基于两性离子卤键供体的自互补二聚体

《Chemistry – A European Journal》：Self-Complementary Dimers Based on Zwitterionic Halogen Bond Donors

　　**摘要**

尽管卤素键在晶体工程等领域被广泛使用，但提供多点相互作用的基序仍然很少见。这尤其适用于同时包含卤素键供体和受体的自互补系统。在这项研究中，我们首次分离出了基于两性离子卤素键供体的同源二聚体，其中碘鎓核作为路易斯酸单元，而磺酸基团作为路易斯碱。最初的羧酸变体实验显示了过强的配位作用，导致溶解度较低。相比之下，优化后的磺酸系统产生了结合力强的二聚体，其卤素键距离可达2.73 ?。我们预计这一基序将成为进一步开发基于卤素键的连接体的基础。

**引言**

尽管卤素键（XB）自19世纪就已为人所知[1]，但IUPAC直到2013年才对其进行了定义[2-4]，并将其描述为亲电卤化化合物（XB供体）与路易斯碱（XB受体）之间的非共价相互作用。自20世纪90年代以来，XB在晶体工程[5-8]等领域得到了广泛应用。如今，它也在溶液中取得了巨大成功，例如在分子和阴离子识别[9-12]、阴离子传输[13, 14]以及有机催化[15-17]中得到应用。与相关的氢键不同，XB具有更强的方向性（键角接近线性），这对相应XB供体的合理设计提出了更高要求。最常报道的XB加合物表现为供体和受体之间的1:1相互作用，例如形成无限链（图1a）[5-8]，其次是2:1（图1b）和3:1加合物，后者通常用作受体[9-12, 18, 19]和催化剂[15-17]。相比之下，多点XB相互作用（图1c）非常罕见。2014年，我们的团队发表了第一个明确的三点XB相互作用的例子，即邻氨基酰胺与三齿XB供体之间的相互作用[20]。

**结果与讨论**

实现基于XB的自互补二聚体组装比其氢键类似物更具挑战性，原因在于以下几何限制：（1）键角∠R-X···LB（此处X = I）必须接近线性；（2）XB供体和受体之间的相互作用距离应小于它们的范德华半径之和[41-43]；（3）两个碘原子之间的分子间距离应≥4 ?（碘的范德华半径为1.98 ?[41]）。另一个目标是开发紧凑的自互补单元，在不使用间隔物的情况下将供体和受体功能结合在合理的接近范围内。除了上述优点外，碘鎓衍生物还具有刚性的核心结构，这应有助于可靠预测二聚体的几何形状。原则上，碘上具有两个亲电轴[44]，但每个碘只能使用其中一个轴进行二聚体形成。为了寻找合适的结构，我们对化合物3–6进行了定向DFT计算（M06-2X [45]/def2-TZVP(D) [46-48]；见支持信息），在这些化合物中，酚酸和羧酸路易斯碱被放置在碘的邻位或间位（图3）。

**2 结果与讨论**

实现基于XB的自互补二聚体组装比其氢键类似物更具挑战性，原因在于以下几何限制：（1）键角∠R-X···LB必须接近线性；（2）XB供体和受体之间的相互作用距离应小于它们的范德华半径之和[41-43]；（3）两个碘原子之间的分子间距离应≥4 ?（碘的范德华半径为1.98 ?[41]）。另一个目标是开发紧凑的自互补单元，在不使用间隔物的情况下将供体和受体功能结合在合理的接近范围内。除了上述优点外，碘鎓衍生物还具有刚性的核心结构，这应有助于可靠预测二聚体的几何形状。原则上，碘上具有两个亲电轴[44]，但每个碘只能使用其中一个轴进行二聚体形成。为了寻找合适的结构，我们对化合物3–6进行了定向DFT计算（M06-2X / def2-TZVP(D) [45]/def2-TZVP(D) [46-48]；见支持信息），在这些化合物中，酚酸和羧酸路易斯碱被放置在碘的邻位或间位（图3）。

**3 结果与讨论**

通过M06-2X / def2-TZVP方法从气相计算获得了结果。表1总结了化合物3–6在气相和溶液中形成二聚体的几何参数和吉布斯自由能（条目1–4）。根据气相计算，所有二聚体形成都是放热的。

