赛琳（Cyrene）二甲基缩醛：作为钯催化的碘（杂）芳烃化合物均相氨基羰基化反应的潜在替代溶剂

《ChemPlusChem》：Cyrene Dimethyl Acetal: Potential Alternative Solvent for Pd-Catalyzed Homogeneous Aminocarbonylation of Iodo(hetero)arene Compounds

　　摘要

我们合成并测试了两种潜在的生物质衍生Cyrene基反应介质，即Cyrene二甲酰和Cyrene二乙酰，作为化石基常用N,N-二甲基甲酰胺的极性非质子替代品，用于氨基羰基化反应中。首先通过温度依赖的物理化学性质（包括蒸气压、密度、粘度、热容和表面张力）对新型溶剂进行了表征。根据这些性质，选择了Cyrene二甲酰（CyDiOMe），并将其用于Pd催化的碘苯和吗啉的氨基羰基化反应作为优化模型。在优化条件下，该溶剂能够以高转化率（高达95%）和选择性在短时间内合成多种酰胺。共分离出29种产物，证明了CyDiOMe在Pd催化氨基羰基化反应中的适用性。

1 引言

我们的文明依赖于化学工业生产的大量消费品，从数百万吨级的燃料到千克级的除草剂和药品[1]。为了生产这些高附加值的最终产品，我们通常需要使用各种溶剂，这些溶剂是化学反应和过程不可或缺的部分。它们的应用决定了从分子层面到大规模工业系统的化学过程的基本性质；因此，它们在反应的实现、液体通过管道的输送以及提取、结晶等分离过程中发挥着关键作用。然而，常见的有机溶剂由于其高挥发性、易燃性和毒性等关键特性，通常会对环境造成严重的影响。此外，这些大宗化学品来源于原油，其长期可用性一直存在争议。由于有机溶剂占工艺废物的80%以上，因此其应用也具有重要意义。另一方面，由于工业活动，每年有数百万吨有机溶剂被释放到环境中[2]，减少这些溶剂的使用不仅是一个环境问题，也是一个经济驱动力。环境和可持续性考虑也改变了对于可再生资源应用的指导方针[3, 4]，因此选择、表征和评估潜在合适的溶剂变得非常必要[5-10]。因此，设计和表征新型绿色介质，尤其是生物质来源的溶剂，已成为学术研究和工业生产中不可或缺的目标。基于过渡金属的催化在有机合成中的重要性日益凸显，这一点从2005年、2010年和2022年诺贝尔奖的颁发中可以看出。这些偶联反应的相关性在于它们易于合成高附加值化合物，并能够设计出用传统方法无法合成的新型分子。Pd催化的羰基化反应起着核心作用，在该反应中，芳基卤化物的sp2碳可以与各种亲核试剂结合[11-13]。其中，使用Ar–X底物（X = I, Br, Cl, OTf, OTs等）在N-和O-亲核试剂存在下的氨基和烷氧基羰基化反应，成为从容易获得的烯基或芳基卤化物高效、选择性和温和地合成酰胺的可持续一步法[14-16]。

2 实验部分

2.1 化学品和材料

所用化学品的来源列在支持信息（SI）中。Cyrene二甲酰和Cyrene二乙酰是在我们的实验室中制备、纯化并表征的。每种化合物在SI中的产品表征中给出了具体使用量。

2.2 在常压和高压条件下的氨基羰基化反应

氨基羰基化反应按照我们已发表的方法[26]进行，使用的溶剂和试剂如下：0.0125 mmol Pd(OAc)2、0.025 mmol P配体、0.5 mmol底物（1–19）、0.75 mmol a, c, d, i；0.55 mmol f, g, h, j；1.0 mmol e，以及0.25 mL Et3N、0.25 mmol十二烷、5 mL溶剂。注意：高压一氧化碳只能在适当的通风（通风罩）下使用，并配备CO传感器。

2.3 目标酰胺的分离

氨基羰基化反应按照我们已发表的方法[26]进行。相应的洗脱剂比例已在SI的表征部分给出（图S9–S72）。

2.4 分析方法

CyDiOMe和CyDiOEt的温度依赖性蒸气压是通过已发表的方法[43]测定的。粘度、密度、液相热容和表面张力是根据我们已发表的方法[26]测定的。样品分析按照我们最近关于氨基羰基化的文章[26]中描述的方法进行。

