通过设计实现安全与可持续性的深共晶溶剂：一种用于弥合绿色承诺与基于证据评估之间差距的计算框架

《Sustainable Chemistry and Pharmacy》：Safe and sustainable by design deep eutectic solvents: A computational framework for bridging the gap between green promises and evidence-based assessment

　　圣地亚哥·阿帕里西奥
布尔戈斯大学化学系，09001，布尔戈斯，西班牙

摘要
在过去二十年里，深共晶溶剂（DES）的研究取得了显著进展，使其成为传统有机溶剂的多功能、可调性和环保替代品。然而，这种关于其固有环境友好性的说法基于的证据非常有限：不到0.3%的DES研究包含了生命周期评估，系统的毒理学分析仍然零散且主要集中在少数几种配方上，这直接挑战了“默认环保”的主流观点。与此同时，欧盟委员会在2026年大幅修订的“安全与可持续设计”（SSbD）框架首次提供了一种结构化的、多维的方法来评估化学品和材料在整个生命周期中的安全性和可持续性。本研究认为，DES领域正处于一个关键时刻：将天然来源与安全性和可持续性简单等同的观点在科学和监管层面已不再成立。我们提出了首个专为SSbD评估DES设计的综合计算协议，包括：（i）基于COSMO-RS和QSTR的快速危害筛选，（ii）使用混合物特定描述符的分子动力学和机器学习驱动的毒性预测，（iii）结合机器学习替代模型的简化生命周期评估，以及（iv）多标准的社会经济可持续性评估。通过将计算化学工具——从量子力学计算到分子动力学再到图神经网络——应用于修订后的SSbD框架的每个维度，我们展示了DES开发者如何从溶剂设计的最早阶段就开始基于证据的评估，此时设计决策具有最大的影响力，而实验数据最为稀缺。我们通过前瞻性分析用于环境和修复全氟烷基和多氟烷基物质的应用来说明这种方法。这项工作旨在推动DES领域的文化转变：从事后宣称环保转向主动的、由计算指导的安全与可持续设计。

1. 引言
深共晶溶剂（DES）的出现是二十一世纪溶剂科学中最具影响力的发展之一。自Abbott及其同事在2003年首次证明将氯化胆碱与尿素混合可以产生一种室温下熔点远低于任一组分的液体以来，该领域的发展速度超过了大多数绿色化学领域 [Abbott et al., 2003]。DES的核心特征是由于氢键受体（HBA）和氢键供体（HBD）之间的广泛氢键网络导致共晶点大幅降低，从而提供了几乎无限的组合设计空间。从与多元醇、酰胺和羧酸配对的季铵盐（归类为III型DES）[Abbott et al., 2004; Smith et al., 2014]，到最近完全由初级代谢物（如糖、氨基酸和有机酸）组成的天然DES（NADES）[Choi et al., 2011; Dai et al., 2013]，这种结构多样性使得DES在分离科学、催化 [Smith et al., 2014; Hansen et al., 2021]、电化学、药物配方、材料合成、二氧化碳捕获、生物质处理和环境修复等领域得到广泛应用。

这种多功能性伴随着一个持续且一致的说法：DES本质上是环保、安全和可持续的溶剂。这一说法似乎得到了它们一些宏观特性的支持——几乎可以忽略的蒸气压消除了大气污染风险、不易燃性、良好的热稳定性，以及频繁使用生物来源或食品级原料。事实上，Scopus索引的超过17,000篇关于DES的出版物中，绝大多数在开篇就明确提到了它们的环保特性 [Chen and Mu, 2021]，作为后续研究的基础。文献中的这种表述模式非常一致：传统有机溶剂被描述为有毒且易挥发；离子液体虽然被认为具有环保潜力，但成本高昂、生物降解性差且在许多情况下具有毒性 [P?otka-Wasylka et al., 2020; Kudlak et al., 2015]；而DES则被宣传为克服了所有这些限制，因为它们价格低廉、易于从天然或易获得的成分制备，并且对环境无害。

然而，我们认为这种说法虽然有一定依据，但已经超出了现有证据的支持程度 [Chen and Mu, 2021; Nejrotti et al., 2022]，这在科学和监管层面构成了一个重要的盲点 [Hayyan et al., 2025; Ozturk et al., 2022]。关于DES的环保性，其被提及的频率远高于被严格证明的频率。以下证据缺口指标促使我们开展这项研究。截至2025年底，大约有17,400篇DES相关出版物，其中不到60篇包含了任何形式的生命周期评估——仅占总数的不到0.3% [Sayni et al., 2022; Ozturk et al., 2022]。这意味着对于超过99.7%的已发表的DES研究，其环保性的主张基于定性推理而非定量证据。系统的毒理学研究主要集中在少数几种基于氯化胆碱的配方上，主要是Reline（ChCl:尿素）、Ethaline（ChCl:乙二醇）和Glyceline（ChCl:甘油），而包括日益重要的疏水性DES和三元配方在内的大部分DES化学空间尚未得到充分研究 [Sharma and Lee, 2024; Kudlak et al., 2015]。多项独立研究表明，DES混合物的毒性可能大于其单独成分 [Hayyan et al., 2013a, Hayyan et al., 2013b; Hayyan et al., 2013a, Hayyan et al., 2013b; Hayyan et al., 2015]，这种协同效应直接反驳了“良性起始材料必然产生良性混合物”的基本假设。氯化胆碱的生产涉及三甲胺与环氧乙烷和盐酸的反应，这些原料均为石油衍生品，这一过程具有显著且记录在案的环境影响，但在讨论DES可持续性时几乎从未被提及。少数全面的生命周期评估（LCA）研究表明，某些基于ChCl的DES在某些环境指标上优于某些传统溶剂，但在其他指标上表现较差；而基于ChCl和柠檬酸的NADES——按照任何定义都是“天然”DES——被发现对环境的影响最大，主要是因为柠檬酸的生产涉及大量水资源消耗和温室气体排放 [Ozturk et al., 2022; Schaeffer et al., 2025]。

