合征的患者均被纳入研究[13]。排除标准包括无遗传学确诊的个体以及看护者未提供知情同意的个体。该研究获得了拉齐奥地区伦理委员会（Comitato Etico Territoriale Lazio Area 1）的批准（研究编号7980，协议号0481/2025）。

2.2. 问卷结构
为了研究CdC综合征患者的睡眠障碍，设计了一份专门的问卷，分为两个主要部分。第一部分收集一般临床信息，包括人体测量参数、CdC诊断时的年龄、已诊断的睡眠障碍史以及是否存在共病状况（如智力障碍、神经精神疾病[包括焦虑、抑郁和强迫症]、癫痫、吸入性过敏和牙齿错位）。这部分还收集了用于改善睡眠质量的药物治疗及其效果的数据。第二部分包括标准化筛查问卷，用于评估睡眠障碍：通过SNAKE评估睡眠质量和习惯，通过PISI评估失眠情况，通过ESS-CHAD评估日间嗜睡。

2.3. 标准化问卷
2.3.1. 儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）
CSHQ是一份由家长/看护者填写的问卷，用于评估儿童的睡眠习惯[14]。虽然最初是为学龄儿童设计的，但也适用于青少年，并显示出良好的可靠性和有效性[15]。该问卷包含33个项目，分为八个子量表，涵盖主要的儿童睡眠障碍，探讨了就寝习惯、起床时间和夜间行为。其中六个项目为开放式问题，其余为封闭式问题，评分范围从“每晚”到“从未”。总分通过累加各项目得分得出，得分超过41分表示存在睡眠障碍[15]。问题参考的是前一周的情况，如果出现非典型事件，则参考最近的一个代表性周。

2.3.2. 儿童失眠严重程度指数（PISI）
PISI是一种经过验证的问卷，用于评估儿童群体的失眠严重程度，适用于筛查和临床监测，但目前尚无确定的诊断临界值[16]。基于ICSD-2失眠标准，该问卷包含六个项目，评估入睡问题、睡眠维持问题和总睡眠时间[17]。项目评分范围从0（“从未”）到5（“总是”），睡眠时间评分范围从0（11–13小时）到5（<5小时）。看护者报告前一周的睡眠情况。PISI总分通过累加入睡问题（项目1–2）和睡眠维持问题（项目3–5）的子得分得出[18]。

2.3.3. 儿童和青少年嗜睡量表（ESS-CHAD）
ESS-CHAD于2015年推出，是针对儿童和青少年的Epworth嗜睡量表的改编版本[19]。它包含八个项目，评估在不同情境下入睡的可能性，评分范围从0到3，总分范围从0到24。得分超过10表示日间嗜睡严重，得分16或更高表示极度日间嗜睡[20]。

2.3.4. 严重精神运动障碍儿童睡眠问卷（SNAKE）
SNAKE是一种用于评估严重精神运动发育迟缓个体睡眠障碍的筛查工具，提供了多维度评估，整合了医学和心理社会方面[21,22]。该问卷适用于1–25岁的个体，包含54个由看护者报告的项目，评估过去四周的睡眠情况[21]。第一部分评估睡眠条件、入睡潜伏期、睡眠时间和睡眠效率，第二部分使用四点量表评估症状频率和后果。问卷根据ICSD-2标准评估睡眠障碍症状[23]，分为五个睡眠领域。由于没有特定的临界值，参考了以往研究的范围，将超出正常范围的得分视为具有临床意义[24]。额外的连续睡眠变量包括入睡后的清醒时间、总睡眠时间、日间睡眠时间和入睡潜伏期。SNAKE显示出良好的内部一致性和重测信度，适用于严重精神运动发育迟缓的个体[21]。

2.4. 统计分析
描述性统计包括分类变量的绝对频率和相对频率，以及连续变量的平均值、标准差、中位数和四分位数范围。使用卡方检验或Kruskal-Wallis检验（根据需要）评估不同年龄组（0–6岁、7–12岁、13–17岁）和睡眠质量的组间差异，p值取双尾（95%置信区间）。使用单变量线性回归分析收集变量与SNAKE各维度之间的关联，同时使用卡方检验评估SNAKE各维度或睡眠障碍分类为生理/病理与睡眠障碍诊断之间的关联。使用单变量和多变量线性回归模型分析收集变量与ESS-CHAD、PISI和CSHQ得分之间的关联，多变量分析中包括单变量检验中p值<0.10的变量以及年龄和性别。分析使用Stata 16版本进行。