3 结果与讨论

3.1 通过温度依赖的物理化学性质表征Cyrene二甲酰

温度依赖的蒸气压是影响溶剂向大气中蒸发的关键物理化学性质之一。由于Cyrene二甲酰是新的化合物，我们分别测定了它们在362.25–425.35 K和376.46–405.85 K温度范围内的p0/kPa–T/K数据系列。实验数据分别列在SI表S1和S2中。值得注意的是，在较高温度（约>140°C）下，纯物质的颜色开始变成强烈的稻草黄色，表明发生了分解。实际上，GC和GC–MS测量显示它们转化为了不饱和的单烷氧基衍生物（SI图S71–S74）。p°meas–T数据系列首先通过三参数Antoine方程（方程（1）进行回归分析，其中p°/kPa和T/K分别表示饱和蒸气压和温度。A、B和C是可调参数，即Antoine常数。Δp%（方程（2）作为最小化参数使用，其中N是实验数据点的数量。公式如下：

(1)
(2)
(3)

为了检查实验确定的p°meas–T点的热力学一致性，应用了Oonk的弧线表示法[44, 45]。该方法可以揭示并排除系统性地偏离一致数据对的情况。实验确定的和用我们先前确定的Cyrene数据集建模的数据系列显示在图1中，拟合Antoine参数的结果显示在表1中。实验蒸气压（pomeas）与Antoine方程（pocalc）和Oonk表示法在给定温度下的计算蒸气压的偏差分别列在SI图S1、S2、S5和S6中。在较低温度下，酰类的蒸气压可以忽略不计，而在400 K以上大约是Cyrene的一半。

3.2 Cyrene二甲酰的合成与物理化学性质

作为我们溶剂开发和表征项目[26, 27]的后续工作，我们在这里报告了Cyrene二甲酰（CyDiOR，R = Me和Et）的合成和物理化学表征，以及Cyrene二甲酰（CyDiOMe）作为Pd催化的氨基羰基化反应中替代极性非质子可再生溶剂的应用，用于合成具有广泛N-亲核试剂范围的酰胺。我们认为CyDiOMe的这一新应用为这一工业重要的转化提供了一个更环保的替代方案。

4 实验部分

4.1 化学品和材料

所用化学品的来源列在支持信息（SI）中。Cyrene二甲酰是在我们的实验室中制备、纯化并表征的。每种化合物在SI中的产品表征中给出了具体使用量。

4.2 在常压和高压条件下的氨基羰基化反应

氨基羰基化反应按照我们已发表的方法[26]进行，使用的溶剂和试剂如下：0.0125 mmol Pd(OAc)2、0.025 mmol P配体、0.5 mmol底物（1–19）、0.75 mmol a, c, d, i；0.55 mmol f, g, h, j；1.0 mmol e，以及0.25 mL Et3N、0.25 mmol十二烷、5 mL溶剂。注意：高压一氧化碳只能在适当的通风（通风罩）下使用，并配备CO传感器。

4.3 目标酰胺的分离

氨基羰基化反应按照我们已发表的方法[26]进行。相应的洗脱剂比例已在SI的表征部分给出（图S9–S72）。

4.4 分析方法

CyDiOMe和CyDiOEt的温度依赖性蒸气压是通过已发表的方法[43]测定的。粘度、密度、液相热容和表面张力是根据我们已发表的方法[26]测定的。样品分析按照我们最近关于氨基羰基化的文章[26]中描述的方法进行。从方程（8）计算出的粘性流动的活化能（Ea，η/kJ mol?1）、前指数常数（Aη）以及Vogel–Fulcher–Tammann方程的参数显示在表3中。实验数据分别列在SI表S5和S6中。结果表明，方程（8）的相关性非常好，R2值高于0.9990。图2显示了CyDiOMe（绿色：测量数据，红色：回归数据）和CyDiOEt（红色：测量数据，蓝色：回归数据）的温度依赖性密度，以及Cyrene（蓝色：测量数据，蓝色：回归数据）的温度依赖性动态粘度。Cyrene的密度数据来源于我们之前的研究[27]。