**4 结果与讨论**

为了实现基于XB的自互补二聚体组装，我们进行了大量的实验和计算。与氢键类似物相比，这一过程更加困难，原因在于以下几何限制：（1）键角∠R-X···LB必须接近线性；（2）XB供体和受体之间的相互作用距离应小于它们的范德华半径之和；（3）两个碘原子之间的分子间距离应≥4 ?。我们的目标是开发紧凑的自互补单元，将供体和受体功能结合在合理的接近范围内，且不使用间隔物。除了上述优点外，碘鎓衍生物还具有刚性的核心结构，这有助于可靠预测二聚体的几何形状。碘鎓衍生物在碘上具有两个亲电轴，但每个碘只能使用其中一个轴进行二聚体形成。为了寻找合适的结构，我们对化合物3–6进行了定向DFT计算。

**5 结果与讨论**

我们首次合成了基于两性离子碘鎓衍生物1和2的自组装二聚体（图2）。这类环状化合物通常比非环状系统更稳定[38]，且具有更强的路易斯酸性[39, 40]，因此似乎特别适合当前的任务。为了实现这一目标，我们对碘鎓衍生物进行了多种改进。首先，我们改变了路易斯碱和骨架结构，使其能够在气相和溶液中形成二聚体。我们还通过引入不同的取代基团来改善溶解性。结果表明，使用自互补的构建块可以快速组装复杂的基序，但设计和合成这些基序非常困难。迄今为止，已知的自互补XB基序非常少。Stoddart等人报告了二卤吡罗梅利酸二亚胺之间的分子内两点XB相互作用[23]。Philp团队巧妙地使用了中性碘三唑及其酚酸酯对应物[24]或膦氧化物对应物[25]，Bowling团队使用了吡啶与碘多氟芳烃[26]或碘芳烃[27]的组合，McGuirk团队使用了2-碘氧唑来构建多维XB网络[28]。在这些自互补案例中，XB供体部分是中性的骨架。然而，现已明确的是，阳离子变体通常是更强的XB路易斯酸，例如在有机催化中[17, 29]。特别是碘(III)衍生的XB供体形成了非常强的XB键[30-32]。因此，基于碘(III)系统的自互补二聚体可以成为强XB连接体的坚实基础，尤其是当路易斯碱以阴离子形式包含在整体两性离子中时。这类两性离子已被报道并进行了结构表征[33-35]，但所有案例都基于非环状碘鎓化合物（这些化合物通常具有反应性，常被用作试剂[36]）。与我们的工作[37]类似，Postnikov、Resnati、Kukushkin及其同事描述了基于两性离子4-(芳基碘鎓)-苯磺酸的多孔卤素键有机框架（XOFs）[35]。这些非环状化合物形成了类似二聚体的基序，但存在于整体聚合物结构中。在这项研究中，我们首次报道了基于两性离子碘鎓衍生物1和2的自组装二聚体（图2）。

**6 结果与讨论**

我们首先合成了基于两性离子碘鎓衍生物的自组装二聚体。为了实现这一目标，我们克服了多种几何限制，如键角接近线性、相互作用距离小于范德华半径之和以及碘原子间的距离要求等。我们还开发了紧凑的自互补单元，将供体和受体功能结合在合理的接近范围内，且不使用间隔物。碘鎓衍生物还具有刚性的核心结构，这有助于可靠预测二聚体的几何形状。我们通过对化合物3–6进行了定向DFT计算，选择了适当的结构。结果表明，在两种溶剂（极性的MeCN和非极性的DCM）中，间位取代的羧酸二聚体6在热力学上更受青睐。基于这些有希望的结果，我们通过Buchwald方法的改进程序合成了化合物6。接下来，我们将甲基氧化为羧酸10，并在氧化后形成了碘鎓化合物11。然后，我们通过皂化将酯转化为苯磺酸26，并通过氧化获得了碘鎓化合物28。为了验证这些结果，我们从4-溴苯磺酰氯（15）开始合成化合物14。**方案2**
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**从4-溴苯磺酰氯（15）开始，通过9个步骤合成14和2：**
(a) H2SO4、HNO3，室温，18小时；
(b) 新戊醇、吡啶、CHCl3，0°C至室温，17小时；
(c) 当R = Me时：使用3,5-二甲基苯硼酸（18）或R = t-丁基时：使用2-(3,5-二叔丁基苯)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷（19），K2CO3、(PPh3)2PdCl2，1,4-二氧环己烷/水，70°C，120小时；
(d) H2、Pd/C、EtOH，室温，140小时；
(e) pTsOH、NaNO2、KI、MeCN，0°C至室温，20小时；
(f) TFA，70°C，17小时；
(g) mCPBA、HOTf、DCM，室温，16小时；
(h) 吡啶，室温，16小时。**
使用磺酸基团作为路易斯碱（LB）并在邻位引入甲基后，确实提高了14的溶解度（相对于6的溶解度），从而可以通过缓慢蒸发溶剂DMSO获得14的单晶[56]。然而，在固态下只发现了一种单体（见图6）。晶体结构还显示，在这种情况下，甲基并未充分阻塞XB供体的轴，因为溶剂分子（DMSO和水）仍能通过两个轴进行配位。**