3. 结果
3.1. 样本特征
研究样本包括51名18岁以下的CdC综合征患者。完成问卷时整个队列的中位（四分位数范围）年龄为10岁（5–14岁）。样本的主要描述性特征——包括CdC综合征诊断时的中位年龄、体重指数（BMI）、疑似睡眠障碍的仪器评估结果以及之前的睡眠障碍诊断——在表1中报告，分别针对整个队列和三个年龄组。

表1. 最后随访时的年龄和CdC综合征诊断时的年龄、BMI、睡眠障碍的诊断测试、整个队列及各年龄组的睡眠障碍诊断情况。
| 最后随访时的年龄（岁） | 7-12岁（n=19, 37.2%） | 13-17岁（n=14, 27.5%） | 总计（n=51, 100%） |
|--------------|-----------------|-----------------|-------------------|
| 中位年龄（岁） | 4.5 (2-5) | 11 (9-11) | 16 (14-17) |
| CdC综合征诊断时的年龄（岁） | 0.04 (0.08-1.16) | 0.16 (0.04-1.36) | 0.08 (0.03-0.16) |
| BMI | 14.3 (13.6-15.5) | 14.6 (13.5-16.1) | 15.6 (13.4-17.3) |
| 睡眠障碍的诊断测试 | 否 – n (%) | 是 – n (%) | 是 – n (%) |
| | 13 (72.2) | 15 (79.0) | 13 (92.9) |
| | 41 (80.4) | 5 (27.8) | 4 (21.0) |
| | 10 (19.6) | | |

3.2. CSHQ问卷结果
通过分析CSHQ答案，所有51名（100%）参与者均显示出病理性的CSHQ评分，总分为75.5（四分位数范围70–82）。图1显示了各年龄组问卷得分的分布情况：0–6岁组的中位（四分位数范围）为72（69–76.5），7–12岁组为79（62–86），13–17岁组为81（78–84）。单变量回归模型显示，7–12岁组的平均得分高于0–6岁组，但差异无统计学意义。相比之下，13–17岁组的平均得分显著更高（见表S1）。

3.3. PISI问卷结果
分析PISI各个组成部分时，SOP和SMP在不同年龄组的得分中位数存在差异（图2）。SOP的中位数（四分位数范围）分别为：0–6岁组为1（0–3），7–12岁组为0（0–2），13–17岁组为1（0–2）。SMP的中位数（四分位数范围）分别为：3（2–6）、1（0–3）和1.5（0–3）。根据SOP得分的单变量回归模型，7-12岁的参与者在评估时的中位数得分低于0-6岁的参与者，而13-17岁的参与者之间没有显示出统计学上的显著差异（表S2）。根据SMP得分的单变量回归模型，7-12岁的参与者和13-17岁的参与者在评估时的平均得分显著低于0-6岁的参与者（表S3）。在分析总PISI得分时，整个群体的中位数（IQR）值为1.5（0.5-3.25）。不同年龄组的中位数（IQR）得分如下：0-6岁，2.5（1-5）；7-12岁，0.5（0-2.5）；13-17岁，1.75（0.5-3）（图3）。根据单变量回归模型，7-12岁的参与者和13-17岁的参与者在评估时的平均总得分显著低于0-6岁的参与者（表S4）。PISI问卷还评估了每个参与者的总睡眠时间。不同年龄组的总睡眠时间分布（图4）显示，0-6岁和7-12岁组的大多数参与者报告的睡眠时间为9-11小时（分别为35.3%和47.4%），而在13-17岁组中，8-9小时的范围最为普遍（42.9%）。下载：下载高分辨率图像（237KB）下载：下载全尺寸图像图2. 不同年龄组的SOP（A）和SMP（B）得分分布。下载：下载高分辨率图像（164KB）下载：下载全尺寸图像图3. 不同年龄组的PISI总得分分布。下载：下载高分辨率图像（248KB）下载：下载全尺寸图像图4. 按年龄组报告的睡眠时间。条形图上方的数字表示每个年龄组中每个睡眠时间类别的参与者百分比。