表3. Cyrene二烷基缩醛的粘度数据。
| E | α,η/kJ·mol?1 | A | η | /mPa·s | B | T | 0/K |
| CyDiOMe | 29.36 ± 1.97 | (1.43 ± 0.62)×10?4 | 0.1044 ± 0.0034 | 529.9769 ± 8.4844 | 198.5901 ± 1.0151 |
| CyDiOEt | 30.78 ± 1.49 | (6.81 ± 3.67)×10?5 | 0.1036 ± 0.0030 | 455.7657 ± 6.8126 | 209.9866 ± 0.8511 |

温度依赖性的热容也是计算热传输过程和建模中的一个基本重要参数，它涉及到无量纲普朗特数[47]的计算。因此，我们确定了Cyrene二烷基缩醛在293.16至363.16 K温度范围内的液相热容（C°p,m/Jg?1K?1）（表4）。这些值与常见有机氧化物的热容相当[48]。

表4. Cyrene二烷基缩醛在293.15至363.15 K范围内的液相热容（C°p,m /Jg?1K?1）。

表5. Cyrene二烷基缩醛的表面张力（γ/mN·m?1）数据。
| T/K | CyDiOMe | CyDiOEt |
| 293.15 | 1.664 ± 0.048 | 1.781 ± 0.058 |
| 303.15 | 1.675 ± 0.050 | 1.789 ± 0.061 |
| 313.15 | 1.686 ± 0.053 | 1.798 ± 0.062 |
| 323.15 | 1.703 ± 0.054 | 1.812 ± 0.062 |
| 333.15 | 1.718 ± 0.056 | 1.825 ± 0.063 |
| 343.15 | 1.736 ± 0.055 | 1.832 ± 0.065 |
| 353.15 | 1.749 ± 0.057 | 1.841 ± 0.070 |
| 363.15 | 1.767 ± 0.062 | 1.859 ± 0.066 |

由于没有报道这些潜在溶剂的折射率，因此我们在293.1至348.1 K的温度范围内测定了它们的折射率。使用方程（6）描述了温度依赖性的折射率值，得到了极好的线性相关性。方程（9）的常数（An和Bn）显示在表6中，实验数据列在SI表S7和S8中。

表6. Cyrene二烷基缩醛的折射率方程常数。

表8. 使用不同的胺类核试剂在Pd(OAc)2/XantPhos催化剂存在下，碘苯（1）与CyDiOMe和CyDiOEt进行氨基羰基化反应的条件和结果。
| 纳米 | CyDiOMe | CyDiOEt |
|---------|---------|---------|
| 1 | (3.662 ± 0.003)×10?4 | (3.627 ± 0.002)×10?4 |
| 3 | 1.5725 ± 0.0012 | 1.5714 ± 0.0074 |

在全面了解了CyDiOMe和CyDiOEt的物理化学性质后，基于我们之前关于生物质来源溶剂的研究[26, 49]，对碘苯（1）与吗啉（a）作为N-亲核试剂的氨基羰基化反应进行了优化研究（方案3）。反应温度、压力和配体被选为变量参数（表7）。

方案3. Pd催化的氨基羰基化反应模型条件：0.5 mmol碘苯（1），0.75 mmol吗啉（a），0.0125 mmol Pd(OAc)2，相应的P-配体，5 mL CyDiOMe，1 bar CO，T = 50°C–70°C。

表7. Pd催化的碘苯（1）与吗啉（a）的氨基羰基化优化研究。

表9. 使用不同的胺类核试剂在Pd(OAc)2/XantPhos催化剂存在下，碘苯（1）与CyDiOMe和CyDiOEt进行氨基羰基化的结果。
| 配体 | X/% | S/% | S/A/% | S/K/% | X/% | S/A/% | S/K/% |
|---------|---------|---------|---------|---------|---------|---------|
| 1 | PPh3 | 21 | 66 | 34 | 17 | 77 |
| 2 | Xantphos | 82 | 100 | 0 | 80 | 100 |
| 3 | PPh3c | 36 | 89 | 11 | 25 | 96 |
| 4 | Xantphosc | 100 | 100 | 0 | 100 | 100 |
| 5 | PPh3d | 25 | 9 | 91 | 31 | 5 |
| 6 | Xantphosd | 29 | 46 | 54 | 26 | 82 |
| | | | | | |
注：反应条件（除非另有说明）：0.5 mmol碘苯（1），0.75 mmol吗啉（a），0.0125 mmol Pd(OAc)2，0.025 mmol PPh3或0.0125 mmol XantPhos，0.25 mL三乙胺，5 mL溶剂，1 bar CO，50°C，6 h。