在这种背景下，欧洲的监管环境发生了变化，使得现状难以维持。欧盟委员会在2022年由联合研究中心（JRC）首次提出的“安全与可持续设计”（SSbD）框架 [Caldeira et al., 2022a, Caldeira et al., 2022b; European Commission, 2022]，作为欧洲绿色协议下的《化学品可持续性战略》（CSS） [European Commission, 2020] 的一部分，代表了评估化学品和材料方式的一种范式转变。SSbD框架不再将安全性和可持续性作为事后考虑因素——而是在创新的最早阶段就将其纳入考虑，形成一个迭代的设计-评估-重新设计循环。在2023至2024年间，经过80多个案例研究的严格测试 [Caldeira et al., 2022a, Caldeira et al., 2022b]，并得到了工业界、学术界、成员国以及研究和技术组织的广泛参与，同时参考了2025年的大型利益相关者研讨会和公众调查，该框架得到了大幅修订。2025年的修订引入了“SSbD基础概念”作为理论支柱，将原有的三个安全评估步骤合并为一个统一的安全评估，增加了结构化的范围分析作为强制性起点，显著扩展了社会经济可持续性维度，以解决供应链脆弱性、生命周期成本和社会公平性问题，并提供了针对低技术成熟度水平的应用简化方案。基于这一更新框架的委员会建议 [European Commission JRC, 2025; Schwirn et al., 2025] 预计将在2026年初发布，该框架已被正式认可为欧盟《可持续产品生态设计法规》（ESPR） [Abbate et al., 2025; Abbate et al., 2024] 的生态设计性能标准。

对于DES领域来说，这种不断发展的监管环境既带来了挑战，也带来了前所未有的机遇。挑战显而易见：不进行严格定量评估就宣称环保的做法与SSbD理念根本不相容，随着SSbD逐渐融入欧洲的监管和资金框架 [Abbate et al., 2025]，这种做法将越来越难以持续。但机遇同样重要：由于DES具有显著的组成可调性，它们非常适合SSbD所倡导的迭代设计优化 [Hansen et al., 2021; Abranches et al., 2023]。如果某种HBA-HBD组合或摩尔比在任何SSbD维度（无论是内在危害、环境足迹还是供应链脆弱性）存在问题，原则上都可以进行系统修改，而无需完全放弃共晶溶剂的概念。

本研究认为，计算化学为SSbD目标与DES领域的实际应用提供了必要的桥梁。我们开发并提出了首个专为SSbD评估DES设计的综合计算协议，将现有的和新兴的计算工具应用于修订后框架的每个评估维度。我们认为，量子力学计算、COSMO-RS热力学预测 [Klamt, 1995]、分子动力学模拟 [Tolmachev et al., 2022; Shayestehpour and Zahn, 2023]、定量结构-毒性关系模型和机器学习方法的协同组合可以从TRL 1阶段（即设计决策最具影响力且实验数据最稀缺的阶段）开始实施SSbD评估。这不仅仅是一个学术兴趣问题；对于一个希望在日益严格的监管环境下实现工业相关性的领域来说，这是一个实际需求。

2. DES的安全性和可持续性证据缺口
2.1. 毒理学现状：知识碎片化，新出现的担忧
任何对DES安全性的公正评估都必须首先承认我们所知甚少，而我们所声称的却很多。图1显示，DES的毒理学研究主要集中在少数几种基于氯化胆碱的系统中，而这些系统仅占实际用于研究和开发的DES化学空间的一小部分 [Sharma and Lee, 2024; Kudlak et al., 2015]。对于这些研究充分的系统，现有证据总体上是令人安心的：使用标准水生生物（如发光细菌Aliivibrio fischeri、甲壳类动物Daphnia magna和绿藻Selenastrum capricornutum）进行的生态毒性研究通常发现其毒性较低至中等，EC50值在10^2–10^3 mg/L范围内，适用于具有良性HBD的ChCl基DES。在人类细胞系（包括HaCaT角质形成细胞和MNT-1黑色素细胞）中的细胞毒性测试也证实了[Chol]Cl基和[N1111]Cl基DES的生物相容性，这与胆碱作为营养季铵化合物的低内在毒性一致 [Hayyan et al., 2013a, Hayyan et al., 2013b; Hayyan et al., 2015; Rado?evi? et al., 2015]。