3.4. ESS-CHAD问卷结果
ESS-CHAD问卷未在样本中显示出任何病理得分，因为所有参与者的得分都低于10分。有3名参与者（6%）的得分在6到10分之间，对应于“较高的日间嗜睡”。不同年龄组的中位数（IQR）得分如下：0-6岁，4（3-4）；7-12岁，0（0-2）；13-17岁，1（0-3）（图5）。根据单变量回归模型，7-12岁的参与者和13-17岁的参与者的平均得分显著低于0-6岁的参与者。这一发现表明，随着年龄的增长，日间嗜睡程度逐渐降低（表S5）。

3.5. SNAKE问卷结果
下图显示了整个样本中五个SNAKE组成部分的中位数得分（图6），以及按年龄组的得分分布（图7）。0-6岁年龄组的SNAKE组成部分得分较高，其中睡眠维持障碍（p = 0.007）和日间嗜睡（p = 0.033）的差异具有统计学意义。在分析病理得分的流行情况时，入睡障碍是整个样本中最常见的组成部分。在不同年龄组中，保持睡眠障碍在7-12岁组中的流行率较高，但与其他年龄组相比没有达到统计学显著性（p = 0.091）。在唤醒和呼吸障碍、日间嗜睡或日间行为障碍组成部分中，没有观察到与年龄相关的统计学显著差异。详细结果见表S6。对于每个SNAKE组成部分，有相当比例的临床显著得分的个体从未被正式诊断为睡眠障碍，比例从50%到93.3%不等。详细数据见表S7。考虑到SNAKE问卷的其他组成部分，在整个样本中，WASO的中位数（IQR）值为0.5（0-1）小时。TST的中位数（IQR）值为9（8-10）小时，TAD的中位数（IQR）值为0（0-1）小时。关于SOL，38名参与者（74.5%）入睡所需时间少于30分钟，11名（21.6%）需要30-60分钟，2名（3.9%）需要超过60分钟。WASO、TST和TAD的值在不同年龄组中的分布分别见图8和图9。0-6岁组的WASO和TAD中位数较高，但WASO之间没有统计学显著差异（p = 0.075），而TAD之间存在统计学显著差异（p = 0.047）。SOL在三个年龄组之间没有显著差异，大多数参与者在30分钟内入睡（p = 0.558）。根据与入睡障碍相关的因素的单变量回归模型，WASO每增加一个单位，相应组成部分的得分显著增加（系数：1.86；95% CI：1.05–2.66；p < 0.001），而TST的增加与同一组成部分的得分显著降低相关（系数：?1.32；95% CI：?1.97至?0.67；p < 0.001）。WASO和TAD的每个单位增加也与保持睡眠障碍组成部分的得分增加显著相关（系数：2.24；95% CI：1.70–2.79；p < 0.001和系数：1.87；95% CI：0.93–2.81；p < 0.01），而TST的增加与该组成部分的得分降低显著相关（系数：?0.63；95% CI：?1.26至?0.00；p = 0.049）。在评估与唤醒和呼吸障碍相关的因素的单变量回归模型中，WASO的每个单位增加与相应组成部分的得分显著增加相关（系数：0.84；95% CI：0.13–1.56；p = 0.022）。此外，WASO、TST和TAD的每个单位增加分别与日间嗜睡组成部分的得分增加显著相关（系数：0.47；95% CI：0.009–0.85；p = 0.016；0.35；95% CI：0.06–0.65；p = 0.021；1.37；95% CI：1.03–1.71；p < 0.001）。WASO、TST或TAD与日间行为障碍组成部分之间没有发现显著相关性。8名参与者（总样本的15.7%）的父母或看护者主观报告睡眠质量较差。图10比较了不同年龄组看护者感知的睡眠质量。0-6岁组报告睡眠质量差的看护者比例最高（27.8%），而7-12岁组报告睡眠质量非常好的看护者比例最高（31.6%）。分析SNAKE组成部分与看护者感知的睡眠质量之间的关联显示，被描述为睡眠质量差的参与者在入睡障碍和保持睡眠障碍组成部分的得分显著高于那些看护者报告睡眠质量非常好的参与者（表S8）。