表10. 在70°C下进行反应。转化率（X）以及化合物的比例通过GC测定，使用十二烷作为内标。SA：酰胺选择性，SK：酮酰胺选择性。

表11. 反应在40 bar CO压力下进行。在CyDiOMe中，存在PPh3时6小时后的转化率为21%，存在XantPhos时转化率为82%。在CyDiOEt中，存在PPh3时转化率分别为21%和82%。与在相同条件下使用烷基-4-烷氧基戊酸酯[26]或烷基-左旋戊内酯[49]相比，这些转化率略高。虽然使用XantPhos时转化率较高（>98%），但在相同条件下使用PPh3时24小时内的反应活性中等（分别为37%和52%）。值得注意的是，在CyDiOMe中搅拌48小时后，使用PPh3的转化率仅为66%和58%。此外，在PPh3存在下，目标羧酰胺（1aa）的选择性也降低，因为在2天搅拌后检测到相应的2-酮酰胺（1ab）（SI表S9）。在较高温度（70°C）下，XantPhos在两种介质中都实现了完全转化。令人惊讶的是，PPh3在相同条件下在50°C下进行实验时获得了与6小时后的结果相似的结果（条目1和3）。此外，在CyDiOMe中搅拌48小时后，碘苯（1）的转化率仅为90%和86%（SI表S9）。正如预期的那样，较高温度有利于选择性，使用PPh3时产生的酰胺（1aa）量增加到了96%（条目3）。较高的二氧化碳压力（40 bar）在两种介质中都产生了与大气压下相同的转化率（条目1和5）。值得注意的是，较长的反应时间（48小时）在CyDiOMe中实现了98%的转化率，在CyDiOEt中实现了85%的转化率。在高压条件下，对2-酮酰胺（1ab）的高选择性达到了91%–95%，这与在DMF[26]中的结果相似。在40 bar CO压力下使用XantPhos进行反应时，观察到了显著不同的行为，因为第二碳原子插入Pd-碳键的活性较低，导致2-酮酰胺（1ab）的选择性降低。比较在大气压和高压条件下的转化率（条目2和6），可以看出双齿配体的活性明显降低，导致转化率较低（CyDiOMe—29%，CyDiOEt—26%）；此外，在PPh3存在下，即使搅拌48小时，起始的碘苯（1）也没有完全转化为目标酰胺（1aa）（SI表S9）。如文献中所描述，高二氧化碳压力导致XantPhos的羰基化活性降低。考虑到在两种溶剂中不同条件下获得的相似结果，CyDiOMe因其优越的物理化学性质（例如较低的沸点和较高的热稳定性）而成为更优的候选溶剂。因此，我们建议使用CyDiOMe作为安全的生物质衍生替代溶剂，用于均相Pd催化的氨基羰基化反应。利用我们优化的条件，几种不同结构的胺类亲核试剂（b–k）在1 bar CO压力下与碘苯（1）在Pd(OAc)2/XantPhos催化剂存在下进行了反应（表8）。当使用简单的伯胺（b,c,e）或仲胺（d）作为亲核试剂时，6小时后检测到完全转化。叔胺（c）的活性较低（条目2），可能是由于该胺的沸点较低（50°C）。正如预期的那样，芳香胺（aniline，f）在所有候选物中显示出最低的活性，6小时搅拌后仅转化了49%（条目5）。氨基酸甲酯（g,h）也成功转化，分别产生了相应的酰胺（1ga, 1ha）。氨基酸甲酯（g,h）的转化率较高，可能是由于其中含有吡咯啶环。含有吡啶基团的胺类亲核试剂（i, j）在CyDiOMe中也表现出较高的活性，6小时后产生了目标酰胺（1ia, 1ja）。最后，作为生物碱家族成员的nortropinone（k）作为亲核试剂进行了反应，在CyDiOMe中6小时后实现了中等转化率（53%）。值得注意的是，在所有情况下，使用XantPhos在40 bar CO压力下进行反应时，转化率均较高。两种元取代衍生物（11, 12）表现出最高的反应活性。3-碘苯腈（12）的转化率达到83%，而3-碘甲苯（11）在搅拌6小时后完全转化为目标酰胺（11aa, 12aa）（见条目2和3）。2-碘茴香醚（10）以72%的转化率和高的选择性生成了10aa（见条目1）。相比之下，二取代和三取代的碘苯（13, 14）在6小时内的转化率仅为29%–38%，生成了目标羧酰胺（13aa, 14aa）（见条目4和5）。13和14转化率较低的原因在于芳基-Pd(II)物种周围的立体阻碍增加。延长反应时间后，12在24小时内实现了完全转化，而10、13和14即使在48小时后仍未完全转化（见补充信息表S12）。合成的酰胺（10aa–14aa）的产率介于中等至良好之间（13aa除外，产率为39%）。