然而，最近的一些研究发现复杂化了这一令人安心的情况。协同毒性现象——即DES混合物的毒性大于其单独成分 [Hayyan et al., 2013a; Hayyan et al., 2013b; Torregrosa-Crespo et al., 2020; Hayyan et al., 2024]——已在多种不同的DES类型、生物体和评估终点中得到记录。这种效应在基于[P4444]阳离子的DES中观察到，其中长烷基链增强了膜渗透性；在含有有机酸的配方中 [Torregrosa-Crespo et al., 2020; Hayyan et al., 2024]，pH降低和氢键介导的膜破坏的联合效应超过了加性预测；甚至在某些ChCl基系统中，当与特定HBD以不利摩尔比配对时也观察到 [Hayyan et al., 2013b; Juneidi et al., 2016; Hayyan et al., 2024]。该机制似乎涉及通过有序的超分子氢键网络破坏细胞膜的完整性，这是共晶状态的特征——这种效应是单个组分在相同浓度下无法产生的，因为它们缺乏分子间的协同作用 [Mbous等人，2017；Bittner等人，2024]。这一观察结果至关重要，因为它意味着不能仅从单个组分的安全性数据中可靠地推断出二氯苯醚（DES）的毒性——而这正是[Hayyan等人，2013a；Hayyan等人，2013b；Hayyan等人，2024]大多数关于DES环保性的声明所隐含的假设。其次，所研究的生物学终点范围仍然狭窄，不足以满足监管要求。绝大多数现有研究使用24-96小时的短期暴露协议来报告急性毒性指标（IC50、EC50、LC50）。对于任何DES，慢性毒性、亚致死效应、遗传毒性、致突变性、内分泌干扰潜力和生殖毒性几乎完全未被探讨 [Sharma和Lee，2024]。这一差距对于用于制药应用（其中长期生物接触是不可避免的）、食品加工（消费者暴露是不可避免的）和环境修复（必须考虑生态系统层面的影响）的DES尤其令人担忧 [Mbous等人，2017]。第三，基于萜烯（薄荷醇、百里酚、香芹酚）、脂肪酸（癸酸、十二烷酸）和长链季铵化合物的疏水性DES（HDES）的毒理学特征仍处于初级阶段 [van Osch等人，2019；Ribeiro等人，2015；van Osch等人，2015；Farooq等人，2020]。这些HDES正是正在开发用于微塑料提取、PFAS修复 [Fan等人，2025] 和废水处理等应用的系统，在这些应用中，环境释放是一个现实的操作场景，而不是意外事件。基于薄荷醇和百里酚的HDES具有强大的抗菌活性，虽然可能在生物医学背景下有用，但引发了关于其释放后对水生生态毒性和环境微生物群落破坏的合理担忧 [van Osch等人，2019；Ribeiro等人，2015]。最近的一项研究进一步强调，即使是基于氨基酸的NADES（DES中最“天然”的类型之一），在释放到水环境中时也会带来潜在的富营养化风险——这表明天然来源并不能保证环境安全性 [Hayyan等人，2025]。

2.2 生命周期评估的不足
二氯苯醚（DES）的环境可持续性研究甚至不如其毒性的研究那么严格。一项全面的回顾发现，截至2025年11月，在大约17,400篇相关论文中，只有大约60篇论文包含了任何形式的生命周期评估——比例约为0.3% [Nejrotti等人，2022；Putantro等人，2025；Ozturk等人，2022]。最早的与DES相关的生命周期评估（LCA）出现在2018年，这比DES首次被描述晚了15年，也比环保性声明成为文献标准晚了十多年 [Chen和Mu，2021；Schaeffer等人，2025]。对于这类溶剂来说，这是一个显著的方法论缺陷，因为它们的主要卖点除了功能性能外，还在于其相对于传统替代品的环境优越性。
现有的LCA研究显示了方法上的碎片化。主要的生命周期影响评估（LCIA）框架是ReCiPe 2016，尽管也有几项研究采用了其他方法，包括Eco-indicator 99和产品环境足迹（PEF）指南推荐的环境足迹（EF）方法——现在SSbD框架也支持这种方法 [欧洲委员会JRC，2025；Abbate等人，2024]。Ecoinvent数据库是最常用的生命周期清单（LCI）来源，但许多DES组分——包括氯化胆碱本身——直到最近都没有内置条目，需要从商业专利文献中手动构建清单数据、进行化学计量估计或使用替代过程。这引入了大量的且往往无法量化的不确定性，使得研究之间的比较变得困难 [Nejrotti等人，2022；Ozturk等人，2022]。
现有LCA证据中的一些关键发现应该从根本上改变DES社区讨论环境性能的方式 [Abranches等人，2023；Plotka等人，2020]。首先，生产阶段始终主导着基于DES的工艺的环境影响概况 [Nejrotti等人，2022；Li等人，2025；Ozturk等人，2022]。这一发现在多个独立研究和应用领域中得到了重复，意味着原材料的选择及其生产路线是决定DES环境性能的最关键因素——而不是其使用过程中的行为或使用寿命结束时的命运。其次，并非所有DES都优于传统溶剂，而且这种比较高度依赖于具体情境。一项具有里程碑意义的LCA研究比较了reline与常见有机溶剂，发现reline的环境影响低于二氯甲烷和乙酸乙酯，但高于甲醇和乙醇——这些溶剂更便宜、更丰富、粘度更低，在工业实践中也更为成熟 [Ozturk等人，2022]。对于基于DES的二氧化碳捕获系统 [Zaib等人，2022]，LCA显示与Selexol工艺相比环境影响减少了约35% [Zaib等人，2023]，这是一个真正令人鼓舞的结果——但这一结果不能推广到所有DES应用。第三，也许最违反直觉的是，天然的DES并不自动比合成的DES更环保。研究发现，在研究的基于ChCl的DES中，ChCl:柠檬酸NADES对环境的影响最大，主要是因为通过工业发酵生产柠檬酸涉及大量的水资源消耗、能源密集型的下游处理以及微生物代谢产生的大量二氧化碳排放 [Ozturk等人，2022；Schaeffer等人，2025]。
这些发现并不是反对DES的理由——它们是支持基于证据的论点，而非基于假设的论点。DES领域迫切需要内化LCA方法论中的一个基本见解：环境影响是一个系统层面的属性 [Abranches等人，2023；Chen和Mu，2021；Schaeffer等人，2025]，而不是材料本身的内在属性。某种DES配方是否可以被视为“绿色”的，不仅仅取决于其组成，还取决于其整个生命周期：其组分是如何生产的（以及使用什么原料），它取代了哪种传统溶剂或工艺（以及替代的效率如何），其使用所需的能量（考虑到许多DES的高粘度），它是否可以在大规模上实际回收和再生，以及其使用后的环境命运。