**图6**
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**对两性离子单体14的X射线结构分析。**
碳原子显示为灰色，碘显示为紫色，氢显示为白色，氧显示为红色，硫显示为黄色。卤素键以红色突出显示，包括它们的键角和键长。热椭球体表示50%的概率水平。同时，我们还尝试通过修改骨架来提高基于磺酸的两性离子的溶解度（但未在邻位引入阻塞基团）。带有支链烷基（30）或大体积苯基（31）的衍生物（见图7）在DFT计算中显示出有希望的结果（见支持信息）。**

**图7**
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**合成了碘鎓化合物30和31。**
然而，实验研究表明，与两性离子14相比，溶解度没有显著提高，也未获得结晶材料（合成方法见支持信息）。尽管如此，通过质谱法可以确认这两种两性离子在气相中的二聚化。质谱中检测到了质子化二聚体的质量（m/z = 941.082 [2M+H]+ 对于30和1094.0 [2M+H]+ 对于31）。此外，在气相中还观察到了更大的簇，如三聚体或四聚体（见图S101和S104）。对于两性离子31，获得的同位素谱与模拟结果相符（见图S104），进一步证实了不同簇的存在。随后，我们通过将叔丁基引入碘的邻位（衍生物1）或间位（衍生物2）进一步修改了两性离子。伴随的DFT计算结果与两性离子14的结果相似（见表1，条目6和7）；C-I…O键角分别为166°（化合物1）和168°（化合物2），接近线性，且键长2.5 ?明显短于它们的范德华半径之和[41]。气相中的吉布斯自由结合能为-49.2 kcal/mol（两性离子1）和-48.3 kcal/mol（两性离子2）。正如预期的那样，这些值在MeCN中更低（1为-7.6 kcal/mol，2为-8.2 kcal/mol），在DCM中更低（1为-13.2 kcal/mol，2为-11.3 kcal/mol）。这些综合结果再次表明两性离子1和2具有自互补的二聚化潜力。为了实验验证这些化合物，我们从1-溴-4-（叔丁基）苯（32）开始合成两性离子1（见方案3）。经过硝化、与苯硼酸偶联后，硝基化合物34被还原为胺35。最后，经过Sandmeyer反应、磺化、氧化和所得磺酸38的去质子化，高产率获得了目标的两性离子碘鎓化合物1。**

**方案3**
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**合成1：**
(a) HNO3、H2SO4，室温，18小时；
(b) PhB(OH)2、Pd2(dba)3、SPhos、K3PO4，1,4-二氧环己烷/水，110°C，15小时；
(c) Pd/C、H2、EtOH，室温，72小时；
(d) pTsOH、NaNO2、KI，0°C至室温，15小时；
(e) SO3ClH、氯仿，3小时；
(f) mCPBA、HOTf、DCM，室温，16小时；
(g) 吡啶，室温，16小时。**
两性离子碘鎓2的合成路径比方案2中所示的两性离子14更复杂。这两种两性离子碘鎓化合物的溶解度仍然有限，但至少可溶于DMSO。因此，可以通过缓慢蒸发这种溶剂再次获得单晶。实际上，1和2都形成了自互补的二聚体，其中碘与磺酸中的一个氧之间有明显的卤素键。键角接近线性（∠C-I···O = 166°），键长dI-O = 2.73 ?（比它们的范德华半径之和短22%（见图8a））和2.75 ?（比它们的范德华半径之和短21%（见图9a）[41]。据我们所知，这是迄今为止同源二聚体中最强的XB键[57]。**