3.6. 共病情况
共有44/51名（86.2%）参与者存在智力障碍（其余13.8%的看护者无法提供关于孩子智力障碍状况的信息），其中27/51名（52.9%）参与者报告有严重的智力障碍。38/51名（74.5%）参与者存在神经精神障碍。2/51名（3.9%）参与者报告患有癫痫，8/51名（15.7%）患有吸入性过敏，24/51名（47.1%）参与者存在牙齿错位。表2显示了不同年龄组的各种共病分布。智力障碍（p = 0.048）、吸入性过敏（p = 0.022）和牙齿错位（p < 0.001）的分布存在统计学显著差异，这些情况在较年长的年龄组中更为常见。

3.6.1. 共病与CSHQ问卷
被诊断为牙齿错位的个体的CSHQ中位数得分较高（系数：7.36；95% CI：?2.69至12.03；p = 0.003），而没有发现CSHQ得分与神经精神障碍、癫痫或吸入性过敏的存在之间的显著关联。

3.6.2. 共病与PISI问卷
患有吸入性过敏的参与者的PISI总得分倾向于较低，但未达到统计学显著性（系数：?1.61；95% CI：?3.27至0.50；p = 0.058）。PISI总得分与神经精神障碍（包括智力障碍）、癫痫或牙齿错位的存在之间没有发现显著关联。

3.6.3. 共病与ESS-CHAD问卷
ESS-CHAD得分与神经精神障碍的存在之间没有发现显著关联。此外，ESS-CHAD得分与本研究检查的共病之间也没有发现其他显著关联。

3.6.4. 共病与SNAKE问卷
在单变量回归分析中，入睡障碍与神经精神障碍、癫痫、吸入性过敏或牙齿错位的存在没有显著关联。在患有神经精神障碍的参与者中，保持睡眠障碍组成部分没有达到统计学显著性。同样，在智力障碍严重的参与者中也没有发现显著关联。在严重智力障碍的参与者中，保持睡眠障碍与癫痫、吸入性过敏或牙齿错位之间也没有发现显著关联。对于唤醒和呼吸障碍组成部分，与严重智力障碍存在显著关联（系数：3.34；95% CI：0.65–6.03；p = 0.016），而与神经精神障碍、癫痫、吸入性过敏或牙齿错位之间没有关联。对于日间嗜睡组成部分，结果显示与严重智力障碍存在正相关（系数：1.61；95% CI：0.15–3.06；p = 0.032）。与神经精神障碍、癫痫、吸入性过敏或牙齿错位之间没有显著关联。最后，对于日间行为障碍组成部分，与任何分析的共病之间都没有发现显著关联。

3.7. 药物治疗
关于睡眠障碍的药物治疗，26名参与者（51%）至少接受过一次药物治疗，其中5名（19.2%）进行了第二次治疗尝试。14名接受治疗的参与者（54%）报告睡眠有所改善。褪黑素是最常用的药物，有19名参与者（37.2%）使用，并且在68.4%的病例中被报告有效。褪黑素-色氨酸组合和尼帕嗪各有3名参与者（5.9%）使用，并且在66.7%的病例中被报告有效。其他抗组胺药有4名参与者（7.8%）使用，其中一半的病例感到受益，而天然产品有4名参与者（7.8%）使用，但没有报告效果。此外，10名参与者（19.6%）接受了与睡眠相关的呼吸障碍的治疗。