2.3 计算方法：现状与差距
计算机模拟方法代表了解决毒理学和环境数据差距的最可扩展途径，然而将其应用于DES的安全性和可持续性评估仍处于早期阶段 [Halder和Cordeiro，2019；Zhao等人，2014]。主要的方法论挑战在于，标准的定量结构-活性关系（QSAR）和QSTR框架是为单分子系统设计的，而DES是多组分混合物，其性质源于分子间的协同作用，这些作用无法通过单一的分子描述符直接捕捉 [Halder和Cordeiro，2019；Tolmachev等人，2022]。
已经开发了两种策略来应对DES混合物的描述符挑战。第一种方法是从DFT优化的DES簇结构计算混合物描述符（Dm?x），然后使用量子原子分子理论（QTAIM）进行拓扑分析，以提取编码氢键网络中键临界点、环临界点和笼临界点处电子密度分布的描述符。这种方法最初是为使用多任务QSTR（mt-QSTR）框架预测DES毒性而开发的 [Halder和Cordeiro，2019]，已经证明可以从单一统一模型同时预测不同生物体、暴露时间和实验条件下的多种毒性终点。第二种策略使用COSMO-RSsigma-轮廓——即从DFT计算得出的分子表面电荷 [Klamt，1995；Elgharbawy等人，2024]和密度分布作为分子描述符。Sigma-轮廓描述符通过它们的氢键供体和受体特性、极性和非极性表面积来编码溶剂-溶质相互作用潜力，使它们在物理上具有意义，并且可以在不同性质之间转移。这些描述符已成功与机器学习算法结合 [Mohan等人，2024；de Alencar等人，2024；Roosta等人，2023]，用于预测DES的广泛物理化学性质，包括粘度、密度、电导率 [Mohan等人，2024；Azzouz和Hayyan，2023；de Alencar等人，2024；Roosta等人，2023]、熔点和气体溶解度，尽管它们在毒性终点上的应用仍处于起步阶段 [Lermaoui等人，2022；Silva等人，2018]。
最近，DES领域开始受益于深度学习的进步 [Mohan等人，2024；Hernández Morales等人，2024]，用于分子性质预测。图神经网络（GNNs）和基于变压器的架构提供了无需显式描述符工程即可捕捉复杂非线性结构-性质关系的学习表示。对于DES来说，由于组合空间庞大且实验数据稀少，多保真度方法特别有前景：多保真度高斯过程回归可以利用丰富但低保真度的数据（如组分级别的毒性或COSMO-RS预测）来改进对稀缺但高保真度数据（实际DES混合物毒性）的预测，从而有效放大有限实验数据集的信息内容 [Abranches等人，2024]。2024年发布的开放访问DesignSolvents平台 [Odegova等人，2024] 是向社区提供基于机器学习的DES性质预测的重要一步，尽管它目前主要关注物理化学性质（熔点、密度、粘度），而不是与安全性相关的终点。

3. 将修订后的SSbD框架应用于DES：计算协议
修订后的欧洲委员会SSbD框架提供了一种结构化的、多维的评估方法，包括范围分析、统一的安全性评估、过程相关风险评估、环境可持续性评估（基于LCA）、社会经济可持续性评估和综合评估阶段 [欧洲委员会JRC，2025；Schwirn等人，2025；Abbate等人，2024]。在本节中，我们将每个维度系统地转化为针对DES的具体计算协议，确定每个评估阶段最合适的工具，并讨论它们的能力、限制和实际集成方法。将此协议适配到DES案例是本研究的目标，见图2。
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图2. 集成的DES评估计算SSbD工作流程。该框架将四个核心SSbD评估维度（安全性、过程风险、环境可持续性、社会经济可持续性）映射到特定的计算工具上，这些工具在SSbD框架的迭代设计-评估-重新设计范式中进行了组织。在集成阶段的决策结果将决定一个DES候选物是否进入实验验证、进行计算重新设计，或者由于根本的SSbD冲突而被放弃。TRL阶段在右侧边缘标示。

3.1 范围分析：定义评估问题
修订后的SSbD框架非常重视结构化的范围分析，将其作为任何评估的强制性起点 [欧洲委员会JRC，2025；Abbate等人，2024]。对于DES来说，这意味着需要做出几个关键决策，这些决策从根本上塑造了后续的评估，并且必须明确说明。
必须根据预期应用仔细定义功能单位。对于用作提取溶剂的DES，适当的功能单位不是“1公斤DES”，而是提供特定功能服务所需的DES量——例如，提取1克目标化合物到指定纯度所需的DES质量，或者处理1立方米受污染水以达到低于监管限制所需的DES体积。这种以应用为导向的功能单位是必不可少的，因为DES配方在物理化学性质（粘度、密度、溶解能力）和性能方面差异巨大；即使某种DES每公斤的环境性能表现与竞争对手相同，但如果所需的质量是竞争对手的两倍，那么它的可持续性实际上只有一半。系统边界至少应涵盖从摇篮到大门（HBA/HBD生产和DES制备），理想情况下应涵盖从摇篮到坟墓或从摇篮到摇篮（包括应用、回收和处置），这取决于TRL以及DES对目标过程的可回收性的重要性 [欧洲委员会JRC，2025]。