**图8**
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**（a）化合物1自组装二聚体的X射线结构分析。**
(b）二聚体单元格的截图。为清晰起见，（b）中的氢原子被省略。碳原子显示为灰色，碘显示为紫色，氢显示为白色，氧显示为红色，硫显示为黄色。卤素键以红色突出显示，包括它们的键角和键长，静电相互作用以蓝色标示。热椭球体表示50%的概率水平。**

**图9**
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**（a）化合物2自组装二聚体的X射线结构分析。**
(b）二聚体单元格的截图。碳原子显示为灰色，碘显示为紫色，氢显示为白色，氧显示为红色，硫显示为黄色。卤素键以红色突出显示，包括它们的键角和键长，静电相互作用以蓝色标示。热椭球体表示50%的概率水平。获得的几何参数与我们的气相计算（表1，条目6和7）以及上述获得基于卤素键的自互补二聚体的标准相符。两性离子1中每个碘鎓中心的第二个亲电轴与DMSO分子之间有另一个强卤素键（dI-O = 2.725 ?和∠C-I···O = 167°）。对于两性离子2，叔丁基阻塞了碘(III)的第二个轴，因此没有与溶剂分子的XB键。此外，进一步的堆积分析显示两个自组装的二聚体堆叠在一起，平面通过阳离子碘与磺酸部分的氧之间的静电相互作用相连（见图8b和9b，蓝色点）。然而，这种相互作用明显弱于形成二聚体的XB键，从相应的I-O距离可以看出（1为3.39 ?，2为3.31 ?，分别相当于范德华半径之和的96%和95%）。对于两性离子2，也可以通过缓慢蒸发甲醇获得单晶。同样观察到了基于强卤素键的自互补二聚体（见图S105）。在获得目标的两性离子碘鎓化合物并证明其在固态中的二聚化后，进行了DOSY[58]测量以评估其在溶液中的形成情况。由于这些两性离子仅在DMSO中充分溶解，我们在不同浓度的1或2的DMSO-d6溶液中记录了DOSY实验（见支持信息）。在所有浓度下观察到了相同的扩散系数，D = 1.8·10^-10 m^2·s^-1（对于1）和1.67·10^-10 m^2·s^-1（对于2）。这表明它们的流体动力学半径分别为rH = 6 ?（对于1）和rH = 8 ?（对于2），与相应单体的半径相符。这可能是因为每个碘中心的亲电轴都由一个DMSO分子配位（与14的固态结构类似，见图6）；显然，这种溶剂化作用足够强，可以防止二聚体的形成。在更高浓度下，预计会发生二聚化，但并未观察到这种现象。

**3 结论**
本研究介绍了基于碘鎓羧酸盐和磺酸盐的两性离子自互补卤素键供体，并证明了它们在固态中自组装成独立的同源二聚体。DFT计算表明，碘鎓化合物中碘的间位路易斯碱基团应允许通过分子间卤素键形成强自关联。最初选择的羧酸盐作为路易斯碱单元导致了不溶的两性离子，可能是由于配位过于强烈。因此，用磺酸基团替换了羧酸盐。这些基于磺酸的系统仅溶于DMSO，因此可以对其进行结构表征，并在两种情况下发现了具有短碘-氧接触的纯净二聚体加合物。据我们所知，这些两性离子形成了迄今为止最强的基于XB的同源二聚体。在碘鎓化合物的骨架中引入大体积基团或支链烷基并未进一步提高溶解度。在溶液中，通过NMR光谱未观察到二聚体的形成，这可能是由于溶剂与XB供体的两个亲电轴的强配位所致。本文提出的自互补结构为进一步开发基于XB的连接剂提供了非常有前景的核心。这些连接剂将允许使用相同构建块的多个副本构建超分子聚集体。为了实现我们的最终目标，即溶液中的自组装，还需要进行更多的结构修饰研究（正在进行中）。

**致谢**
本研究由德国人民研究基金会（Studienstiftung des Deutschen Volkes）和德国研究基金会（DFG，German Research Foundation）在德国卓越战略—EXC 2033 - 390677874 – RESOLV的支持下进行。我们感谢瑞典研究委员会（2020-03431）的财政支持。开放获取资金由Project DEAL提供和组织。

**利益冲突**
作者声明没有利益冲突。

**数据可用性声明**
数据可根据合理请求向作者索取。