表10. Pd催化的碘苯衍生物（10–14）与吗啉（a）的氨基羰基化反应

**反应条件：** 0.5 mmol的底物（10–14），0.75 mmol的吗啉（a），0.0125 mmol的Pd(OAc)2，0.0125 mmol的XantPhos，0.25 mL的Et3N和5 mL的CyDiOMe，1 bar的CO压力，反应时间为6小时。

**转化率（X）** 通过GC测定，以十二烷作为内标。

**分离产率** 基于转化的底物计算。

在研究的最后部分，选择了一些杂芳基碘化物（15–19）来研究它们在CyDiOMe中与吗啉（a）的Pd催化氨基羰基化反应（见表11）。2-碘吡啶（15）和1-碘异喹啉（18）的碘芳基部分与氮原子相邻，表现出最高的活性，在2小时内完全转化为目标酰胺（15aa, 18aa）（见条目1和4）。6-碘喹啉（18）的反应性较低，在2小时内仅生成了79%的酰胺19aa（见条目5），并且需要搅拌6小时才能实现完全转化。与上述碘杂芳基底物不同，3-碘吡啶（16）和2-碘噻吩（17）在2小时内的反应性很低（35%–44%），需要更长的反应时间（6小时）才能将它们的转化率分别提高到75%和88%。最终，在搅拌24小时后，起始材料完全转化为目标酰胺（16aa, 17aa）（见补充信息表S13）。合成的酰胺（15aa–19aa）的产率介于中等至良好之间（47%–80%）。

**结论：** 本研究首次合成的生物质衍生物Cyrene二甲基缩醛可以作为均相Pd催化氨基羰基化反应过程中合适的反应介质，用于制备有价值的羧酰胺。完成了对其物理化学性质的研究，包括温度依赖的蒸气压、密度、动态粘度、液相热容量和表面张力。选择碘苯与吗啉的Pd催化氨基羰基化反应作为模型反应，并进行了详细的优化研究。Pd(OAc)2/XantPhos催化剂在1 bar CO压力下、50°C–70°C的温度范围内，能够在短时间内（2–6小时）将底物选择性地转化为相应的酰胺。为了扩大研究范围，在优化条件下成功应用了9种不同结构的胺亲核试剂，均得到了目标酰胺。此外，还测试了8种对位取代的碘苯与吗啉的反应，证明了这种替代反应介质在羰基化条件下的适用性。另外，还使用了5种在不同位置取代的碘苯和5种杂芳基碘化物衍生物，进一步扩展了在CyDiOMe中进行氨基羰基化反应时产生的羧酰胺的种类。从反应结果来看，几乎所有底物都在6–24小时内完全转化为预期的酰胺。此外，在CyDiOMe中的转化率和分离产率与基于化石的DMF相当。总之，Cyrene二甲基缩醛（CyDiOMe）可能是一种适合Pd催化氨基羰基化的生物衍生溶剂，为这一合成过程提供了更环保的途径。

**补充信息：** 额外的支持信息可在在线的“支持信息”部分找到。作者在“支持信息”[51-70]中引用了额外的参考文献。

**致谢：** 该项目得到了匈牙利国家研究、开发与创新办公室（NKFIH）的资助，项目编号为FK 143197。研究还得到了项目编号RRF-2.3.1-21-2022-00009的支持，该项目属于“国家可再生能源实验室”计划，得到了欧盟“Séchenyi Plan Plus”计划下的恢复与韧性设施的支持。本文报道的研究属于项目编号BME-EGA-02和TKP2021-EGA-17，得到了匈牙利创新与技术部以及国家研究发展与创新基金的支持。这项研究在匈牙利由佩奇大学在项目003_2025_PTE_RK/27的框架下资助。

**利益冲突：** 作者声明没有利益冲突。

**数据可用性：** 相关作者可以在合理请求下提供支持本研究结果的数据。