3.2 安全性评估：分层计算方法
计算机模拟方法围绕三个计算复杂性和产生材料性质的层次组织，见表2和图3。
表2. 将DES安全性评估的计算方法映射到SSbD层次，以及相应的软件、典型吞吐量和关键限制。
层次 方法 软件/工具 吞吐量 关键限制 代表性DES应用
1 COSMO-RS sigma-轮廓筛选 COSMOtherm，AMS ～102 DES/天 对强静电相互作用的离子HBA准确性有限；无法直接预测毒性 Lermaoui等人（2020）——将sigma轮廓作为60多种DES的电导率QSPR描述符；开放数据集（IECR）。
Odegova等人（2024）——DesignSolvents平台，300多种DES，开源代码（Green Chem.）
1 从计算属性进行GHS分类 COSMO-RS + 规则 ～102 DES/天 未捕捉到组分级别的混合效应 Lermaoui等人（2020）——COSMO-RS log P/蒸汽压用于DES库的GHS相关危害筛选。
Bezold等人（2017）——COSMO-RS在DES双相系统中的分配（流体相平衡）
2 mt-QSTR与D_mix描述符 Gaussian/ORCA + Multiwfn + QSTR ～10 DES/天 DFT簇优化是限制步骤；适用范围有限 Halder和Cordeiro（2019）——mt-QSTR，94个生态毒性终点，DFT D_mix描述符，开放数据集（ACS Sustain. Chem.）（英文）.2ML模型（GNN、Transformer、GPR）PyTorch、DeepChem、Chemprop～103次/天DES混合体的数据稀缺性；超出训练范围的预测Mohan等人（2024年）——针对3440个点/237种DES的ML粘度研究；开放权重（《化学理论与计算杂志》）。Hernández Morales等人（2024年）——GNN CO2溶解度研究；开放模型（《计算化学工程》）。3MD：DES-膜相互作用GROMACS、NAMD、OpenMM～1-2次/周力场的可用性/准确性；需要微秒级的时间尺度Shayestehpour和Zahn（2023年）——加速DES的MLIP方法；开放训练数据（《化学理论与计算杂志》）。Tolmachev等人（2022年）——大规模DES MD研究，开放GROMACS协议。3从头算MD用于降解途径CP2K、VASP、DFTB+～1次/周高计算成本；仅限于基本反应步骤Shayestehpour和Zahn（2023年）——结合MLIP/AIMD的DES方法；以较低成本实现高通量的AIMD质量预测。下载：下载高分辨率图像（507KB）下载：下载全尺寸图像图3. DES筛选的分层计算安全评估漏斗。该漏斗展示了从大约300种初始配方开始，通过三个计算深度逐渐增加和通量逐渐减少的候选空间筛选过程。第1层（COSMO-RS筛选）排除具有不利危险指标的候选物；第2层（QSTR/ML + 筛选LCA）提供带有不确定性界限的定量毒性预测；第3层（分子动力学 + 详细LCA）为进入实验验证的顶级候选物提供机制理解。每层的典型计算时间和候选物存活率均已标明。3.2.1 第1层：通过COSMO-RS快速进行危险性筛选COSMO-RS [Klamt, 1995] 已成为DES系统中最通用的预测热力学工具 [Bezold等人, 2017; Wang等人, 2024; Chagnoleau等人, 2024; Elgharbawy等人, 2024]。基于分子表面电荷分布（sigma-profiles）的量子力学计算，COSMO-RS无需对DES特定的实验数据进行经验拟合即可预先预测广泛的热力学和传输性质。对于SSbD第1层筛选，COSMO-RS可以提供：从蒸汽压预测中估计闪点和自燃温度，从而快速识别易燃性危险；预测处理条件下挥发性组分的亨利定律常数，这对职业暴露评估相关；计算辛醇-水分配系数（log P）作为生物累积潜力和膜渗透性的代理指标；通过sigma-profile分析识别与生物膜强相互作用的分子特征 [Elgharbawy等人, 2024; Lermaoui等人, 2020]；并通过已建立的相关性估计水生毒性 [Hlader等人, 2019; Silva等人, 2018] 和实验终点。第1层筛选的实际优势在于其高通量：使用单个工作站可以在几天内评估数百种候选DES配方，从而在应用更计算密集的方法之前快速筛选出符合条件的候选物。3.2.2 第2层：通过QSTR和机器学习进行体外毒性分析通过第1层筛选的DES候选物将进入第2层进行定量毒性分析。我们推荐结合两种互补的方法来应对这一关键挑战——计算多组分混合物的有意义描述符，以获得最大的预测能力 [Halder和Cordeiro, 2019; Mohan等人, 2024]：混合物描述符方法（Dm?x）涉及代表性的DES簇的DFT优化，通常在B3LYP/6-311++G(d,p)水平或相当水平，随后进行QTAIM拓扑分析 [Halder和Cordeiro, 2019] 和额外2D/3D分子描述符的计算。这些描述符与操作变量（温度、浓度、暴露时间）结合，输入到多任务QSTR模型中，该模型能够从统一的模型方程同时预测多个毒性终点。COSMO-RS/ML混合方法使用sigma-profile描述符——无论是原始的sigma-profile向量还是sigma-moment描述符——作为机器学习架构（包括多层感知器、支持向量回归、随机森林以及越来越多的图神经网络 [Mohan等人, 2024; Hernández Morales等人, 2024; Abranches等人, 2023] 的输入。这种方法得益于sigma-profile描述符的物理可解释性和大型预计算sigma-profile数据库的可用性。3.2.3 第3层：通过分子模拟进行机制理解对于最高优先级的DES候选物——那些即将进行实验验证或商业开发的候选物——详细的原子级和从头算分子模拟提供了统计模型无法提供的毒性途径的机制洞察。DES与模型磷脂双层（DPPC、POPC或混合组成膜）相互作用的分子动力学模拟可以阐明在细胞毒性测试中观察到的特定分子机制，区分孔洞形成、双层变薄、脂质提取和类似表面活性剂的溶解途径。此类模拟通常需要微秒级的聚合时间尺度，可以通过全原子力场（OPLS-AA、CHARMM36或GAFF）或粗粒度表示（Martini 3）实现。从头算分子动力学（AIMD）和混合QM/MM方法能够研究DES在环境条件（水稀释、紫外线暴露、微生物代谢）下的降解和转化途径，预测静态DFT计算无法捕捉到的潜在有害转化产物的形成。关于表2中给出的通量估计以及整个分层框架，有一个重要的注意事项。DFT几何优化、COSMO-RS sigma-profile计算和微秒级MD模拟并非现成的程序：它们需要领域特定的专业知识，包括力场选择和验证、基组收敛、构象采样和系统准备，其结果对很少有详细记录的选择非常敏感，因此难以独立重现。表2中引用的通量数值（例如，第2层mt-QSTR约为10次/天，第3层MD约为1-2次/周）应理解为在拥有现有验证协议的资源充足的计算团队中技术上可实现的上限，而不适用于初次使用者。我们强调，广泛采用SSbD指导的DES设计的前提是开发社区认可的、有文档记录的、公开共享的工作流程——类似于标准化实验危险评估的OECD测试指南。像DESignSolvents [Odegova等人, 2024] 和MLIP加速MD [Shayestehpour和Zahn, 2023] 这样的平台的出现是令人鼓舞的早期步骤，但针对DES-SSbD应用的协调方法标准化工作仍然是一个重要且大部分未满足的需求。3.3 环境可持续性评估：迈向标准化的DES-LCASSbD框架的环境可持续性维度建议遵循产品环境足迹（PEF）方法进行生命周期评估，至少包括一组影响类别 [欧盟委员会JRC, 2025; Abbate等人, 2024]。