4. 讨论
本研究为CdC综合征儿童的睡眠障碍提供了新的见解，是首次专门针对这一儿科人群的睡眠模式进行的大规模调查。通过使用标准化问卷，我们的发现证实了睡眠障碍非常普遍且具有多样性。所有参与者在CSHQ上的总得分均为病理水平，表明睡眠质量差且存在高概率的睡眠相关障碍。这一普遍性明显超过了先前的估计，先前的估计范围为CdC综合征患者的12%至64%[9,25]。这种差异可能部分是由于不同研究之间评估工具的差异，因为之前的研究使用了除CSHQ以外的其他问卷。此外，本研究仅包括儿科参与者，而早期研究还纳入了成人，成人可能会随着年龄的增长而改善睡眠，从而降低了报告的睡眠障碍的总体普遍性。使用PISI问卷分析失眠症状显示，0-6岁儿童的睡眠开始和维持困难最为突出。尽管失眠程度更严重，但这一年龄组的总睡眠时间仍在每晚9-11小时的预期范围内。在13-17岁的青少年中也观察到了类似的睡眠维持困难，他们的平均每晚睡眠时间为8-9小时，这与随着年龄增长而自然减少的睡眠时长相符。这种与年龄相关的模式在CdC（先天性脑瘫）人群中是一个新的发现，无法直接与以往的研究进行比较。关于日间嗜睡情况，ESS-CHAD的结果表明，没有参与者符合过度日间嗜睡的标准。这些发现表明，在儿童CdC综合征中，过度日间嗜睡并不是一个主要问题，这与之前的一项研究结果相反，那项研究显示CdC综合征患者的日间嗜睡程度高于神经典型对照组[11]。这种差异可能部分是由于方法上的差异造成的。在Xavier等人的研究中[11]，主要目的是比较CdC综合征患者和神经典型儿童的睡眠障碍，这可能导致对CdC组日间嗜睡程度的高估。此外，本研究使用的是专门为这一目的设计的量表来评估日间嗜睡，而Xavier等人使用的是适用于较小样本的《儿童睡眠障碍量表》[11]。SNAKE问卷是首次用于研究CdC人群的睡眠特征，它能够详细评估有严重心理运动发育迟缓个体的睡眠障碍。得分最高的是入睡困难、保持睡眠困难和觉醒及呼吸障碍这些部分，而日间嗜睡和日间行为障碍部分的得分较低。这些发现与之前的报告一致，即CdC综合征患者经常出现夜间醒来和睡眠片段化现象[11,25]。特别是Maas等人[25]报告称，30%的CdC综合征患者有中度或重度的睡眠障碍，主要表现为夜间醒来，而早醒的情况较少见，入睡困难也不常见。按年龄分层分析显示，0-6岁组的入睡困难更为普遍。其余的SNAKE组成部分——保持睡眠困难、觉醒及呼吸障碍、日间嗜睡和日间行为障碍——在不同年龄组之间没有显著差异。从SNAKE问卷得出的客观睡眠参数分析显示，年幼儿童的TAD（总睡眠时间-觉醒时间）值较高。0-6岁组和7-12岁组的总睡眠时间均高于青少年组，并且有统计学上的显著差异。这些发现与PISI的结果以及之前关于睡眠时长的研究结果一致[11]。同样，年幼儿童的日间睡眠时间也较长，反映了正常的发展性睡眠模式，包括白天的小睡。总体而言，这些结果表明，CdC综合征中的睡眠障碍主要影响睡眠的连续性，而不是总睡眠时长。大多数参与者的入睡潜伏期通常低于30分钟，这表明入睡困难并不是这一人群的主要睡眠问题。相反，维持深度睡眠的困难似乎是主要问题。Xavier等人[11]也报告了类似的结果，他们发现CdC综合征患者和神经典型对照组之间的入睡潜伏期没有显著差异。SNAKE问卷还允许评估看护者报告的睡眠质量。0-6岁组的儿童报告的主观睡眠质量较差，而7-12岁儿童的看护者则大多认为他们的孩子睡眠非常好。在整个队列中，看护者报告睡眠质量差的儿童在入睡困难和保持睡眠困难部分的得分显著更高，这支持了主观评估和问卷测量结果的一致性。尽管睡眠障碍普遍存在，但大多数参与者从未接受过正式的诊断评估。只有17.6%的参与者接受了睡眠障碍的正式诊断，且各年龄组之间没有显著差异。此外，在每个SNAKE组成部分中得分异常的个体中，未诊断病例占多数，这突显了CdC综合征儿童中睡眠障碍被严重低估的情况。共病分析显示，有牙齿错位的儿童CSHQ（儿童睡眠质量问卷）得分较高，这与咬合异常与睡眠质量下降之间的关联一致[26]。严重的智力障碍是导致睡眠障碍的主要因素，尤其是睡眠维持和觉醒/呼吸障碍。相比之下，有神经精神共病的个体的睡眠维持障碍较少见，这可能是由于针对行为症状的药物治疗所致。尽管睡眠障碍普遍存在，但只有半数参与者接受过药物治疗，尽管超过70%的接受治疗者报告主观上有改善。褪黑素是最常用的药物，其次是褪黑素-色氨酸组合、尼哌嗪和其他抗组胺药，其疗效范围为50%至68.4%。研究的局限性包括缺乏客观睡眠测量方法以及PISI和SNAKE问卷没有经过验证的临界值[17,22]。观察性设计对因果推断有根本性的限制：没有对照组，所报告的关联应被视为假设生成，无法确定方向性。数据完全依赖于看护者的自我报告；虽然指导受访者只有在充分了解孩子习惯性睡眠模式的情况下才填写问卷，但看护者的亲近程度和夜间监督行为并未进行正式评估，可能会导致分类偏差。治疗暴露是另一个未测量的混杂因素，因为用于治疗行为或精神症状的药物未被作为协变量纳入，也无法排除某些睡眠障碍是CdC综合征本身的特征还是药物管理的后果。最后，多种神经发育和医学状况的共存使得难以将特定的睡眠表型归因于综合征本身。这些限制强调了需要进行前瞻性、对照研究，包括客观睡眠评估、标准化的药物记录和看护者盲法的结果测量。本研究的优势包括大规模的儿科样本、按年龄分层以及使用了适用于严重发育迟缓个体的多种经过验证的问卷。总体而言，这些发现强调了提高临床对CdC综合征患者睡眠障碍的认识的必要性，并促进临床实践中系统的睡眠评估，因为适当的识别和管理可以显著改善患者和看护者的生活质量[27,28]。