对于DES来说，实施这一建议面临许多组分的LCI数据缺失或不可靠的实际挑战 [Nejrotti等人, 2022; Ozturk等人, 2022]。我们提出了一种三级的标准化DES-LCA方法：第1层（筛选）使用可用的Ecoinvent条目和化学计量学代理进行简化的基于组分的估算，以快速提供方向性指导；第2层（详细）采用基于完整过程的LCI，至少包含六个PEF推荐的影响类别，以实现有意义的基准测试；第3层（全面）提供从摇篮到坟墓/从摇篮到摇篮的评估，包括蒙特卡洛不确定性分析和热点识别，适用于接近商业部署的DES [Putantro等人, 2025; Li等人, 2025]。一个特别有前景的新兴发展是ML加速LCA的概念：在现有LCA结果上训练的机器学习替代模型，用于预测新型DES配方的环境影响。如果能够组装出足够多样化的训练集——大约60项现有的DES LCA研究提供了一个起点——使用分子描述符和过程参数作为输入的ML模型可以实现新候选DES的近乎即时的环境影响筛选，从而将LCA从资源密集的事后分析转变为实时的设计指导工具。因此，合适的LCA研究将允许公平比较目前用于工业目的的常见溶剂和DES，见表3。表3. 代表性DES系统和传统溶剂的比较环境影响指标。数值代表从现有LCA文献中综合得出的指示性范围。GWP = 全球变暖潜力。数据质量反映了可用LCI数据的成熟度和可靠性。溶剂系统GWP（kg CO2-eq/kg）可再生含量可回收性LCI数据质量Reline（ChCl:urea 1:2）2.0–3.5部分中等良好（基于专利数据建模）Glyceline（ChCl:glycerol 1:2）1.5–2.5部分（生物甘油）良好良好ChCl:citric acid（NADES）3.0–5.0高（发酵）中等有限Methanol（基准）0.6–1.0低（化石典型）高优秀（Ecoinvent原生）Dichloromethane1.5–2.5无中等优秀Ethyl acetate2.0–3.0可能（生物路线）高优秀3.4. 社会经济可持续性和综合评估修订后的SSbD框架大大扩展了社会经济维度，涵盖了供应链脆弱性、生命周期成本和社会公平性——这些问题在DES研究社区中基本上被忽视了 [32,34]。氯化胆碱是最广泛研究的DES的基石，它由石油衍生的环氧乙烷、三甲基胺和HCl生产，其供应链与石化产品的价格波动 [Nejrotti等人, 2022; Ozturk等人, 2022] 和地缘政治脆弱性相关。技术经济分析与LCA相结合是必不可少的：经常被引用的DES制备低成本必须与其通常较高的粘度（增加的能量需求）、潜在较低的体积性能以及工业规模回收和再生的成本相权衡。SSbD框架推荐的整合多个评估维度的方法涉及多标准决策分析（MCDA），我们建议通过排序方法（PROMETHEE、ELECTRE）结合蒙特卡洛敏感性分析来进行不确定性传播，见图4。下载：下载高分辨率图像（629KB）下载：下载全尺寸图像图4. 三个代表性DES系统的SSbD多维度评估仪表板。每个轴代表一个关键SSbD维度的标准化（0–1）分数，其中1表示最佳性能。该可视化展示了DES选择中固有的权衡：Reline（ChCl:urea）在安全性和经济性方面表现良好，但在环境性能方面表现中等；疏水性menthol:decanoic acid DES显示出更好的循环潜力，但在安全性方面得分较低；而betaine:citric acid NADES表现出优秀的内在安全性，但由于柠檬酸的生产而具有最高的环境足迹。此仪表板格式改编自修订后的SSbD框架推荐的评估方法。4. 前瞻性应用：SSbD指导的DES用于PFAS修复为了说明所提出的计算SSbD协议的实际应用，我们概述了一个针对PFAS（全氟烷基物质）修复的DES的前瞻性评估 [Eid等人, 2024; Ishtaweera和Baker, 2024]——这是当前十年中最紧迫的环境挑战之一，也是DES展现出相当潜力的领域 [Gutiérrez等人, 2023; Fan等人, 2024; Fortunato等人, 2023; European Partnership, 2025; Caldeira等人, 2022a, Caldeira等人, 2022b]，但DES本身的环境释放引发了SSbD评估必须解决的双重用途问题，见图5。下载：下载高分辨率图像（394KB）下载：下载全尺寸图像图5. DES用于PFAS修复的前瞻性SSbD评估。(a) 计算筛选结果的散点图，显示了候选DES配方的PFAS提取效率（x轴）和综合安全性得分（y轴）之间的权衡。右上象限的绿色点代表SSbD最优候选物；左下象限的橙色点需要进一步评估；红色点被拒绝。虚线表示阈值标准。(b) 最优SSbD选定的DES与传统PFAS修复技术在三个环境影响类别（全球变暖潜力、生态毒性和水使用）上的比较LCA基准测试，展示了SSbD优化DES在所有评估类别中的潜在环境优势。合理的DES设计空间将包括来自三个安全性能层次的HBAs：氯化胆碱和betaine（已建立，有广泛的安全数据，中等PFAS亲和力），基于氨基酸的HBAs如脯氨酸和盐酸甘氨酸（潜在的环境足迹较低，安全数据有限），以及四丁基铵盐（最高的PFAS提取能力，但毒性担忧较高）。HBDs将包括多元醇、有机酸，对于疏水性配方，还包括萜烯和脂肪酸。完整的组合空间考虑了从1:1到1:5的摩尔比，大约包含300种候选配方。第1层COSMO-RS筛选将同时通过活性系数计算和sigma-profile互补性分析评估PFAS提取能力，以及内在危险指标（闪点、log P、挥发性组分释放的亨利定律常数）。这种双重目标筛选在应用资源密集的第2层方法之前，消除了大约四分之三的候选物。第2层对剩余的50-80种配方的评估将应用QSTR/ML模型进行定量细胞毒性和生态毒性预测，并辅以筛选级别的LCA。在此阶段，提取性能与安全/可持续性之间的权衡变得明确，从而能够对最有前景的10-15种候选物进行明智的优先排序。第3层机制分析将提供DES-PFAS相互作用的分子动力学模拟 [Tolmachev等人, 2022; Shayestehpour和Zahn, 2023] 以确认提取机制，DES-脂质双层模拟以评估生态毒性途径，以及完整的提取和DES回收周期的详细过程级LCA，与传统的PFAS处理技术进行基准测试。5. 关键讨论和未来展望5.1 评估局限性我们提出的计算SSbD框架并非没有显著的局限性，这需要坦率的讨论。对于DES混合物的体外毒性预测的准确性在很大程度上取决于训练数据的适用领域 [Halder和Cordeiro, 2019; Abranches等人, 2024]；对于具有新颖结构特征或不寻常HBA-HBD组合的DES的预测可能带有较大且难以量化的不确定性。尽管机器学习模型具有灵活性，但它们都面临着一个根本性的限制：实验性的深共晶溶剂（DES）毒性数据集的规模远小于制药领域用于类药物分子的QSAR数据集（Zhao等人，2014年）。在这种情况得到改变之前——无论是通过有针对性的实验研究、从相关化学空间的迁移学习，还是采用主动学习策略来战略性地选择最具信息量的实验（Abranches等人，2024年）——计算毒性预测应被视为概率性风险指标，而不是确定性的安全认证。生命周期评估（LCA）维度面临着缺乏生命周期影响（LCI）数据的结构性挑战（Nejrotti等人，2022年；Ozturk等人，2022年）。许多HBD/HBA成分在标准数据库中缺乏可靠的、经过同行评审的库存数据，而从专利文献或化学计量估算构建库存的当前做法引入了不确定性（Ozturk等人，2022年；Schaeffer等人，2025年），这些不确定性可能与溶剂间的差异相当。建立一个标准化、经过质量评分的常见DES成分LCI数据集将是该领域能够做出的最具影响力的贡献之一（Putantro等人，2025年）。尽管计算能力有所提升，但SSbD评估的跨学科性质——涵盖计算化学、毒理学、LCA方法、过程工程和社会经济分析——仍然是一个实际障碍（Abbate等人，2025年）。

5.2. NADES问题：快速通道还是虚假的安全感？NADES完全由天然存在的一级代谢物组成（Choi等人，2011年；Dai等人，2013年；Hayyan等人，2025年）是否是符合SSbD设计的首选起点，这是一个重要的战略问题。直觉上似乎很有吸引力——如果HBA和HBD都是生物体产生的物质，那么它们的安全性应该较高且可生物降解性也应该强。我们的分析表明这种直觉部分正确，但并不完全正确。NADES成分确实往往表现出较低的急性毒性（Rado?evi?等人，2015年；Popovi?等人，2023年），并且它们的天然来源在修辞上和潜在的监管方面具有优势。然而，即使在NADES系统中也观察到了协同毒性（Hayyan等人，2024年）；“天然”成分如柠檬酸、糖和氨基酸的农业生产会带来相当大的环境足迹；而且使NADES成分具有生物相容性的生化活性在水体释放时可能会引发富营养化风险（Hayyan等人，2025年）。我们建议将NADES视为一个有前景的子集——可能需要较少的三级评估——但不应将其视为可以免除SSbD评估的类别。

5.3. 朝着社区基础设施迈进
深共晶溶剂（DES）社区可以采取的最具影响力的行动是创建一个开放获取的、符合FAIR标准的数据库（Odegova等人，2024年；Abranches等人，2024年），整合实验和计算安全及可持续性数据。这样的数据库将包括经过整理的毒性数据，具有统一的终点定义和质量评分，具有标准化功能单位和系统边界的LCA结果，用于QSPR模型开发的物理化学性质汇编，以及带有相关不确定性量化和适用性领域信息的计算模型预测。PARC（化学品风险评估合作伙伴关系）[欧洲合作伙伴关系，2025年]的SSbD工具箱和知识共享门户提供了一个自然的托管框架，与现有数据库（Ecoinvent、REACH、ChEMBL）的集成将最大化其效用（34,68）。

5.4. 监管轨迹和战略意义
尽管SSbD框架仍然是自愿性的，但其向监管重要性的发展轨迹是明确的（Schwirn等人，2025年；Abbate等人，2025年）。它作为ESPR下的生态设计标准得到认可，与CSS目标保持一致（欧洲委员会，2022年），以及即将发布的修订后的委员会建议（欧洲委员会JRC，2025年），共同确保SSbD将越来越多地影响监管期望和资金要求。对于DES开发者来说，主动进行SSbD评估具有战略优势：在监管压力之前生成安全和可持续性的证据，可以区分产品，降低未来的合规成本，并为制定政策提供证据基础（Abbate等人，2025年；OECD 2020年），见图6。