**结论**
这项基于问卷的研究表明，CdC综合征儿童的睡眠障碍非常普遍，但大多未被充分诊断。尽管睡眠评分异常普遍，但只有少数患者接受了诊断评估，这突显了提高临床意识和常规使用标准化筛查工具的必要性。入睡和维持睡眠的困难在年幼儿童中更为常见，而总体睡眠时长通常仍在生理范围内。共病与较差的睡眠质量相关。虽然只有一半的参与者接受了药物治疗，但超过一半的治疗者报告了主观上的改善，这支持了系统筛查和基于证据的干预措施的必要性。

**作者贡献声明**
Alessandro Ferretti：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、方法学、概念化。
Giulia Bellone：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、方法学、概念化。
Anteo Di Napoli：撰写——审阅与编辑、方法学、正式分析、数据管理。
Chiara Zilioli：调查、数据管理。
Asia Telch：调查、数据管理。
Cecilia Brughitta：调查、数据管理。
Melania Evangelisti：调查。
Romina Moavero：监督。
Oliviero Bruni：监督。
Manuela Cecili：调查。
Marco Del Pozzo：调查。
Martina Forlani：调查。
Giovanni Di Nardo：调查。
Maurizio Mennini：调查。
Adele Di Maio：调查。
Chiara Baldo：调查。
Angelina Cistaro：调查。
Michele Corrado：调查。
Cesare Danesino：调查。
Fiorita Fiore：调查。
Thomas Foiadelli：调查。
Maria Elena Liverani：调查。
Michela Malacarne：调查。
Sabrina Mauri：调查。
Alessandro Orsini：调查。
Giovanna Piovani：调查。
Davide Politano：调查。
Irene Giovanna Schiera：调查。
Elisabetta Sforza：调查。
Fabio Tognon：调查。
Gloria Vaghi：调查。
Sabrina Zampini：调查。
Pasquale Striano：监督。
Andrea Guala：撰写——审阅与编辑、监督。
Pasquale Parisi：监督。

**资金来源**
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。