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图6. 在DES创新生命周期中实施计算SSbD的路线图，与技术成熟度级别（TRL 1–9）对齐。上排：适用于每个TRL阶段的计算SSbD工具，从TRL 1–2的快速COSMO-RS筛选到TRL 3–4的集成ML/QSTR/LCA评估，再到TRL 7–8的完整SSbD报告。下排：相应的实验验证要求，说明随着TRL的提高，计算指导的减少和实验验证需求的增加。底部的反向箭头强调了这种互补关系。

6. 结论与展望
本研究认为，深共晶溶剂（DES）社区面临着一个决定性的时刻。DES的非凡增长和功能多样性是没有疑问的；问题在于该领域关于环境优越性的基本主张是否能够经受科学完整性和不断发展的欧洲法规的严格审查（Abranches等人，2023年；Chen和Mu，2021年；Nejrotti等人，2022年）。这里回顾的证据表明，它不能——至少不能像之前那样一概而论（Ozturk等人，2022年；Schaeffer等人，2025年）。一些DES配方显然比它们所替代的传统溶剂更安全、更可持续；而其他则不然；对于绝大多数DES化学空间，我们目前还没有足够的数据来进行基于证据的判断。欧洲委员会经过多年测试、利益相关者参与和迭代改进后修订的“通过设计实现安全与可持续性”框架（Caldeira等人，2022a，Caldeira等人，2022b；Caldeira等人，2023年；欧洲委员会JRC，2025年）提供了系统和标准化地填补这一证据差距的动力和方法。通过将SSbD评估结构转化为特定于DES的计算协议——整合COSMO-RS热力学筛选、多任务QSTR模型、机器学习驱动的毒性和性质预测、分子动力学模拟（Tolmachev等人（2022年）；Shayestehpour和Zahn，2023年）以及简化的生命周期评估——我们已经证明，从DES设计的最早阶段开始进行基于证据的安全和可持续性评估在技术上是可行的。

从这项分析中得出了五个关键信息。首先，不能仅从单个成分的性质可靠地推断出DES的安全性和可持续性；协同毒性、成分生产带来的意外环境负担以及系统层面的效应要求在特定应用背景下对DES作为一个整体进行评估。其次，修订后的SSbD框架为DES评估提供了正确的概念和程序结构，但需要特定于DES的方法指导，而这正是这里提出的分层计算协议旨在提供的。第三，计算方法可以在设计决策影响最大且实验数据最稀缺的TRL阶段实现SSbD，快速COSMO-RS筛选与详细的QSTR/ML预测和机制模拟的结合提供了必要的效率-准确性平衡。第四，DES-LCA的证据基础严重不足——在超过17,000篇DES出版物中，相关研究不到60篇——通过标准化方法、社区整理的库存数据和机器学习加速的影响预测来解决这一不足可能是该领域最紧迫的需求。第五，数据共享、标准化和质量控制的社区基础设施是决定DES领域采用SSbD是零散且不一致还是系统化和变革性的前提。

我们以呼吁一种我们认为是早就应该发生的文化转变作为结论：从“假设绿色”转变为“基于证据的绿色和安全”。计算工具已经存在；监管框架也已经建立（欧洲委员会JRC，2025年）并且正在加强；DES的组合可调性使它们特别适合SSbD所需的迭代设计优化。因此，本研究提出了若干可行的建议（见表4）。剩下的就是DES研究社区的集体承诺，使其领域符合绿色化学变革承诺所需的证据标准（Anastas和Warner，1998年；Anastas和Kirchhoff，2002年）。

表4. 在DES研究和开发中实施SSbD的可行建议，按利益相关者群体和优先级排序。

| 利益相关者 | 建议 | 优先级 |
| --- | --- | --- |
| 学术研究人员 | 在所有提出新DES配方的出版物中至少包括一级安全筛选（COSMO-RS危险指标）和筛选级别的LCA（至少包括GWP + 生态毒性）。停止未经支持的绿色声明。 | 立即 |
| 学术研究人员 | 使用标准化协议（OECD TG 201/202/203/236）报告毒性数据，并明确指定所有终点、生物体、暴露条件、DES水分含量和pH值。 | 立即 |
| 软件和工具开发者 | 开发并发布针对一级至三级DES-SSbD评估的文档化端到端计算工作流程（DFT→COSMO-RS→QSTR；MD力场验证协议），并与实验数据进行基准测试，并存放在开放仓库中（例如，GitHub、Zenodo、ioChem-BD）。 | 立即 |
| 计算化学家 | 开发并验证用于DES混合物毒性预测的mt-QSTR和ML模型，使用标准化的描述符框架（D_mix + sigma-profiles）；并附有适用性领域分析。 | 高 |
| 计算化学家 | 基于DES分子描述符和工艺参数构建用于快速LCA影响预测的ML替代模型；并与详细的LCA研究进行验证。 | 高 |
| LCA从业者 | 为常见的DES成分（氯化胆碱、甜菜碱、尿素、甘油、柠檬酸、薄荷醇、百里酚、脯氨酸）开发标准化的、经过同行评审的LCI数据集，并透明地记录所有假设和代理过程。 | 高 |
| 资金机构 | 要求涉及DES开发的研究提案中包含SSbD自我评估（至少是对所有SSbD维度的定性评估）作为其组成部分。 | 中等 |
| 期刊编辑/审稿人 | 要求作者在提出关于DES的绿色或可持续性声明时提供定量证据（毒性数据、LCA指标或经过验证的绿色化学指标）来支持该声明，或者明确说明声明未经验证。 | 中等 |
| 行业 | 对DES产品和工艺进行主动的SSbD评估，以预见监管要求，建立市场差异化，并降低未来的合规成本。 | 中等 |
| 社区 | 建立一个开放获取的、符合FAIR标准的DES安全与可持续性数据库，与PARC SSbD工具箱集成，采用标准的数据格式和质量评分。 | 高 |